CN108610285A - 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用 - Google Patents

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Abstract

苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用。本发明公开了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，

Description

苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用
技术领域
本发明属于药物设计与合成领域，具体涉及一种氨基苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用。
背景技术
正常人的肝脏脂肪占肝脏湿重的3～5％，组织学上1/3以上面积肝细胞脂变时，称为脂肪肝，有的病变肝脏脂肪含量可达40～50％。一般来说脂肪肝实际上是一组疾病，它们从单纯性脂肪肝(NAFLD)到脂肪性肝炎(NASH)再发展到肝纤维化，最终相当一部人会发展到肝硬化，其中最终有少数人会发展到肝癌，因此脂肪肝治疗药物的开发受到了高度重视。
1980年Jurge liudwig等人报道了每日饮酒量不多的人肝脏的脂肪变性，此后30余年研究者们累积了大量的证据，对这一疾病予以充分的肯定，这包括了和肥胖的关系，以及和酒精性脂肪肝的临床以及生物学上的不同，还包括病理形态的差异，因此确定了非酒精性脂肪肝为一独立疾病，特别是近10多年来，研究者们已经证明脂肪肝炎(NASH)是一种独立的、常见的疾病，而且在相当一部分人中会发展到肝硬化等严重疾病。
由于NAFLD缺乏敏感的和特异性的诊断指标,影响了对该疾病的流行病学调查的准确性，使得脂肪肝的流行病学的发病率被大大低估了。超声波检查灵敏度高于肝功能测定，而美国用磁共振测定肝脏中甘油三酯的含量，发现美国在人群中有20～30％的超标。在日本和中国，近年来也报道了类似的发病率，而非洲不同地区发病率不同，一般记录是10～20％，因此据估计全世界大约10亿人口患有脂肪肝。慢性肝脏疾病中脂肪肝近年来从第三位上升到第一位。美国统计脂肪肝在慢性肝疾病中，从1988年到2008年，已经从47％上升到75％，而在这期间五个代谢类疾病危险因子也在大幅度相应的升高。例如肥胖从24％升到33％，内脏肥胖从35％升到51％，Ⅱ型糖尿病从5.6％升到9.1％，胰岛素耐受性从2.3％升到3.5％，动脉性高血压从22％升到34％，而脂肪肝又是和这些因素密切相关的。在脂肪肝的患者中肥胖的流行病学的发病率是在30～100％，Ⅱ型糖尿病是在10～75％。在德国，肥胖在成年人中的发病率在2000年是11.5％，而2010年是14.7％。除了上述因素以外年龄、性别也起着重要作用，男性较年老者和西班牙种族血统的人脂肪肝的发病率显著高。因此，最近几年来，许多国家对于NAFLD发布了非酒精性脂肪病/非酒精性脂肪肝的临床实践指南，中国、美国，日本等研究协会均发布了各自的指南。
鉴于脂肪肝的高发病率和预后不良，各个研究机构和药企都开始相应的研发，鉴于NAFLD通常与代谢紊乱有关，如内脏型肥胖、IR、Ⅱ型糖尿病和血脂异常等，因此，不能仅仅治疗肝病，而要同时治疗这些相关的代谢紊乱；如果不伴有其他相关代谢类疾病，专注于治疗NAFLD即可。
目前有效的治疗NAFLD/NASH的方法包括：生活方式的干预、外科治疗和药物治疗。NAFLD/NASH的治疗原则，NAFLD的治疗取决于病理组织学改变情况。如果肝活组织检查提示患者仅存在单纯肝脏脂肪变性而无脂肪性肝炎或肝脏纤维化，建议改变生活方式、减肥以及增加运动量；如果存在重度肥胖可以考虑进行肥胖治疗学手术。对于NASH患者，治疗取决于基础疾病，如果患者存在其他基础代谢紊乱，如：IR(胰岛素抵抗)、Ⅱ型糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖亦需同时治疗这些伴随疾病。
药物干预，NAFLD/NASH的药物治疗主要针对代谢综合征相关疾病，如肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂异常和高血压等。至今，虽然有多种药物用于评估NAFLD/NASH的治疗，但是尚无确切有效的脂肪肝药物。即已上市的药物都没有证实能治疗脂肪肝(Clujul Med.2016,89(1):19-23；Drug Des Devel Ther,2015,20(9):4835-4845)，目前治疗脂肪肝药物的研发正在蓬勃开展中。
在治疗脂肪肝药物的探索过程中，以下几类研究较多：1、抗纤维化药物在NASH中的应用，例如抗趋化因子2型和5型的受体(C-C chemokine receptortype 2和5(CCR2和CCR5))抑制剂Cenicriviroc,有研究表明其能防治肝纤维化、肝硬化；2、胆酸的衍生物，Galmed制药公司的aramchol，其是将脂肪酸和胆酸结合得到的衍生物，这些衍生物常常是和肝脏相关的靶点，目前临床数据公布其具有一定治疗非酒精性脂肪性肝炎的效果；3、半乳糖凝集素家族，其能够专一性识别半乳糖苷,例如Galectin医疗公司公布了半乳糖凝结素抑制剂备选药GR-MD-02，可以治疗脂肪肝疾病和纤维化；4、过氧化物酶体增殖物(PPAR)激活受体，其是调节体内糖、脂代谢，改善胰岛素敏感性的重要靶点。在脂肪肝的研究中，目前主要是对PPAR激动剂化合物筛选取得了较好的结果；5、胆汁酸受体FXR激动剂，其在非酒精性脂肪肝方面也有深入研究报告，FXR是核受体家族中的一员，参与胆红素的代谢。临床前研究显示FXR的活化可以保护胆汁淤积诱导的肝损伤。奥贝胆酸(OCA)是人天然胆汁中鹅去氧胆酸的衍生物，比鹅去氧胆酸对FXR的激动作用强100倍，初步的临床试验证明奥贝胆酸是安全、有效的，进一步的研究使得FDA批准奥贝胆酸作为胆汁淤积性肝硬化(PBS)药物已经上市了，但是其同时具有严重的副作用—瘙痒，其次日本脂肪肝治疗Ⅱ期临床结果与预期不一样，临床试验显示在日本临床试验患者治疗有效剂量因人种差异提高，并且瘙痒人群的比例高达70～90％，预计2022年完成脂肪肝治疗临床试验才能知道最终结果。
综上可知，奥贝胆酸是胆汁酸盐的衍生物，它在一段时间内具有血脂升高的副作用，以及严重瘙痒等其他胆汁酸盐的副作用。
本发明涉及一种新型的氨基苯乙酮类化合物,在此基础上，对该化合物进行衍生化和优化，通过高脂饲料喂养大鼠使其产生严重的脂肪肝后，对优化的化合物进行药效学研究。肝组织病理切片发现肝细胞脂肪变性，小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区炎症细胞浸润和纤维化形成均明显低于模型组的肝脏，通过比较证明本发明系列化合物对脂肪肝有明确的显著的疗效果，并且同时发现本发明化合物具有显著的降血脂活性。目前并未见该类似系列化合物具有相关药效报道，本发明首次通过结构优化、药效试验，首次筛选出具有治疗脂肪肝作用的系列化合物，对脂肪肝的疾病治疗领域具有重大贡献。
我们同时采用ob/ob糖尿病肥胖小鼠，C57小鼠营养性肥胖小鼠,发现本发明化合物13号和14号具有显著的减肥作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非甾体的新颖氨基苯乙酮类化合物；所述新型化合物是将具有氨基苯乙酮类化合物与具有降脂作用的羧酸类化合物以酰胺键形式连接得到。试验表明，该类化合物可降低高脂模型动物肝细胞的脂肪变性，可以治疗脂肪肝。并且化合物13号和14号具有减肥效果。
具体地，本发明的第一方面是提供一类如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自氧、硫或-NH；
Z选自亚氨基或氧；
Q选自C1-C6的直链、支链或环状亚烷基；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
R3独立选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C10的烷基、取代的C3-C10的环烷基、取代的甲酰基、取代的磺酰基、取代的砜基或取代的亚砜基；
n为0-4的整数；
p为0-5的整数；
其中：R4选自H或取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基；
R5、R6各自独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基，或：
其中R7、R8独立选自H或取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基；
R9选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基包括卤素、羟基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C10的烷基、取代的C3-C10的环烷基或取代的甲酰基；
m为0-10的整数；
所述取代基选自卤素、C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基取代的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、苯甲酰基或酰胺基。
根据本发明一个优选的实施方式，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自氧、硫或-NH；
Z选自亚氨基或氧；
Q选自C1-C3的直链、支链烷基；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
其中R4独立选自H或取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基；
R3独立选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、C5-C10的芳环、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、取代的甲酰基、取代的磺酰基、取代的砜基或取代的亚砜基；
n为0-4的整数；
p为0-5的整数；
R5、R6独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基，或：
其中R7、R8独立选自H或取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基；
R9选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基包括卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基或取代的甲酰基；
m为0-8的整数。
根据本发明一个更优选的实施方式，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X为氧；
Z选自亚氨基或氧；
Q为甲基或亚甲基；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
其中R4独立选自H或取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基；
R3独立选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、带C5-C10的芳环的C1-C6的烷基、C5-C10的芳环、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳环基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、取代的甲酰基、取代的磺酰基、取代的砜基或取代的亚砜基；
n为0-1的整数；
p为0-5的整数；
R5、R6独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧的杂原子的5到6元单环杂芳基，或：
R7、R8独立选自H或取代或未取代的C1-C6的烷基；
R9独立选自单取代的苯基或二取代的苯基，其中苯基的取代基为卤素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基；
m为0-5的整数。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，R5、R6为吡啶-3-基。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，R7、R8为甲基。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，R9为2,5-二甲基苯基。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，m为3。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，所述卤素为氯；R4为H。
根据本发明特别优选的实施方式，本发明化合物I为如下化合物：
01：
02：
03：
04：
05：
06：
07：
08：
09:
10:
11:
12:
13:
14:
15:
16:
17:
18:
19:
20:
21:
22:
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
本发明中使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1-C10；则在“C1-C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的饱和脂族烃团。“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
属于“亚烷基”是指二价的饱和烃基，如亚甲基表示-CH2-，亚乙基表示-CH2CH2-或-CH(CH3)-等等。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。例如，具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-20环烷基；具有5-15个碳原子的环可以表示为C5-15环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上，并且当允许时可以对其进行进一步取代。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
在此使用的术语“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环，并且该“杂芳基”中含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接可以分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经碳原子或者杂原子进行连接。
本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中，所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等)，和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸等)；所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。
本发明的第二方面是提供上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
一般来说，其中R2为的式I化合物，所述化合物用式I-A表示，可通过下列流程1制备。
流程1
流程1提供式I-A所示化合物的两种制备方法。
方法一，包括将酸和化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合的步骤。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的缩合剂为常用的酰胺缩合剂，如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的溶剂选自酰胺类溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；环醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述反应中可加入含氮类催化剂，如N,N-二甲氨基吡啶，加快反应速度。
方法二，包括如下步骤：1)酸和氯化试剂反应，制得相应酰氯；2)酰氯与化合物在溶剂中进行缩合。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的氯化试剂包括草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的溶剂选自酰胺类溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；环醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等。
根据本发明的一个优选的实施方式，在缩合反应中可加入无机碱或有机碱来加快反应速度，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶，二异丙基乙基胺等。
一般来说，其中Z为亚氨基，R2为H，R1为酰胺的式I化合物，所述化合物用式I-B表示，可通过下列流程2制备。
在流程2中，酸首先和氯化试剂反应，制得相应酰氯；酰氯与胺类化合物在溶剂中进行缩合。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的氯化试剂包括草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的溶剂选自酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；环醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等。
根据本发明的一个优选的实施方式，在缩合反应中可加入无机碱或有机碱来加快反应速度，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；有机碱如三乙胺、吡啶，二异丙基乙基胺等。
第二步硝基化合物在加氢催化剂和溶剂存在条件下加氢还原，或者在还原剂和溶剂存在条件下还原为氨基。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的加氢催化剂包括雷尼镍、钯炭、铂炭等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的溶剂选自水；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；环醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的还原剂包括铁粉/氯化铵，氯化亚锡，连二亚硫酸钠，硫化钠等。
本发明的第三方面是提供一类药物组合物，含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂。
本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油等；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、肠衣片剂、涂膜片剂(如涂明胶膜片剂)、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1-70％，较佳的为质量百分比1-30％。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择合适剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。
本发明的第四方面是提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脂肪肝、减肥的药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明所述化合物对于鼠脂肪肝病理模型，有很好的预防和/或治疗作用，尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。并且发现该类型的化合物不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用。
具体实施方式
实施例1：化合物01的制备
将3.0g对氨基苯乙酮和2.5g烟酸溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入11.4g 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和7.8g二异丙基乙基胺，室温搅拌2小时，加入150mL乙酸乙酯冲洗，依次用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物2.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(d,J＝19.2Hz,1H),9.09(t,J＝9.7Hz,1H),8.79–8.70(m,1H),8.32–8.23(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.59–7.50(m,1H),2.54(s,3H)。MS(ESI)m/z:241.0[M+1]+。
实施例2：化合物02的制备
将4.0g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于40mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入3.0g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将2.2g对氨基苯乙酮溶于30mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加上述酰氯的20mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌1小时，蒸干溶剂，残余物加200mL乙酸乙酯溶解，依次100mL3N盐酸、100mL水和100mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物5.4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.89(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),3.97–3.88(m,2H),2.57(s,3H),2.28(s,3H),2.14(s,3H),1.82(dd,J＝15.4,2.8Hz,4H),1.35(s,6H)。MS(ESI)m/z:390.2[M+23]+。
实施例3：化合物03的制备
将5.85g2-氨基-1-(4-硝基苯基)乙酮盐酸盐溶于50mL吡啶中，冰浴冷却下加入5.8g烟酰氯盐酸盐，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，加入100mL水，过滤得6.4gN-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)烟酰胺。
将上述所得N-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)烟酰胺溶于50mL二氯甲烷和100mL甲醇的混合溶剂中，加入2.0g雷尼镍，在氢气氛围下室温搅拌过夜，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物1.4g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.7Hz,1H),8.90(t,J＝5.6Hz,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(m,1H),7.72(m,2H),7.51(m,1H),6.57(t,J＝9.5Hz,2H),6.11(s,2H),4.68–4.59(m,2H)。MS(ESI)m/z:256.0[M+1]+。
实施例4：化合物04的制备
将8.0g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入6.1g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将6.9g2-氨基-1-(4-硝基苯基)乙酮盐酸盐溶于80mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加上述酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加200mL乙酸乙酯溶解，依次100mL3N盐酸、100mL水和50mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到5-(2，5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)戊酰胺6.2g。
将上述所得5-(2，5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)戊酰胺溶于100mL甲醇中，加入1.0g雷尼镍，在氢气球氛围下室温搅拌过夜，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物3.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.63(m,4H),4.62(d,J＝4.0Hz,2H),4.27(s,2H),3.91(d,J＝4.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.80–1.72(m,4H),1.29(s,6H)。MS(ESI)m/z:384[M+1]+。
实施例5：化合物05的制备
将3.5g1-(3-氨基-3羟基苯基)乙酮溶于100mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加9.3g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰氯的20mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加200mL乙酸乙酯溶解，依次100mL3N盐酸、60mL水和30mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，以乙酸乙酯为溶剂重结晶得到目标化合物5.1g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.82(s,1H),7.71(dt,J＝6.2,2.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),3.95(t,J＝5.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.91–1.78(m,4H),1.40(s,6H)。MS(ESI)m/z:406.2[M+23]+。
实施例6：化合物06的制备
将2.7g1-(3-氨基-3羟基苯基)乙酮溶于50mL吡啶中，冰浴冷却下加入6.4g烟酰氯，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，加入50mL水和50mL饱和碳酸钠水溶液，用300mL二氯甲烷萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂。残余物溶于100mL甲醇中，加入30mL4N的氢氧化钠水溶液，室温搅拌1小时，加盐酸调节pH值至8～9，过滤收集固体，硅胶柱层析得到目标化合物3.0g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.89(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.45(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.85–7.74(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),2.49(s,3H)。MS(ESI)m/z:257.1[M+1]+。
实施例7：化合物07的制备
将11.5g2-(4-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入6.9g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将4.05g对氨基苯乙酮溶于50mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加上述酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加200mL乙酸乙酯溶解，依次200mL水和100mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物10.5g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.95(s,2H),7.82–7.60(m,6H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.6Hz,2H),2.58(d,J＝1.4Hz,3H),1.68(s,6H)。MS(ESI)m/z:458.3[M+23]+。
实施例8：化合物08的制备
将7.1g2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入6.3g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将4.05g对氨基苯乙酮溶于50mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加上述酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加300mL水，过滤收集固体，以50mL5:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂打浆，过滤收集固体烘干得到目标化合物8.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝9.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),2.58(s,3H),1.57(s,6H)。MS(ESI)m/z:332.3[M+1]+。
实施例9：化合物09的制备
将3.2g对氨基苯乙酮和7.2g2-(4-(3-氯代苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入11.4g 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和7.8g二异丙基乙基胺，室温搅拌过夜，加入400mL乙酸乙酯冲洗，依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物7.3g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.99–7.90(m,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.65–7.58(m,2H),7.40–7.31(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.98–6.90(m,2H),6.19(s,1H),3.67(dd,J＝13.1,6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.57(s,6H)。MS(ESI)m/z:501.3[M+23]+。
实施例10：化合物10的制备
将9.5g2-(4-(2,2-二氯代环丙烷基)苯氧基)-2-甲基丙酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入6.3g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将4.05g对氨基苯乙酮溶于50mL吡啶中，冰浴冷却下，滴加上述酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加200mL乙酸乙酯溶解，依次200mL水和100mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物7.2g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(t,J＝9.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.9Hz,2H),6.95(m,2H),2.86(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),2.58(s,3H),1.97(m,1H),1.81(t,J＝7.9Hz,1H),1.58(s,6H)。MS(ESI)m/z:406[M+1]+。
实施例11：化合物11的制备
将1.5g化合物04溶于20mL吡啶中，冰浴冷却下，加入0.75g烟酰氯盐酸盐，撤去冰浴升至室温搅拌2小时，蒸干溶剂，残余物加100mL水，过滤收集固体，以20mL3:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂打浆，过滤收集固体烘干得到目标化合物1.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.95(d,J＝24.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.97–7.89(m,2H),7.89–7.82(m,2H),7.46(b,J＝3.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(b,J＝3.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),4.66(s,2H),4.01–3.75(m,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.82–1.68(m,4H),1.27(s,6H)。MS(ESI)m/z:488.4[M+1]+。
实施例12：化合物12的制备
将1.8g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于30mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入1.4g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将1.7g化合物JSI000844溶于30mL吡啶中，冰浴冷却下滴加上述酰氯的10mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，撤去冰浴，室温搅拌3小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得中间体1.2g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.77(d,J＝4.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(s,1H),7.43(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),4.92(d,J＝3.9Hz,2H),3.95(s,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.89–1.77(m,4H),1.36(s,6H)。MS(ESI)m/z:488.9[M+1]+。
实施例13：化合物13的制备
将0.91g1-(3,4-二羟基苯基)乙酮和0.91g三乙胺溶于50mL二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入1.8g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰氯，撤去冰浴升至室温搅拌30分钟。反应混合物加50mL二氯甲烷冲稀，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物2.1g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝11.1,8.0Hz,2H),6.71(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.33(s,3H),2.22(s,3H),2.05(s,3H),1.81(m,4H),1.28(s,6H)。MS(ESI)m/z:407.2[M+1]+。
实施例14：化合物14的制备
将0.46g1-(3,4-二羟基苯基)乙酮和0.40g三乙胺溶于25mL二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入0.54g烟酰氯，撤去冰浴升至室温搅拌1小时。反应混合物加50mL二氯甲烷冲稀，依次用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂。残余物加入10mL饱和碳酸钠水溶液搅拌，30mL乙酸乙酯萃取两次。水相分离后加1N盐酸调节pH值至7-8，然后用30mL二氯甲烷和甲醇混合液(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取三次。合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂得目标化合物0.14g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.89(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.45(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.86–7.75(m,2H),7.64(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.05(t,J＝9.9Hz,1H),2.48(s,3H)。MS(ESI)m/z:258.2[M+1]+。
实施例15：化合物15的制备
将1.93g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于20mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入1.5g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将2.0g1-(4-苯氧基-3-(3-羟基)丙基)苯基乙酮和2.1g三乙胺溶于20mL二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入上述5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰氯的10mL二氯甲烷溶液，撤去冰浴升至室温搅拌过夜。蒸干溶剂，硅胶柱层析得到苄基保护目标化合物中间体1.9g。
将所得苄基保护中间体1.9g和2.3g甲酸铵溶于20mL甲醇中，加入5％钯炭加氢催化剂0.2g，室温搅拌过夜。过滤除去固体催化剂，滤液蒸干溶剂，加100mL乙酸乙酯溶解，依次用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物1.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(t,J＝4.9Hz,2H),2.79–2.71(m,2H),2.53(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),2.03–1.93(m,2H),1.76–1.72(m,4H),1.24(s,6H)。MS(ESI)m/z:427.3[M+1]+。
实施例16：化合物16的制备
将2.8g1-(4-苯氧基-3-(3-羟基)丙基)苯基乙酮和3.0g三乙胺溶于50mL二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入2.3g烟酰氯盐酸盐，撤去冰浴升至室温搅4小时。反应物加入100mL二氯甲烷冲稀，依次用50mL饱和碳酸钠水溶液，50mL水和50mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得到苄基保护目标化合物中间体2.4g。
将所得苄基保护中间体2.4g和3.9g甲酸铵溶于40mL甲醇中，加入5％钯炭加氢催化剂0.3g，室温搅拌过夜。过滤除去固体催化剂，滤液蒸干溶剂，加100mL乙酸乙酯溶解，依次用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得到目标化合物1.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.78–8.68(m,1H),8.33(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.58–2.47(m,3H),2.22–2.10(m,2H)。MS(ESI)m/z:300.3[M+1]+。
实施例17：化合物17的制备
将2.8g2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酸溶于30mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入2.5g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将3.0g化合物JSI000844溶于30mL吡啶中，冰浴冷却下滴加上述酰氯的10mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，撤去冰浴，室温搅拌3小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入300mL冰水，200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得中间体2.4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.24–8.19(m,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.31–7.25(m,3H),6.99–6.88(m,2H),4.94(d,J＝4.1Hz,2H),1.58(s,6H)。MS(ESI)m/z:452.0[M+1]+。
实施例18：化合物18的制备
将11.3g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入8.6g草酰氯和5滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将4.5g1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮溶于50mL吡啶中冰浴冷却下，滴加上述制备酰氯的30mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入200mL冰水，200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用200mL1N盐酸、200mL水和200mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂得双酰化中间体。
将上述中间体溶于50mL甲醇中，加入4N氢氧化钠水溶液15mL，室温搅拌30分钟。加压蒸馏除去甲醇，加50mL水冲稀，用3N盐酸调节pH值到4-5,加300mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得目标化合物8.3g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.58(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.07(s,3H),1.82–1.63(m,4H),1.27(s,6H)。MS(ESI)m/z:406.0[M+23]+。
实施例19：化合物19的制备
将9.7g2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酸溶于100mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入8.6g草酰氯和5滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将4.5g1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮溶于50mL吡啶中冰浴冷却下，滴加上述制备酰氯的30mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，撤去冰浴升至室温搅拌2小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入200mL冰水，200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用200mL1N盐酸、200mL水和200mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂得双酰化中间体。
将上述中间体溶于50mL甲醇中，加入4N氢氧化钠水溶液15mL，室温搅拌30分钟。加压蒸馏除去甲醇，加50mL水冲稀，用3N盐酸调节pH值到4-5,加300mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，残余固体用50mL甲醇打浆，过滤收集固体，烘干得目标化合物8.2g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.35(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),1.52(s,6H)。MS(ESI)m/z:348.0[M+1]+。
实施例20：化合物20的制备
将2.8g1-(4-氨基-3-羟基苯基)乙酮溶于50mL吡啶中,冰浴冷却下，加入4.9g烟酰氯盐酸盐。撤去冰浴升至室温搅拌2小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入100mL冰水，过滤收集固体，烘干得双酰化中间体。
将上述中间体溶于50mL甲醇中，加入4N氢氧化钠水溶液10mL，室温搅拌2小时。加压蒸馏除去甲醇，加50mL水冲稀，用3N盐酸调节pH值到3-4,加饱和碳酸氢钠溶液回调pH值至7-8。过滤收集固体，烘干得目标化合物3.7g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.84(s,1H),9.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.36–8.20(m,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.52(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),2.54(s,3H)。MS(ESI)m/z:257.0[M+1]+。
实施例21：化合物21的制备
将15g5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸溶于150mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入11.4g草酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺，撤去冰浴升至室温搅拌3小时，蒸干溶剂得相应的酰氯。
将10g2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)乙基酮溶于100mL吡啶中，冰浴冷却下滴加上述酰氯的50mL二氯甲烷溶液。滴加完毕后，撤去冰浴，室温搅拌2小时。浓缩蒸干溶剂，残余物加入300mL乙酸乙酯冲稀，依次用100mL3N盐酸、100mL水和100mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得目标化合物7.2g。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.37(m,2H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.82–1.67(m,4H),1.26(s,6H)。MS(ESI)m/z:422.0[M+23]+。
实施例22：化合物22的制备
将5.4g化合物21和2.7g三乙胺溶于200mL二氯甲烷中，冰浴冷却下加入2.9g烟酰氯。撤去冰浴，室温搅拌过夜。反应物加100mL二氯甲烷冲稀，依次用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，硅胶柱层析得目标化合物3.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.78–8.72(m,1H),8.39–8.33(m,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.60(d,J＝4.1Hz,3H),3.89(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),1.74(s,4H),1.27(s,6H)。MS(ESI)m/z:505.0[M+1]+。
药理及生物活性测试实验
1.对SD大鼠脂肪肝的治疗作用
脂肪乳剂制备方法：取猪油500g，放在容器里，加热融化后，待温度升到100℃时，加入200g胆固醇完全溶解，再加入20g丙硫氧嘧啶充分搅匀，溶解后加入500ml吐温80，制成油相。同时，取600ml蒸馏水和1,2－丙二醇400ml，水浴中加热至60℃，然后加入40g脱氧胆酸钠充分搅拌直到完全溶解制成水相，然后水相加入油相，充分混匀即制成脂肪乳剂，给予动物灌胃前37℃水浴加热。
药物：称取适量药物，加入0.5％CMC-Na，研磨混匀。化合物01组(80mg/kg)、化合物02组(80mg/kg)、化合物03组(80mg/kg)、化合物04组(80mg/kg)、化合物05组(80mg/kg)、化合物06组(80mg/kg)、化合物07组(80mg/kg)、化合物08组(80mg/kg)、化合物09组(80mg/kg)、化合物10组(80mg/kg)、化合物11组(80mg/kg)、化合物12组(80mg/kg)、化合物13组(80mg/kg)、化合物14组(80mg/kg)、化合物15组(80mg/kg)、化合物16组(80mg/kg)、化合物17组(80mg/kg)、化合物18组(80mg/kg)、化合物19组(80mg/kg)、化合物20组(80mg/kg)、化合物21组(80mg/kg)、化合物22组(80mg/kg)。
试验动物：雄性SD大鼠，体重180-200g，动物适应性喂养7天，根据体重分出10只作为空白对照组(Control)，其余动物每天灌胃脂肪乳，1ml/100g体重，连续灌胃14天，动物禁食12h，眼眶采血1ml，采用日立自动生化分析仪7080测定血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)。
根据TC值将给予脂肪乳剂的动物分为模型组(Model)、辛伐他汀组(Sim，10mg/kg)、奥贝胆酸组(10mg/kg)、化合物01组～化合物22组(80mg/kg)共22组。造模大鼠继续灌胃脂肪乳剂，同时给药组给予相应剂量的药物，模型组给予等体积溶剂。给药组上午灌脂肪乳剂，下午给药。每周称量一次体重，观察动物情况。连续给药14天，眼眶采血1mL，检测血清中甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白含量，试验结果显示给药组血脂并无明显变化，奥贝胆酸并无降血脂作用，试验结果见表1。试验四周后对肝肾功能的检测结果见表2。
表1化合物对血清中甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的影响
备注：▲p<0.05，▲▲p<0.01vs空白；*p<0.05，**p<0.01vs模型
表2给药4周后大鼠肝功水平
备注：▲p<0.05，▲▲p<0.01vs空白；*p<0.05，**p<0.01vs模型
试验结果：SD大鼠脂肪肝的药物治疗后，病理切片读片结果见表3。其中，表3中，病理结果评分，病变的程度表示如下：“0-±”0-25％肝细胞脂肪变性；“+”25-45％肝细胞脂肪变性；“++”45-65％肝细胞脂肪变性；“+++”65-85％及以上肝细胞变性；++++多量大泡变性；“0-±”炎症细胞浸润无或可疑，“+-++”少量炎症细胞浸润，“++-+++”中度炎症细胞浸润，“++++”重度炎症细胞浸润。
表3.受试物对大鼠脂肪肝的治疗作用病理分级情况
单纯性脂肪肝表现为：低倍镜下视野内30％以上的肝细胞脂肪变性，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内30％～50％的肝细胞脂肪变性者为轻度脂肪肝；50％～75％肝细胞脂肪变性者为中度脂肪肝；75％以上肝细胞脂肪变性者为重度脂肪肝。低倍镜下视野内脂肪变性的肝细胞<30％者称为肝脂肪变。
表3显示化合物能明显减少肝脂肪变性，减少炎症细胞浸润，说明化合物1-22具有显著地治疗脂肪肝作用。
2减肥实验
2.1对C57小鼠营养性肥胖的治疗作用
动物：C57小鼠，雄性，体重18-20g，随机分为空白组、模型组、奥利司他组、化合物13组、化合物14组，6只/组。
药物：分别称取适量奥利司他、13、14，加入0.5％CMC-Na研磨溶解。
实验方法：空白组小鼠给予正常饲料喂养，其余小鼠给予高脂饲料喂养，所有小鼠均自由饮水，喂养一周后，开始灌胃给予药物，奥利司他剂量为40mg/kg体重，化合物13、14剂量均为80mg/kg；试验期间，每周称量小鼠体重，试验周期28天。
实验结果见表4。
表4受试物对C57小鼠营养性肥胖实验的小鼠体重表(n＝6)
备注：▲p<0.05，▲▲p<0.01vs奥利司他；*p<0.05，**p<0.01vs模型，#p<0.05，##p<0.01vs空白
表4显示，与模型组相比，化合物13、14从14天开始能显著降低小鼠体重，效果优于奥利司他。
2.2受试物对ob/ob小鼠的减肥作用研究
动物：ob/ob小鼠36只，雄性，体重18-20g，适应性饲养一周后使用。随机分为空白组、模型组、奥利司他组、化合物13组、化合物14组，6只/组。
药物：分别称取适量奥利司他、13、14，加入0.5％CMC-Na研磨溶解。
实验方法：小鼠喂养一周后，除空白组外，开始灌胃给予药物，奥利司他剂量为40mg/kg体重，其余药物剂量均为80mg/kg；试验期间，每周称量小鼠体重，试验周期28天。
表5受试物对ob/ob小鼠的减肥作用研究(n＝6)
备注：▲p<0.05，▲▲p<0.01vs奥利司他；*p<0.05，**p<0.01vs空白
表5显示，与模型组比较，化合物13、14能明显降低ob/ob小鼠体重，效果优于奥利司他。
3、急性毒性试验
采用单次口服剂量法
动物：ICR小鼠，体重18-20g，每组20只，雌雄各半。
实验药物：化合物01号(5g/kg)、化合物02号(5g/kg)、化合物08号(5g/kg)、化合物09号(5g/kg)、化合物12号(5g/kg)、化合物13号(5g/kg)、化合物14号(5g/kg)、化合物18号(5g/kg)、化合物21号(5g/kg)、化合物22号(5g/kg)，药物加入0.5％CMC-Na，研磨混匀，备用；
实验方法：给药前禁食16小时，采用口服灌胃单次给药，给受试药物后再禁食3-4小时，给药后密切观察一般征状6小时，观察14天。
实验结果：试验期间所有动物均无死亡，一般状况无异常。
急性毒性：ID50≥5g/kg。

Claims (14)

1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自氧、硫或-NH；
Z选自亚氨基或氧；
Q选自C1-C6的直链、支链或环状亚烷基；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
R3选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C10的烷基、取代的C3-C10的环烷基、取代的甲酰基、取代的磺酰基、取代的砜基或取代的亚砜基；
n为0-4的整数；
p为0-5的整数；
其中：
R4选自H或取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基；
R5、R6各自独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基基，或：
其中：R7、R8独立选自H或取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基；
R9选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基包括卤素、羟基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C10的烷基、取代的C3-C10的环烷基或取代的甲酰基；
m为0-10的整数；
所述取代基选自卤素、C1-C10的烷基、C3-C10的环烷基、C5-C10的芳基取代的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳环基、苯甲酰基或酰胺基。
2.根据权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q选自C1-C3的直链、支链烷基；
X选自氧、硫或-NH；
Z选自亚氨基或氧；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
R3独立选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、取代的甲酰基、取代的磺酰基、取代的砜基或取代的亚砜基；
n为0-4的整数；
p为0-5的整数；
其中：R4独立选自H或取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基；
R5、R6独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元单环杂芳基，或：
其中R7、R8独立选自H或取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基；
R9选自苯基、单取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基包括卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、C5-C10的芳基、含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元的杂环基、含有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基或取代的甲酰基；
m为0-8的整数。
3.根据权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Q为亚甲基(-CH2-)；
X为氧；
Z选自亚氨基或氧；
R1选自H；或：
R2选自H；或：
R3独立选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C3-C6的环烷基；
n为0-1的整数；
p为0-5的整数；
其中：R4选自H；
R5、R6独立选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1到4个独立选自氮、氧的杂原子的5到6元单环杂芳基环，或：
R7、R8独立选自-CH3；
R9独立选自单取代的苯基或二取代的苯基，其中苯基的取代基为卤素、-CH3；
m为0-5的整数。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5、R6为吡啶-3-基。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7、R8为甲基。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R9为2,5-二甲基苯基。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为3。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为氯；R4为H。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下具体结构式的化合物：
10.如权利要求1-3任意一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
其中R2为的式I化合物，所述化合物用式I-A表示，反应式如下:
包括：
方法一，包括将酸和化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合的步骤；
或，方法二，包括如下步骤：酰氯与化合物在溶剂中进行缩合；其中，酰氯是通过酸和氯化试剂反应制得的。
11.如权利要求1-3任意一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其中Z为亚氨基，R2为H，R1为酰胺的式I化合物，所述化合物用式I-B表示，反应式如下:
包括步骤：
第一步，酰氯与胺类化合物在溶剂中进行缩合；其中，酰氯是通过酸和氯化试剂反应制得的；
第二步，硝基化合物在Raney-Ni和溶剂存在条件下加氢还原为氨基。
12.药物组合物，含有如权利要求1-9任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，其为片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂形式。
14.如权利要求1-9任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脂肪肝或减肥的药物中的应用。
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