CN108601860A - 壳聚糖超细纤维系统 - Google Patents

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S·麦卡西
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Abstract

基于壳聚糖的超细纤维的本发明涉及组合物、制剂和方法，其导致对于超细纤维生物活性基质的生产和在生物医学应用中的用途而言众多显著优点。本发明涉及超细的基于壳聚糖的纤维，其中所述基于壳聚糖的纤维具有至少约20％w/w的壳聚糖含量百分比和高度适合的且顺从的包含这样的纤维的基质，它们的生产方法，和有关的制剂。本发明的超细的基于壳聚糖的纤维优选地包括具有小于或等于约10微米的直径的微纤维、以及约2微米和更小的微米和亚微米纤维。

Description

壳聚糖超细纤维系统
相关申请
本申请要求2016年2月12日提交的美国临时专利申请系列号62/294,994的优先权，其内容通过引用完整地并入本文。
技术领域
基于壳聚糖的超细纤维的本发明涉及组合物、制剂(formulations)和方法，其导致对于超细纤维生物活性基质(matrices)的生产和在生物医学应用中的用途而言的众多显著优点。本发明的基于壳聚糖的超细纤维从溶液组合物纺成(spun)，所述溶液组合物包含非挥发性的壳聚糖聚合物；挥发性的、半挥发性的或非挥发性的酸组分；任选的非挥发性的稀释聚合物组分，其辅助所述纤维纺丝(spinning)过程；任选的交联组分，其与纺丝和干燥以后的纺成的聚合物纤维交联；和水。在纤维纺丝溶液中可以包括低百分比(小于或等于5％，按干燥纤维的质量计)的添加剂以提供壳聚糖的润湿改变、纤维的塑化、纤维的降解和活性物质从纤维的释放。并且，可以改变所述溶液的壳聚糖物质以在除了小于pH 6.5以外的pH提供润湿、粘附和生物活性的增强。本发明涉及超细的基于壳聚糖的纤维，其中从合适的纺丝溶液纺成的所述基于壳聚糖的纤维具有至少约20％w/w的壳聚糖含量百分比和高度适合的(conformable)且顺从的(compliant)包含这样的纤维的基质，它们的生产方法，和有关的制剂。本发明的超细的基于壳聚糖的纤维优选地包括具有小于或等于约10微米的直径的微纤维、以及约2微米和更小的微米和亚微米纤维。
发明内容
基于壳聚糖的超细纤维的本发明包括组合物、制剂和方法，其导致对于超细纤维生物活性基质的生产和在生物医学应用中的用途而言的众多显著优点。本发明涉及超细的基于壳聚糖的纤维，其中所述基于壳聚糖的纤维具有至少约20％w/w的壳聚糖含量百分比和高度适合的且顺从的包含这样的纤维的基质，它们的生产方法，和有关的制剂。本发明的超细的基于壳聚糖的纤维优选地包括具有小于或等于约10微米、约9微米、约8微米、约7微米、约6微米、约5微米、约4微米、约3微米的直径的微纤维、以及约2微米或1微米和更小的亚微米纤维。本发明的超细的基于壳聚糖的纤维(具有至少约20％w/w的壳聚糖含量)可以构成所述组合物的全部(即约90-100％(w/w))、所述组合物的基本上全部(即约70-90％(w/w))、组合物的约一半(即约50％(w/w))或小于组合物的一半(即小于50％(w/w))。本发明的组合物可以包含不同量的超细的基于壳聚糖的纤维含量；但是，在大多数情况下，组合物的超细的基于壳聚糖的纤维含量优选地将是至少50％(w/w)。
在一个方面，通过本发明实现的益处和优点一般地涉及商业上可处理的、新的基于壳聚糖的超细纤维和不同的新基质，包括非织造和织造形式，所述新基质包含这些呈现显著改善的生物活性表面的纤维，所述表面在具有至少80％空体积的生物细胞多孔超细纤维基质中具有高比表面积，也就是说，任选地，当润湿至受损伤的组织表面时也是高度适合的，并且在与所述受损伤的组织接触后表现出低至无收缩或膨胀。生物活性表面是由呈现化学官能团的生物活性物质组成的表面，所述化学官能团能够局部地活化、缓和(moderate)或钝化生物系统和过程。在小于6.5的pH的水溶液和当酸式盐(acid salt)存在时，壳聚糖呈现大量生物活性功能性(由于带正电荷的碳-2铵官能团(functionality)在它的葡萄糖铵单体中的存在)。本发明的另外优点涉及壳聚糖酸式盐的保存，包括例如增加的生物活性和任选的所述物质向湿或潮表面的粘附(无需使用单独的粘合剂(adhesive))。本发明的超细纤维的另外优点包括所述超细纤维与常规纺丝相比实现的更快干燥，这又会稳定所述纤维、提高所述纤维的完整性和便利它们的立即收集、分层、织造、铺垫等，成为非织造的或织造的产品形式。
在另外方面，通过本发明实现的益处和优点也一般地涉及新壳聚糖溶液制剂以及使用离心纺丝制备所述基于壳聚糖的超细纤维和纤维产品的新生产方法。
用于形成本发明的超细纤维的壳聚糖溶液制剂的离心纺丝和通过该方法形成的组合物会产生显著的过程和产品优点，例如，相对于依赖于使用高电压场(电纺丝)来开始和传导纤维形成的纤维生产技术而言。也就是说，本发明的壳聚糖溶液制剂会提供壳聚糖纤维的制备，所述壳聚糖纤维可以收集和形成新的非织造的或织造的超细纤维基质。在某些领域中这些基质对于它们的生物活性功能性而言是有用的，所述领域尤其包括组织工程、再生医学和创伤护理应用，以促进出血控制、愈合创伤、再生组织、提供抗细菌性能和递送治疗活性剂。
来自离心纺丝的可加工的纤维直径范围包括生物活性的基于壳聚糖的超细纤维的微米至亚微米直径，其对于实现生物活性纤维的高纺丝速率而言以及对于允许收集的非织造的纤维基质中的非常合乎需要的孔大小的增进而言是有利的。穿过纺丝头上的一个或多个吐丝器的纺丝速率与纺成的纤维的横截面面积成比例。在非织造的纺成的纤维基质中的孔大小与平均纤维直径和纤维直径的范围成比例。预见到，非织造的纺成的纤维基质中的孔的存在需要至少10-50层纤维的积累。在一种示例性基质中，可以假定这至少10-50层纤维的存在与非织造基质特征(诸如内部结构和孔大小)的该描述有关。为了实现孔结构，所述非织造基质的超细的基于壳聚糖的纤维应当具有至少0.1g/m2基础重量。值得注意的是，如本文中讨论的孔大小范围，其涉及通过看所述孔测得的SEM显微照片，且具有通过穿过所述孔的中心的通路(access)的最长(L)和最短(S)长度确定的大小范围，只要L/S大于或等于2；否则，通过测量圆圈的直径来确定大小范围，所述圆圈配合在以邻近纤维为边界的开放空间内。用于确定孔大小的这些测量会提供干的和湿的基于壳聚糖的超细纤维基质的孔大小范围的可靠估计，因为这些物质在润湿后不会收缩且在用流体(诸如生物流体，包括血液或血浆)润湿后不会表现出显著的(即大于或小于约10％或5％)尺寸变化。并且，使用流体测定的该SEM孔大小测量方法比孔大小的插入测量(诸如通过汞侵入孔隙率)明显更可靠，因为该测量方法在基于超细的纤维、微纤维和纳米纤维(诸如本文描述的那些)的精巧孔结构上施加显著压力且可能将其破坏。
在非织造的纤维基质中具有小于或等于500nm的平均纤维直径的单独的、随机地覆盖的、未对齐的纤维的过小直径会产生小于或等于1.5微米的基质平均孔大小，其不会有助于允许细胞渗入的孔。红血细胞、血小板、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和软骨细胞的典型直径分别是约8、3、10、15、12和20微米。因此，根据本发明的基质的优选最佳孔大小可以是约5-40微米以适应不同细胞大小在基质内的渗入。离心纺丝允许选择平均纤维大小诸如约0.4-7微米，其将提供在非织造的纤维基质中接近1-25微米的平均孔大小，以有效地适应不同细胞的渗入和与所述细胞的最佳基质表面接触。
另外，呈它们的非织造和织造形式的生物活性的超细的基于壳聚糖的纤维具有可渗透的、高度特异性的、带正电荷的表面。该带正电荷的表面建立高反应性表面用于与具有固有负电荷的生物聚合物、组织和细胞的强烈和紧密相互作用。这样的带负电荷的生物聚合物、组织和细胞包括其它多糖、蛋白、组织粘膜层、受损伤的组织表面、红血细胞、血小板、细菌和病毒。作为该生物活性相互作用的一个例子，具有强阴离子负电荷的红血细胞和血小板膜被吸引至超细的基于壳聚糖的纤维，在此处它们可以紧密地结合壳聚糖。该紧密结合可以刺激进一步相互作用诸如血小板活化。细胞膜与超细的基于壳聚糖的纤维在接触后融合。因此，可以非常快速地形成凝块，从而避免对凝固蛋白的立即需要，所述凝固蛋白否则可能是止血所需的。由于该原因，本发明的超细的基于壳聚糖的纤维可以对于正常的以及抗凝的个体、和以及具有凝固障碍如血友病的人而言是有效的。值得注意的是，本发明的超细的基于壳聚糖的纤维也可以结合细菌、内毒素和微生物，且可以在接触后杀死细菌、微生物和/或病毒因子。
因为本发明的生物活性的超细的基于壳聚糖的纤维吸引红血细胞膜，其在接触所述纤维后与其融合，可以非常快速地形成凝块。在具有血友病或另一种凝固障碍的人的出血事件中，呈非织造或织造形式的壳聚糖超细的基于壳聚糖的纤维的存在可以独立于凝固级联(其在这样的人中以某种方式受损)而加速凝固过程。由于该原因，本发明的超细的基于壳聚糖的纤维可以有效地作为具有凝固障碍如血友病的人的干预工具。
如在本发明中使用的，离心纺丝允许穿过各个吐丝器的更高纺丝速率和处理量(throughput)或质量流量(>1g/min)，因为当与常规电纺丝技术相比时在更短的时间量中可以处理更多的制剂材料。本发明的超细纤维技术和制剂的离心纺丝也有益地允许准备好的、一步或一个纺丝周期(其可以是连续的)更高产品基础重量(相对于常规电纺成的基于壳聚糖的超细纤维产品，大于约1g/m2)。此外，本发明制剂和离心纺丝技术可以用于制备纤维，没有与常规纺丝溶液技术有关的有害方法步骤(其包括直接纺丝进凝固、中和或沉淀浴中)和其它处理步骤诸如纤维拉拔(其损害纺成的壳聚糖纤维的化学完整性和生物活性)。
并且，使用模具挤出进凝固、中和或沉淀浴中的常规纺丝方法从溶液制备的纤维不可形成超细纤维，且它们的纤维直径通常不小于10微米。
应当指出，不同于本发明，从单个吐丝器纺成的、现有技术电纺成的超细壳聚糖纤维(具有大于约20％w/w的壳聚糖百分比)遭受不可接受地低的纺丝速率(通常为或低于约0.01g/min/吐丝器)、伴随的低纺成基质基础重量(即，通常为或低于约0.1g/m2)和在超过约5g/m2的足够基础重量收集时非织造纤维收集速率的商业上不可接受的变异性(由于收集的物质在高电压电场上的阻断或干扰效应)。
背景技术
超过3000年来，最细纤维已经是由桑蚕(一种昆虫)产生的天然丝纤维，其具有接近1.0的旦(denier)(每9000米以克计的厚度或质量)。由于它们能够形成具有高比表面积的柔软的且适合的非织造和织造物品，细纤维是非常合乎需要的。近年来，已经生产了具有接近丝的旦的批量生产的细合成聚酯纤维。因为有机纤维(诸如丝和聚酯)具有类似的弯曲模量(在单位横截面面积上的挠曲抗性)特征，经常应用纤维直径作为布帘柔软度和适合性(conformability)的可靠指示。最细的丝纤维具有5-10微米之间的直径，而最细的常规地纺成的聚酯纤维具有不小于10微米的直径和最经常地超过10微米的直径。从蚕产生的具有接近和小于细丝纤维直径的直径的细纤维(即，小于或等于10微米厚度的纤维)可以被称作超细纤维。
本发明的超细的基于壳聚糖的纤维优选地是具有小于或等于10微米的直径的纤维。
因为常规纺丝技术的技术限制，现代非织造和织造创伤敷料物品具有不小于约10微米直径的纤维直径。并且，来自水溶液系统的常规纺丝通常需要直接纺丝进凝固或沉淀浴中和其它处理步骤诸如损害纺成的纤维的化学完整性的纤维拉拔。例如，在常规的基于壳聚糖的纤维纺丝中，所述纤维制剂是水性酸溶液，其被直接纺丝进苛性碱溶液(通常浓NaOH)沉淀浴中，这导致沉淀的壳聚糖纤维酸官能团的立即丧失。具体地，在壳聚糖聚合物(包括纺成的基于壳聚糖的纤维)的情况下，在pH 6.3以上的壳聚糖中和导致所有葡萄糖铵带正电荷的(聚阳离子的)活性的丧失，即，生物活性的丧失。类似于聚酯纤维的常规纺丝，壳聚糖纤维的常规纺丝产生具有不小于10微米的最细直径的纤维。
在一个实施方案中，本发明的超细的基于壳聚糖的纤维具有小于或等于10微米的直径和/或约2微米和更小的微米和亚微米纤维。
迄今为止，可用于制备由超细纤维组成的生物活性基质的唯一的非基于昆虫的方法已经是使用离心纺丝的电纺丝，现在提供了另外的方案。如下面进一步详述的，通过电纺丝来生产用于创伤护理的超细纤维基质已经被证实在小规模研究和开发应用之外是不可行的或不能实施的。尽管存在许多从生物活性聚合物诸如在专利文献(参见美国专利申请号12/590,712、中国专利CN1238061和美国专利号6,753,454、7,134,857、7,592,277、9,194,058和9,163,338)中描述的壳聚糖形成的电纺成的超细纤维基质的例子，这些例子都没有转化成商业创伤护理产品。在1902年J.F.Cooley在美国专利号692,631中和W.J.Morton在美国专利号705,691中首先描述了通过跨纺丝流体施加高电压场从溶剂溶液粗电纺丝超细纤维。Anton Formhals在1934-1944年之间专利保护了改进的电纺丝方法(美国专利号1,975,504、2,077,373、2,109,333、2,116,942、2,123,992、2,158,415、2,158,416、2,160,962、2,187,306、2,323,025和2,349,950)。电纺丝的更近发明包括美国专利号7,585,437、6,713,011和6,106,913。
电纺丝依赖于当跨与一个电极连接的流体表面施加恒定高电压场(通常显著大于千伏(kV))时正在纺丝的流体(作为溶液或熔化物)对带电荷的局部场的电介质极化率(dielectric susceptibility)。施加于带电荷的流体表面的电场加速度能够克服流体表面张力，伴有流体表面能的减小，从而提供颗粒(珠子)或纤维物流从流体表面的释放。带电荷的物流从与流体表面接触的电极离开向单独的带相反电荷的电极推进。通过流体的粘合粘弹性和电纺成的纤维之间的平衡确定颗粒和纤维形成之间的竞争，其如果足够大的话，能够克服颗粒形成的表面张力促进。可以在带相反电荷的局部表面和带电荷的物流之间施加固体表面收集器以捕获流动(streaming)物质。在电纺丝中的单条丝的连续纺丝可以如下实现：使流体(溶液或熔化物)流动穿过孔口或针，所述孔口(针)充当纤维开始电极。
除了来自针电极(有时也被称作喷嘴电极)的不可接受地低的纤维沉积速率以外，来自针和无针电极的电纺丝会经历高电压场不稳定性和物质流非均匀性的严重问题或在电纺丝过程中发生的均匀度的缺乏(由于物质沉积在电极之间)。与质量流量有关的该电压场不稳定性会造成生产输出的不确定性和变异性，这对于基于纤维的产品而言是不可接受的。这与医学产品的生产特别相关，因为控制过程的不能会导致不可接受的产品变异性。在电纺丝中，电场强度和均匀度随着纤维基质的沉积和收集而下降，所述纤维基质充当两个纺丝电极之间的电绝缘材料(insulation)。大于约0.5g/m2的收集的非织造纤维基础重量的积累开始阻碍质量流量，从而要求电压的增加来维持均匀的收集速率。在大于约5g/m2的收集的非织造纤维的基础重量，可以发生纤维纺丝的完全损失。在大于20g/m2的基础重量，开始(主要在无针电极纺丝的情况下)和维持纺丝(针和无针纺丝)所需的电压可以足够大(>100,000伏特)使得任何附近的接地传导表面将变得带电荷，从而提供危险的且破坏性的高电压放电效应，例如，收集的超细纤维的燃烧等。
电纺丝的更近发展是旋转芯轴电极(无针电极)的应用，因为纤维开始电极能够被纺丝流体润湿，具有在没有针的情况下产生自发纤维流动的能力(美国专利7,585,437)。在来自单个针吐丝器的电纺丝中，来自每个吐丝器的超细纤维质量流速小于约0.01g/min，且经常小于0.001g/min，伴随低基础重量物质输出(在约1平方米的表面上在1小时纺丝中通常小于约0.1g/m2)。纺丝芯轴电极会提供多达约10,000条纤维，它们能够从一个电纺丝芯轴同时纺成，且因而可以提供对电纺丝方案所经历的非常低收率的某种补救以产生超细纤维。但是，应当指出，美国专利号7,585,437没有提及基于壳聚糖的纤维制备和高于约0.5g/m2、高于约5g/m2和高于约20g/m2的纺丝和收集非织造纤维基础重量的生产稳定性。
这些受破坏的质量流量和电场不稳定性的问题显著地限制电纺丝对于商业应用的适用性，所述商业应用包括、例如创伤护理敷料、药物递送平台和具有纤维基础重量要求(优选地大于约1g/m2、更优选地大于约5g/m2、大于约8g/m2、大于约10g/m2、大于约12g/m2、大于约14g/m2、大于约16g/m2、大于约18g/m2和更优选地大于约20g/m2、大于约25g/m2、大于约30g/m2、大于约35g/m2、大于约40g/m2、大于约45g/m2和最优选地大于约50g/m2)的组织工程基质的生产。
用于生产具有大于约5g/m2的纤维基础重量的物质的超细纤维商业纺丝的一个替代方案已经随着离心纺丝技术的新近精化而出现，包括力纺丝(美国专利申请号13/953,097、美国专利号8,231,378、8,647,540、8,647,541、8,658,067、8,709,309、8,777,599、8,721,319、8,778,240、8,828,294和8,858,845)和非力纺丝(美国专利号8,303,874、5,494,616、5,460,498、4,790,736和4,311,570)。但是，以前尚未报道大于约20％w/w的基于壳聚糖的超细纤维壳聚糖含量的成功离心纺丝。尽管如此，这些离心技术可以能够生产具有克/分钟的单独吐丝器物流纺丝速率的超细纤维，不需要跨纺丝流体施加的电压。独立于高电压电场变异性，离心纺丝系统能够将它的均匀流体在穿过吐丝器的均匀流体流动速率连续地纺成超细纤维，且所述流动不受以前已经收集了多少纤维影响。在离心纺丝中纤维流动的起始通过吐丝器(或外转子表面流体释放元件)控制，纺丝的起始依赖于例如吐丝器旋转速度、纺丝流体表面张力、吐丝器孔口半径和纺丝流体粘弹性。在纤维物流(stream)延伸流动起始以后，最终的超细纤维直径依赖于吐丝器孔口半径、收集器流体与纤维物流剪切速率的关系、收集器流体中的纤维物流固化速率(在将溶液纺丝的情况下的干燥速率，和在将熔化物纺丝的情况下的冷却速率)、收集器流体中的纤维物流粘弹性和在硬表面收集之前径向地和切向地移动的距离。术语固化在这里用于描述这样的过程：其造成物质变成固体，使得它是非流体，因为向每单位大小(每1千克)的物质施加适当力(例如1g)不会使所述物质移动或造成所述物质的显著变形。通常，将在受控的温度的惰性和干燥收集流体诸如干燥空气用在收集中和纤维固化(溶液的干燥或熔化物的冷却)中，但是，可以使用其它惰性气体或液体。替代性惰性流体可以包括二氧化碳、氮气、氩气和它们的组合。在含有非挥发性组分和挥发性组分的溶液的离心纺丝中，所述干燥流体可以含有挥发性组分的级分以减慢干燥速率从而提供增强的溶质纤维延伸。硬表面收集系统可以是静止的或移动的收集器系统，其定位在离旋转吐丝器设定的半径距离处。静止系统最常见地是一系列等间距的柱，所述柱垂直于来自吐丝器的纤维的移动路径定向以有效地收集所述纤维。移动系统最常见地是传送带，其具有垂直穿过来自吐丝器的纤维的移动路径的带，从而允许有效的捕获。
如在将纺丝流体制剂的不同组合物电纺丝的情况下，由于纤维起始和纤维延伸的困难，通过离心纺丝将流体制剂成功地纺丝成超细纤维经常严重地受限。由于与电纺丝相比在离心纺丝中纤维起始和纤维延伸涉及基本上不同的过程，用于成功地电纺丝超细纤维的溶液或流体制剂、条件和组合物通常不可依赖于成功地离心地纺丝相同的超细纤维。独立于纺丝方法，纺丝的一个常见的物理要求是，正在纺丝的聚合流体(polymeric fluid)(如果它要成功地纺丝)必须具有在聚合物分子之间足够的分子间重叠或纠缠(足够高的粘度)，在纤维起始过程中具有足够低的表面张力，其提供纤维的促进而不是单个微滴形成。
以前尚未报道具有大于约15％w/w的壳聚糖含量的基于壳聚糖的超细纤维的成功离心纺丝。尝试的壳聚糖纺丝的唯一文献报道(Xu等人.2014a；Xu等人.2014b，分别标题为“Large-scale Production of a Ternary Composite Nanofiber Membrane for WoundDressing Applications”和“Development of Tannic acid/Chitosan/PullulanComposite Nanofibers from Aqueous Solution for Potential Applications asWound Dressing”)使用具有小于20％w/w的壳聚糖含量的基于壳聚糖的超细纤维。这两篇报道来自相同的德克萨斯大学(University of Texas)集团，其开发了力纺丝离心方法。除了在非织造结构的最终超细纤维中包括非常低比例(w/w)的壳聚糖(分别7.9％和12.5％)以外，Xu等人2014a和Xu等人2014b在报道的研究中提供了实质化学计量过量的非挥发性的聚阴离子柠檬酸(分别26.3％和12.5％w/w)。该聚阴离子过量将与壳聚糖的存在有关的所有合乎需要的阳离子活性转化成最终的干燥的非织造纤维基质中的阴离子基质活性。在两个另外组(arms)中向混合物中添加鞣酸仅仅复杂化了(compounds)这种对阴离子活性的关注和壳聚糖在组合物中的存在的任何可能益处的进一步丧失。Xu等人的材料相对于本发明的材料的其它指出的差异是，水溶性聚合物聚乙烯醇和普鲁兰多糖基本上构成两种组合物的主体，分别为65.8％和75％w/w。这两种高水溶性的聚合物要求显著的交联以抵抗基质敷料的水溶解。通常高水平的交联在生物活性物质中是不希望的，因为交联会降低所述聚合物与细胞相互作用的功能能力。
附图说明
本发明可以从其实施方案(仅仅作为示例给出)的以下描述参考附图更清楚地理解。应当指出，贯穿本文件，对附图的提及(包括用大写或小写字母的标识)意在指示相同图，不论使用大写还是小写字母。
图1a和1b.试验纺丝制剂溶液和它们的粘度的表。在本说明书中指出的配方(formulas)表示在图1a和1b的表中描述的配方。
图2a和2b.制剂和纺丝条件的纺丝的纺丝制剂溶液结果的表。
图3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j和3k.从L-1000机器成功地纺成的纤维的扫描电子显微照片图像。图3a、3b和3c显示了配方15纤维。图3a显示了在x2000放大率从制剂15纺成的超细壳聚糖纤维和大珠子缺陷(bead defects)。珠子缺陷源自已经纺丝的溶液中的不匀一性或纺丝中的某种变化。如果它们占纺丝物质的小质量百分比(小于10％w/w是优选的)，珠子缺陷是可接受的。图3b提供了来自配方15的壳聚糖纤维的更高放大率图像x5000。图3c提供了来自配方15的壳聚糖纤维和它们的间隙孔的更高放大率图像x8000。图3d提供了来自配方16的壳聚糖纤维和非织造基质结构在x5000的图像。图3e、3f和3g显示了配方17纤维。图3e显示了在x2000放大率从制剂17纺成的超细壳聚糖纤维。图3f提供了来自配方17的壳聚糖纤维的更高放大率图像x5000。图3g提供了来自配方17的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x8000。图3h和3i显示了制剂20纤维。图3h显示了在x510放大率从制剂20纺成的超细壳聚糖纤维。图3i提供了来自配方20的壳聚糖纤维的更高放大率图像x2000。图3j和3k显示了制剂24纤维。图3j显示了在x2000放大率从制剂24纺成的超细壳聚糖纤维和珠子缺陷。图3k提供了来自配方24的壳聚糖纤维、它们的基质结构和孔的更高放大率图像x5000。
图4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4j、4k、4l和4m.来自FE1.1机器的成功地纺成的纤维的扫描电子显微照片图像。图4a、4b和4c显示了从制剂25纺成的超细壳聚糖纤维。图4a显示了在x2000放大率从制剂25纺成的超细壳聚糖纤维。图4b提供了来自制剂25的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x5000。图4c提供了来自制剂25的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x8000。图4d、4e、4f和4g显示了从制剂26纺成的超细壳聚糖纤维。图4d显示了在x2000放大率从制剂26纺成的超细壳聚糖纤维和珠子缺陷。图4e提供了来自配方26的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x5000。图4f显示了在x2000放大率从制剂26纺成的超细壳聚糖纤维和树样结构。图4g提供了来自制剂26的树样结构、壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x5000。图4h提供了来自制剂27的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的高放大率图像x5000。图4i和4j显示了从制剂28纺成的超细壳聚糖纤维。图4i提供了来自制剂28的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的高放大率图像x5000。图4j提供了来自制剂28的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x7800。图4k、4l和4m显示了从制剂29纺成的超细壳聚糖纤维。图4k显示了在x610放大率从制剂29纺成的超细壳聚糖纤维。图4l提供了来自制剂29的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x2000。图4m提供了来自制剂29的壳聚糖纤维、纤维基质和它的孔的更高放大率图像x8000。
图5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i和5k涉及本发明的超细壳聚糖纤维和它们的非织造基质与它们的润湿性能、它们的顺应性、它们对组织和组织损伤的适合性、它们的生物液体吸收和它们向组织的粘附有关的应用。不限于这些应用，但是包括药物活性成分的递送、在创伤护理中的局部生物活性的促进、局部水分保留的促进、局部伤口愈合的促进、局部抗细菌活性的促进和止血的促进。超细壳聚糖纤维和由所述超细纤维形成的基质在包括一般创伤护理的应用中可以是有益的，但是也可以表现出用于在微创性手术中解决创伤护理、出血和流体损失的特殊适应性(suitability)，诸如上胃肠道出血的控制。图5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i和5k显示了实施例3所示的猪上胃肠道损伤研究中的操作和结果。图5a显示了胃的内部，所述胃被表面化以暴露主动脉，所述主动脉已经放在胃腔内以便模拟当受伤时动脉损伤出血的效应，所述动脉损伤出血可以导致危及生命的具有破裂的消化性溃疡的侵蚀胃的发生。图5b显示了内化的胃动脉的受控损伤以后的搏动出血。图5c显示了施加两贴剂(patches)2cm x 2cm从超细壳聚糖纤维(制剂25，具有17.6g/m2基础重量)形成的非织造敷料基质以后立即的来自图5b的创伤的抗凝(激活凝固时间>250秒)动脉出血的成功控制。图5d显示了在约30分钟以后来自图5c的相同应用仍然成功地控制出血并证实高水平的损伤适合性(conformance)和均匀组织粘附的维持。图5e显示了在敷料应用以后超细壳聚糖纤维基质(制剂25，具有17.6g/m2基础重量)立即成功地控制动脉出血，类似于图5b所示。图5f显示了以层方式的胃切口闭合以将腹腔闭合180分钟以提供超细壳聚糖纤维基质在胃内的延长停留和止血试验(实施例3,部分b)。图5g显示了施加超细壳聚糖纤维基质敷料(制剂25，具有17.6g/m2基础重量)180分钟以后通过内窥镜(胃镜)得到的中心显影，表现出对胃壁的高一致(conformity)水平的敷料均匀地附着于动脉损伤上面的胃粘膜层，实现完全出血控制。图5h显示了与图5g相同的敷料，将胃开放，并将内容物表面化。图5h证实了图5g中的胃镜观察。图5i是来自图5g和5h的敷料，其已经从损伤取下和翻转以揭示基质敷料的组织接触侧，从而促进在抗凝损伤上面的显著凝结。图5j显示了不太合乎需要的敷料类型(由壳聚糖基质形成，不是由非织造的超细纤维形成)的中央胃镜图像(为了对比目的)，其在相同组的180分钟上胃肠道损伤模型猪实验中、但是在不同的猪中试验。图5k显示了与图5j相同的敷料，将胃开放，且将内容物表面化。图5k证实了图5j中的胃镜观察。
发明详述
在图1和2中提供了进行的一系列研究和它们的结果，以制备壳聚糖溶液、表征溶液性能和试验制剂设计对通过离心纺丝形成超细纤维的成功(或失败)的影响。使用FibeRio实验室规模L-1000Cyclone或中试规模(pilot scale)FE1.1离心纺丝机进行纺丝试验。
在下面提供了在研究中使用的材料的指标以及缩写和规格：
材料 卖方 规格
AA Sigma-Aldrich 冰醋酸,99％纯度
PEO-1 Sigma-Aldrich 聚氧化乙烯，分子量＝400kDa
PEO-2 Sigma-Aldrich 聚氧化乙烯，分子量＝900kDa
PVA Fortischem 15％聚乙烯醇水溶液，
粘度:9-13mPa.s 4％水溶液
PVP BASF 聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90F)
H2O Facility 去离子水
柠檬酸 Sigma-Aldrich 柠檬酸,95％纯度
乳酸 Sigma 85-95％纯度
壳聚糖-1 AK Biotech 87％DDA,粘度:9mPa.s,0.5％水溶液,0.5％AA(25℃)
壳聚糖-2 Primex 95％DDA,粘度:9mPa.s 1％水溶液含有1％AA(25℃)
壳聚糖-3 Primex 95％DDA,粘度:45mPa.s 1％水溶液含有1％AA(25℃)
壳聚糖-4 Primex 92％DDA,粘度:99mPa.s 1％水溶液含有1％AA(25℃)
壳聚糖-5 Primex 85％DDA,粘度:146mPa.s 1％水溶液含有1％AA(25℃)
壳聚糖-6 Primex 80％DDA,粘度:390mPa.s 1％水溶液含有1％AA(25℃)
制剂参数包括壳聚糖DDA、分子量(由每种壳聚糖的1％水性样品的溶液粘度指示)、每种制剂的重量％或干物质含量、溶剂的加入次序、是否使用超声处理和离心来匀浆化溶液、乙酸的浓度、制剂粘度、高分子添加剂的存在或不存在和交联剂的存在或不存在。除非另外指出，否则根据在图1中列出的组成来制备制剂1-30。将溶液都在室温在约21℃至28℃制备和保存。在溶液制备中使用的试剂也是在室温(约21℃至28℃)。取决于列出的加入次序(制剂7-30)，首先将乙酸放在玻璃烧杯中并加入壳聚糖和使用璃玻棒混合。加入水并手工地混合(在大体积溶液的情况下，使用玻璃或不锈钢棒)。在制剂1-7中，首先混合水以分散壳聚糖，此后加入乙酸。发现乙酸的首先加入会提供提高的均匀性和容易的溶液混合。在水中单独地混合流变学调节试剂以提供单独的溶液，在制剂3-28的情况下将其静置3天，且在制剂1、2、29和30的情况下将其静置约1天。除了制剂1、2、29和30(其中将壳聚糖/乙酸/水和流变学调节剂/水(如果使用的话)的溶液混合物静置1天，然后在约30-120分钟内混合，然后混合进最终的纺丝溶液中)以外，将混合物在室温(21℃至28℃)静置3天，然后混合进它们的最终纺丝溶液中，将其在室温(21℃至28℃)静置约3小时、约5小时、约8小时和约12小时，然后用在纺丝试验中。在流变学调节剂溶液的情况下，使用磁力搅拌器制备3％w/w(水溶液)、3.5％w/w(水溶液)或3.75％w/w(水溶液)溶液。将混合物在室温(21℃至28℃)静置1天(制剂29和30)或3天(制剂5、6、7、10-18、20-28)以通过扩散过程平衡和均质化。平衡时间以后，将壳聚糖溶液与流变学调节剂溶液(对于包含流变学调节剂的制剂)掺合在一起，并使用玻璃或不锈钢棒手工地混合。使用离心除去气泡(如果存在的话)，并在制剂1-24中施加超声处理约5分钟以辅助壳聚糖/乙酸/水溶液的匀浆化。将最终的纺丝混合物分成2个单独的等分试样：一个用于测量粘度，且另一个用于纤维纺丝试验。
使用Brookfield粘度计(LVDVII-Pro)、纺锤LV3，在约室温(21℃至28℃)表征溶液的粘度。
最初在小规模实验室机器(FibeRio,L-1000M Cyclone)上评价制剂组成、平衡和老化对每种液体制剂向干燥超细纤维的可加工性的影响。呈现了使用该设备的纤维形成试验和得到的纤维材料(参见图1和2制剂1-24)。将成功地纺成的超细纤维样品与纤维收集器分离用于确定干度、质量、和扫描电子显微术表征。
使用中试规模离心纺丝机(FibeRio FE1.1)来放大以前已经在实验室规模L-1000机器上表现出成功纺丝的制剂(参见图1和2,制剂25-30)。将从FE1.1机器纺成的超细纤维沉积在50cm宽的纺成结合的(spunbound)衬底网上以实现非织造纤维收集。FE1.1吐丝器头和纺成结合的网之间的收集距离是在约7.5-25cm之间。将纺成结合的收集器网(webbing)支持在传送系统上，具有10cm/min和25cm/min之间的进料速率。将成功地纺成的超细纤维样品与衬底背衬(网)分离用于确定干度、质量、和扫描电子显微术表征。
连续的、顺从的、基于壳聚糖的超细纤维和包含这样的纤维的基质，以及使用适合于离心纺丝的壳聚糖溶液制剂制备这样的纤维和基质的能力，是非常合乎需要的。本发明的基质也含有不同水平的盐含量，其可以定制成适合纺成的超细纤维组合物的不同应用。本发明的超细纤维具有这样的纤维直径：其优选地包括具有小于或等于约10微米、约9微米、约8微米、约7微米、约6微米、约5微米、约4微米、约3微米的直径的微纤维、以及约2微米和更小的微米和亚微米纤维，更优选地包括具有小于或等于约5微米的直径的微纤维、以及约1微米和更小的微米和亚微米纤维；且最优选地包括具有小于或等于约3微米的直径的微纤维、以及约1微米和更小的微米和亚微米纤维。
本发明的基质也可以包括具有不同大小且以不同比例混合的超细纤维的不同组合。
超细纤维诸如本发明的与生物活性聚合物材料(诸如壳聚糖)有关的那些是特别有益的，因为这样的由超细纤维形成的材料不仅会增强创伤表面适合性，而且当存在于基质敷料中时会增强总生物活性。存在于生物环境中的材料的生物活性在根本上与所述材料的生物活性表面官能团和它的比表面积(所述比表面积定义为等于每单位质量的材料的表面积)有关。由于纤维基质的比表面积与纤维直径成反比，生物活性将随纤维直径的减小成比例地增加。
聚合物溶液衍生的超细纤维的纺丝的另一个优点是，得到的纺成的线的非常高的表面积允许快速的溶剂除去(干燥)和原始纤维溶液组合物的功能化学活性的保留。纺成具有高比表面积的超细纤维的另一个优点是，它们的快速干燥允许用于生物医学应用的清洁的、均匀的、非织造基质的立即收集和形成，不需要通过常规非织造或织造过程的第二个基质制备步骤。因而，在创伤敷料和基质物品的商业制备和应用中存在显著优点，所述创伤敷料和基质物品包含具有超细纤维直径的生物活性物质并使用本发明的先进超细纤维形成技术制备，所述技术保留原始纤维溶液化学官能团并提供超细纤维直径，其优选地包括具有小于或等于约10微米的直径的微纤维、以及约2微米和更小的微米和亚微米纤维。本发明的超细纤维具有小于或等于约10微米、约9微米、约8微米、约7微米、约6微米、约5微米、约4微米、约3微米的直径的纤维直径、以及约2微米和更小的微米和亚微米纤维，更优选地包括具有小于或等于约5微米的直径的微纤维、以及约1微米和更小的微米和亚微米纤维；且最优选地包括具有小于或等于约3微米的直径的微纤维、以及约1微米和更小的微米和亚微米纤维。本发明的基质也可以包括超细纤维的不同组合和/或纺丝方法的改变以产生这样的组合物：其包含具有不同大小且以不同比例混合的超细的基于壳聚糖的纤维。应当指出，离心纺丝可以提供宽范围的纤维大小。它还可以定制以提供如下选择的纤维直径的狭窄尺寸分布：例如，纺丝rpm、与收集器的距离、溶液粘度、溶液浓度、纺丝温度和干燥条件。
来自离心纺丝的可加工的纤维直径范围包括生物活性壳聚糖超细纤维的微米至亚微米直径，其有利于实现生物活性纤维的高纺丝速率以及允许收集的非织造的纤维基质中的非常合乎需要的孔大小的促进。穿过吐丝器的纺丝速率与纺成的纤维的横截面面积成比例。在纺成的纤维基质中的孔大小与平均纤维直径和纤维直径的范围成比例。过小的纤维直径诸如在非织造基质中小于或等于500nm的平均纤维直径会产生小于或等于1.5微米的平均基质孔大小，其不会有助于允许细胞渗入的孔。红血细胞、血小板、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和软骨细胞的典型直径分别是约8、3、10、15、12和20微米，优选的互连的最佳孔大小为5-40微米，且甚至更优选的互连的孔大小为8-15微米，以将不同细胞大小接纳在基质内。孔大小可以在以下任何范围内：例如，1-6微米、3-6微米、4-8微米、5-8微米、5-10微米、5-15微米、10-15微米、10-20微米、15-20微米、20-30微米、25-35微米和32-40微米。纺丝允许选择约1-5微米的平均纤维大小，其将有利地提供接近8-15微米的互连的平均孔大小，用于有效地接纳不同的细胞和与所述细胞的最佳基质表面接触。
本发明公开内容首次提供了使用离心纺丝将生物活性的超细壳聚糖纤维纺成惰性流体和快速地收集高基础重量(例如，相对于常规的电纺成的基于壳聚糖的超细纤维产品，大于约1g/m2，或更优选地大于约2.5g/m2，且更优选地大于约5g/m2、约10g/m2、约15g/m2、约17g/m2、约20g/m2、约25g/m2、约30g/m2、约35g/m2、约40g/m2、约45g/m2或大于或等于约50g/m2)的基于壳聚糖的超细纤维基质的能力，所述超细纤维基质基本上由生物活性壳聚糖酸式盐(acid salt)组成，或至少由在或约20％w/w壳聚糖、约25％w/w壳聚糖、约30％w/w壳聚糖、约35％w/w壳聚糖、约40％w/w壳聚糖、约45％w/w壳聚糖、约50％w/w壳聚糖、约55％w/w壳聚糖、约60％w/w壳聚糖、约65％w/w壳聚糖、约70％w/w壳聚糖、约75％w/w壳聚糖、约80％w/w壳聚糖、约85％w/w壳聚糖、约90％w/w壳聚糖、约95％w/w壳聚糖或约100％w/w组成，所述离心纺丝能够实现从一个或多个吐丝器生产大于约1g/min的生物活性超细纤维的生产速率，具有稳定的纺丝速率且没有与收集的纤维基质的基础重量有关的过程中断。
在说明书中指出的w/w壳聚糖百分比包括有关盐(如果存在的话)的重量的任何贡献。存在确定基于壳聚糖的纤维的重量的何种百分比是由于盐的存在的方法。例如，在来自水性壳聚糖乙酸盐溶液的干燥的基于壳聚糖的纤维中的葡萄糖铵乙酸盐w/w百分比依赖于脱乙酰化的百分比程度和干燥环境。也就是说，在干燥的(空气或惰性气体诸如氮气或氩气的干燥气氛，具有例如在或小于85℃的温度且具有在或小于40％的湿度)葡萄糖铵单体中，在80％的脱乙酰化程度的壳聚糖中，仅具有结合的乙酸盐且不存在游离乙酸，使得结合的乙酸百分比可以被确定为约14％至18％(按重量计)。为了对比，通常在干燥的(空气或惰性气体诸如氮气或氩气的干燥气氛，具有例如在或小于85℃的温度且具有在或小于40％的湿度)葡萄糖铵单体中，在40％的脱乙酰化程度的壳聚糖中，仅具有结合的乙酸盐且不存在游离乙酸，使得结合的乙酸百分比是约7％至9％(按重量计)。为了对比，通常在干燥的(空气或惰性气体诸如氮气或氩气的干燥气氛，具有例如在或小于85℃的温度和在或小于25％的湿度)葡萄糖铵单体中，在25％的脱乙酰化程度的壳聚糖中，仅具有结合的乙酸盐且不存在游离乙酸，使得结合的乙酸百分比是约2％至5％(按重量计)。为了对比，通常在干燥的(空气或惰性气体诸如氮气或氩气的干燥气氛，具有在约125℃的温度和在或小于40％的湿度)葡萄糖铵单体中，在80％的脱乙酰化程度的壳聚糖中，仅具有结合的乙酸盐且不存在游离乙酸，使得结合的乙酸百分比是约2％至5％(按重量计)。
本发明的超细的基于壳聚糖的纤维也可以通过与超细壳聚糖纤维一起剩下的盐残余物赋予的有益粘性(adhesive)性质或性能来表征。用于制备根据本发明的超细的基于壳聚糖的纤维的示例性壳聚糖酸式盐包括、但不限于在相同壳聚糖纤维中的壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖柠檬酸盐、壳聚糖羟乙酸盐、壳聚糖氯化物酸式盐(chlorideacid salt)、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或这些壳聚糖酸式盐的组合。这些壳聚糖酸式盐提供了组织润湿和组织附着的生物活性粘膜附着性质。如果针对组织附着性质进行试验，这些壳聚糖酸式盐纤维和它们的非织造基质将表现出单轴正交抗拉力以从组织接触(粘附)移除，其通过单轴机械试验机器确定在大于约1kPa至约200kPa的范围内。壳聚糖酸式盐组织粘附强度依赖于所述壳聚糖与湿的或润湿的(血液或生物流体，例如，唾液)组织的清洁接触、壳聚糖酸式盐的类型、在接触时(和在试验时)所述壳聚糖中的盐的比例(fraction)、和润湿的纤维或纤维基质的粘结力强度。
本发明公开内容包括，例如：
1.基于壳聚糖的溶液制剂，其用于制备小于约10微米平均直径的干燥的离心纺成的基于壳聚糖的超细纤维，所述超细纤维具有在所述纤维中的以下壳聚糖含量：优选地大于约20％w/w，更优选地大于约50％w/w，和最优选地大于约80％w/w，且其中所述原始纺丝溶液制剂壳聚糖酸式盐化学官能团被保留在超细的纺成的纤维中和包含所述超细的纺成的纤维的任何产品中。
2.离心纺丝方法，其用于制备小于约10微米平均直径的干燥的基于壳聚糖的超细纤维，所述超细纤维具有在所述纤维中的以下壳聚糖含量：优选地大于约20％w/w，更优选地大于约50％w/w，和最优选地大于约80％w/w，所述方法包括一次或多次连续纺丝，在大于约1g/min的纺丝，生成具有大于约2.5g/m2、更优选地大于约15g/m2和最优选地大于约30g/m2的基础重量的纺成的超细纤维产品，和将原始纺丝溶液制剂壳聚糖酸式盐化学官能团保留在所述超细纤维中，和任选地，保留在包含所述超细的纺成的纤维的任何产品中。
3.用于最终的高基础重量干燥的基于壳聚糖的基质的制剂，其基本上由小于约10微米平均直径的生物活性壳聚糖酸式盐超细纤维组成，所述超细纤维具有在所述纤维中的以下壳聚糖含量：优选地大于约20％w/w，更优选地大于约50％w/w，和最优选地大于约80％w/w，具有大于约2.5g/m2、更优选地大于约15g/m2和最优选地大于约30g/m2的基础重量，且其中所述基质任选地从离心纺丝技术连续地纺成，且能够在大于约1g/min从一个或多个吐丝器纺成，具有稳定的纺丝速率且没有与收集的纤维基质的基础重量有关的过程中断。本发明的基质会提供高比表面积、在1-20微米的范围内的细胞相容的孔大小，其对于创伤护理、药物递送、再生医学和组织工程应用而言是非常合乎需要的。
4.本发明超细纤维、超细纤维产品、纤维制剂和离心纺丝方法提供了高基础重量生物活性壳聚糖酸式盐超细纤维材料和具有高比表面积的基质，在1-20微米范围内的细胞相容的孔大小，其在创伤护理控制中和特别是在控制出血中是非常合乎需要的；和难以接近创伤的出血诸如需要在微创伤外科手术应用中接近的那些，包括、但不限于腹腔镜检查、胃镜检查、内窥镜检查术和关节镜检查。
5.也预见到通过使用或应用本发明的材料和方法治疗创伤、出血或以其它方式助长止血或愈合的方法。
首先使用具有“棉花糖”收集器的实验室规模L-1000MCyclone机器(Technology Corporation)针对离心纺丝的能力筛选了用于制备小于约10微米平均直径的离心纺成的基于壳聚糖的超细纤维(在所述纤维中具有优选地大于约20％w/w的壳聚糖组合物)的生物活性壳聚糖酸溶液制剂。在从实验室L-1000机器离心纺丝的情况下，溶液蓄池(reservoirs)由两个等重量的、最初带电荷的(各自约1.0至1.5ml溶液的体积)、同样装载的、水平相对的圆筒(各自约0.7-1.5cm的内径)提供，所述圆筒盖有指向外的开放末端皮下注射针(各自约12-34号或2.16-0.08mm内径)，都连接至能够实现受控纺丝速率的离心转子，其具有高达约20,000rpm的纺丝。“棉花糖”收集器由等间距的各自20cm至50cm长的垂直直立柱形成，所述柱围绕L-1000吐丝器呈圆周排列，并且具有所述柱和吐丝器(皮下注射针)之间的距离，使得从吐丝器离心地纺成的任何纤维物流被所述阵列捕获。通常，从吐丝器至直立收集器柱的距离可以是约5-50cm。所述收集系统可以在纺丝过程中接近，以收集纺成的非织造的物质用于确定干物质含量和基础重量(g/m2)。可以将收集的样品发送用于通过扫描电子显微镜确定非织造基质结构、颗粒的存在、纤维直径分布和孔尺寸分布。
本发明的壳聚糖纺丝溶液制剂组合物含有壳聚糖，含有或不含水溶性的流变学调节剂，含有或不含交联剂、酸和水。壳聚糖在本文中被定义为聚-β-(1-4)N-乙酰基D-葡糖胺的直链聚合物，其由至少十个(10)连接的单体单元组成，所述单体单元可以包括D-葡糖胺和N-乙酰基D-葡糖胺单体，其具有β-(1-4)糖苷键，并且其可溶于稀水性酸溶液中。水可溶性的流变学调节剂是水溶性的分子，包括、但不限于，脲、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮，其当存在于溶液中时能够改变分子间溶液力，从而提供改进的分子间对齐(alignment)和在施加的溶液剪应力下聚合物溶液剪切应变的减小，且因而可以提供更有助于成功的壳聚糖超细纤维纺丝的条件。通过粘度测量和来自在流体中发生的剪切应变变化(由剪应力的施加造成)的结果来表征流体中的粘稠行为。流变学调节剂经常也表现出流体性能的表面活性改变。在聚氧化乙烯聚合物的情况下，纺丝流体或溶液中的流体表面张力的减小会给它们的流变学改变特征提供额外的益处。
靶向并试验纺丝溶液制剂中的壳聚糖含量，高达10％w/w(在溶液制剂中含有流变学调节剂)和低至0.0％，但是以足够提供有效的超细纺丝的量存在。在纺丝溶液中包括的交联剂(其可以在纺丝以后活化)可以在干燥基质中是合乎需要的，以提供增强的基质对降解或溶解的抗性。交联剂可以包括，但不限于，多功能的有机酸诸如柠檬酸、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)、胶原和明胶。酸可以包括、但不限于乙酸、盐酸、羟乙酸、谷氨酸、柠檬酸、琥珀酸、碳酸、抗坏血酸和乳酸。
使用Forcespinning L-1000机器进行将壳聚糖溶液制剂纺成壳聚糖超细纤维的离心纺丝能力的初期筛选(制剂1-23)。类似于Xu等人.2014a；Xu等人.2014b，发现壳聚糖水溶液(从低百分比的壳聚糖溶液制剂(2％w/w)至更高百分比的壳聚糖溶液制剂(7％w/w)，具有升高的百分比(≥20％w/w)的聚合材料，即壳聚糖)不能使用离心纺丝纺成(制剂1-9)。在没有流变学调节剂存在下进行这些初步研究(制剂1-9)。发现5％至10％w/w的流变学调节剂在最终的干燥的纤维中的存在对于壳聚糖纤维的成功离心纺丝而言是合乎需要的。将最终的纺成的纤维和它们的非织造基质在80℃至160℃之间热处理约10分钟至48小时以稳定所述纤维免于当接触水、创伤渗出物和其它生物流体(诸如血液)时的收缩和溶解。更优选地，热处理范围为约10分钟至约30分钟，在约110℃至约135℃加热，最优选的处理是在约115℃至约130℃约20至约30分钟。在没有该热处理存在下，在有水、创伤渗出物和其它生物流体(诸如血液)存在下，所述纤维立即溶解且基质立即收缩。所述热处理提供乙酸盐的％比例的减小，并且也提供剩余的聚合(polymeric)壳聚糖酸式盐的次晶结构退火成更抗溶解的基质结构。可以有益地改变本发明的热处理以调节得到的纤维的最终盐含量。因此，可以控制或细调超细纤维的生物活性和粘着性和/或包含所述超细纤维的组合物以满足不同应用的需要。
靶向和试验更高百分比的壳聚糖溶液制剂和在25℃使用具有LV3纺锤的Brookfield粘度计(LVDVII-Pro)，发现制剂溶液的粘度随着％乙酸的增加而增加，直到在高百分比的乙酸的临界点，在该点，壳聚糖溶液的粘度突然地且意外地下降至显著更低的值。靶向接近至高于70％乙酸的高重量分数(fraction)百分比的乙酸，并在制剂中进行试验以便提供溶剂的更快蒸发，从而在收集中保留所述纤维。这是因为，发现湿纤维立即收缩以形成肉眼可见的膜(如果沉积在收集器上)。发现制剂中更接近约60％w/w的乙酸含量百分比的小的减少提供所述制剂的离心纺丝。
当在L-1000台式机器上筛选时，一系列具有不同脱乙酰化程度的壳聚糖和在约2-7％w/w的壳聚糖制剂重量分数百分比和约50-60％w/w的乙酸重量分数百分比内的不同的1％壳聚糖溶液粘度性能(低至高粘度)的研究产生了一些壳聚糖溶液的成功离心纺丝(制剂10-24)。尽管发现在最终的干燥纤维基质中包含约5-10％w/w的聚氧化乙烯(PEO)通常对于成功的纤维纺丝而言是必要的，但是预见到，使用仅稍微不同的溶液纺丝条件和制剂组合物，在最终的干燥的基质中包含高壳聚糖分数百分比(在或接近100％壳聚糖)作为聚合物组分的条件是可能的。
在中试规模FE1.1FiberRio离心纺丝机上进行离心纺丝放大试验，通过该机器可以以约20g/分钟的最大进料速率通过中心进料线将聚合物流体溶液泵送至离心纺丝头，其含有在所述纺丝头上的吐丝器。FE1.1的纺丝头直径可以是约7.5cm、约12.5cm、约20cm和约25cm。吐丝器开口可以径向地延伸至距离纺丝头的外表面直径约0.0cm、约1.0cm、约2.0cm和约3.0cm。吐丝器孔口内部横截面面积是约3.7mm2至约8x 10-5mm2(等同于约2.16mm至约0.01mm的内径)。可将FE1.1的纺丝头的旋转速度控制至设定的转/分(rpm)直到25,000rpm的最大旋转转速。将来自该机器的纺成的纤维呈圆周地收集在具有约50cm或约100cm宽收集器的传送队列上(conveyor train)，所述收集器垂直于纤维流定向且能够支持由约25-250g/m2的基础重量的开放网孔的、非粘性的、聚丙烯纺成结合的垫子组成的收集器片。取决于设置，传送速率收集器队列以2.5-50cm/分钟进料。传送队列和吐丝器之间的径向距离可在约5cm至50cm之间调节。将惰性的收集器流体(其通常是在受控的温度和湿度的空气)施加于来自吐丝器的新形成的纤维流以造成它们固化和被收集在收集器队列上的纺成结合的垫子上。在收集器队列上面经过以后，收集器流体被排出至外部环境。在纺丝过程中可以接近收集系统以收集纺成的非织造的材料用于确定干物质含量和基础重量(g/m2)。可以将收集的样品发送用于通过扫描电子显微镜直接确定非织造基质结构、颗粒的存在、纤维直径分布和孔尺寸分布。表现出在Forcespinning实验室规模L-1000M上纺丝的能力的小体积制剂随后能够在放大试验FE1.1机器上纺成为更高体积制剂(参见制剂25-30)。
实施例1详述了来自中试规模实验的结果。随后评价来自制剂25的具有基础重量17.6g/cm2的纤维样品：a)组织附着和稳定性(参见实施例2)，和b)在胃肠出血的抗凝猪损伤模型中的止血效力(参见实施例3)。
实施例1.制剂25-30，实施例纤维试验：在生产规模FE 1.1(FibeRio Technology Corporation)上的纺丝
表1、2和3证实了基于壳聚糖的溶液(其具有89％w/w壳聚糖和11％w/w聚氧化乙烯(400kDa)的聚合物含量)在中试规模机器(FE1.1)中在离心纺丝下的可纺性。一种聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制剂(#30)没有成功地纺丝。在纺丝过程中来自FE1.1的壳聚糖溶液的典型流速是约5.0g/min，最快流速是来自纺丝头的约8.0g/min。由于为FE1.1指定的最高预期流速是20g/分钟的溶液，在5.0g/min(最大值的约25％)和8g/min(最大值的约40％)的壳聚糖的纺丝的试验溶液指示，使用离心纺丝方法可以有效地处理壳聚糖溶液。
表1:制剂组合物
3.0％w/w PEO-1(水溶液)的重量(水溶液)的重量
表2:壳聚糖溶液的粘度(LV3纺锤)和干物质含量
对于生物活性壳聚糖超细纤维基质在在创伤护理、再生和医学微创伤外科手术应用中的用途而言，通过直接观察非织造的纺成的基质确定的纺成的壳聚糖溶液的孔隙率和纤维直径范围(表3)是最佳的或非常接近最佳的。所述基质的基础重量对于这些创伤护理应用而言是在可接受的范围内，且可以如下增加：通过提高的穿过纺丝头上的FE1.1吐丝器的纺丝流速效率，并且也通过应用超过一个纺丝头而分层。
表3:使用中试(pilot)FE1.1的纤维试验：纤维纺丝条件和结果
实施例2.超细壳聚糖纤维的针对组织粘附、可折性和在苛刻生物环境(诸如胃)中的溶解抗性(resistance)的体外试验
前言：组织粘附、可折性和在苛刻生物环境(诸如胃)中的溶解抗性是意图用于医学应用的超细壳聚糖纤维非织造基质的非常合乎需要的特征，所述医学应用包括外部创伤护理、内部植入、药物递送、止血应用、和通过内窥镜或导管递送用于微创伤创伤护理和止血。
a)如下研究了在37℃对合成胃液的溶解抗性。根据胃蛋白酶(1.6g)、NaCl(1g)、水(500ml)的制剂制备合成胃液，都加入Nalgene LDPE 1000ml瓶子中并混合。使用MilliporepH 0-14通用指示条将酸度调至pH 3-4，并逐滴加入3.0M HCl。如果需要的话，使用1.0MNaOH的逐滴加入来升高pH。在烧杯试验方法中进行胃液试验。
简而言之，在烧杯方法中进行以下内容。使用棉花拭子施加的氰基丙烯酸酯粘合剂薄层，将新鲜胃粘膜层的38mm x 38mm块附着于聚苯乙烯烧杯(250ml,Fisher目录号08-732-124)的基部的内侧。使用Texwipe组织将胶粘之前的粘膜层表面拍干。允许粘合剂干燥2-5分钟。变成完全附着于烧杯以后，将上面暴露的组织表面用含柠檬酸盐的完整牛血液逐滴(通常2滴)润湿，并将来自试验物片的20mm x 20mm块如下附着于血液覆盖的粘膜层表面：通过25mm直径PVC扁头探头施加500g负载，其与粘膜层表面正交地施加1分钟。将在室温的合成胃液(约90ml)加入烧杯。使用石蜡膜密封烧杯，并将烧杯直立地放在37℃培养箱中的IKA KS260定轨摇床上进行轻轻摇动(130rpm)。每小时监测烧杯的内侧，直到观察到可证实的与粘膜层的分离和/或样品的溶解/片段化，并记录达到分离/溶解/片段化的时间。在该试验中的对照是冷冻干燥的壳聚糖乙酸盐海绵基质，其形成至接近0.25g/cm3的密度。超细壳聚糖纤维试验物是来自图2的制剂25，其具有17.6g/m2的基础重量并在单个层中施加。
试验的结果表明，壳聚糖冷冻干燥的敷料对照尽管最初附着于胃粘膜层且耐水(water resistant)，但是在37℃在合成胃液中保持完整小于15分钟。通常，冷冻干燥的壳聚糖对照敷料在向合成胃液暴露约10-15分钟时表现出片段化和脱离粘膜层部位的征象。最令人惊奇的是，超细壳聚糖纤维非织造的材料尽管具有与对照相比显著更低的密度、比对照更多孔且具有接近亚微米的纤维直径，但是能够在向严格试验环境的至少120分钟暴露中抵抗溶解、脱离和降解。
鉴于高比表面积酶敏感的材料对酶促降解的一般增强的易感性，超细壳聚糖纤维的这种新行为是非常意外的。由于众所周知壳聚糖在胃蛋白酶酸性环境中易于快速溶解和降解，假定与简短125℃热处理组合的超细纤维生产的特定取向过程会赋予增强的对胃的胃蛋白酶酸组合的抗性。
b)针对它们在没有撕裂或破裂下机械折叠的能力试验了超细壳聚糖纤维非织造基质。简而言之，将样品片沿着长度轴和宽度轴180°折叠，并压迫折痕线。将干燥的试验片(25mm x 25mm)展开，并记录撕裂或破裂的指征。
试验结果是，与并非由壳聚糖超细的非织造基质形成的壳聚糖对照材料相比，超细的壳聚糖非织造基质表现出优秀的且优越的折叠和展开能力。
c)针对组织粘附试验了超细壳聚糖纤维非织造基质。简而言之，使用具有10N负载单元的单轴机械测试仪(Instron 5844)研究向猪粘膜组织(来自猪胃)的湿粘附。使用ASTMF2258-03“Standard Test Method for Strength:Properties of Tissue Adhesives inTension”进行粘附试验。用具有下和上PVC探头的试验配置进行试验，所述下和上PVC探头在z垂直方向单向地对齐，使得它们的x-y水平15.2mm直径面的边缘准确地(±0.2mm)随着上探头的单轴下降彼此重叠，所述上探头被支持在卡盘夹具中的上可移动Instron十字头上。下PVC探头被支持在静止的底卡盘夹具中。使用底PVC水平表面支持10mm x 10mm猪粘膜组织样品，其在试验之前通过氰基丙烯酸酯胶向PVC表面粘附至少5分钟。使用顶PVC水平表面支持10mm x 10mm壳聚糖超细纤维试验片，其在试验之前通过3M双面胶带粘附至少5分钟。将正方形组织片用0.25ml含柠檬酸盐的牛全血润湿，然后将探头降低到试验表面上。将探头以10mm/min降低，直到达到0.98N的最大负载。在接触时，试验片和组织片准确地(±0.2mm)接触且相互共面。将0.98N的单轴探头负载维持30秒，此后以10mm/min移开探头，并记录最大破坏应力。
作为6-层垫子施加的超细的壳聚糖非织造基质的试验结果(图2,制剂25)是0.86、1.47、2.13、1.82和0.92kPa(N＝5)的粘附。平均粘附为1.44kPa，具有标准差0.55kPa。
实施例3.止血的猪损伤模型，在胃损伤中手工应用来评价基于壳聚糖的超细的非织造纤维效力：a)应用以后15分钟；和b)闭合并在180分钟时通过胃镜评价在胃内评价止血
前言：应用观察结果和在该实施例中描述的抗凝出血模型中的动脉出血的成功出血控制不仅证实了本发明的组织附着超细壳聚糖纤维向定址创伤护理、出血和一般创伤护理中的流体损失的广泛适用性，而且也证实了对于定址创伤护理、出血和微创性手术中的流体损失(诸如上胃肠道出血的控制)的特别适合性。
方法：根据2011年国家研究委员会(National Research Council)“Guide forthe Care and Use of Laboratory Animal”和适用的联邦条例进行所有实验。动物研究方案严格地遵守NIH关于实验动物护理和使用的指南(NIH Guidelines for the Care andUse of Laboratory Animals)，并经过动物实验管理小组(Institutional Animal Careand Use Committee)批准。
麻醉猪以后，将外科手术部位剃毛，并用氯己定冲洗溶液擦洗，并以无菌方式盖好。进行中线剖腹术以暴露胃。将胃网膜管的5cm段从胃壁切离。进行1cm烹饪法(gastronomy)，从而靠近游离的、但是完整的动脉血管。然后将主动脉推动穿过烹饪法并定位，使得它暴露于胃腔。然后以标准方式封闭胃切口。在前胃壁上做出约12cm切口以暴露胃腔。然后将胃的内侧表面化以暴露已经置于胃腔内的主动脉(图5a)。
将静脉内肝素经静脉内地施用以使动物抗凝和实现接近250秒的靶标升高的激活凝固时间。
在内化的主要胃动脉中做出2-3mm长切口损伤，其足以实现搏动出血(图5b)，具有约2-7g/分钟的出血速率。
为了试验止血180分钟(闭合在猪胃内的试验应用)，进行下述步骤。以层方式封闭胃切口。然后，将腹壁封闭用于3-小时观察。在3-小时应用结束时，进行上内窥镜检查术(GIF Type Q180,Olympus Gastroscope)以鉴别用于目检的创伤敷料。然后，将腹和胃的切口重新打开用于敷料的肉眼检查。
在10分钟以后抽取用于确定激活凝固时间(ACT)水平的血液样品，并然后在操作中根据需要每20分钟静脉内施用另外的肝素，以将ACT维持在250秒附近。在外科手术和恢复过程中监测ECG、血压和氧饱和度。每15分钟记录重要参数，直到猪处于恢复中并除管。这些参数包括、但不限于：血压、％异氟烷、O2流、呼吸频率、心率、SpO2、毛细血管再充盈时间、具有平均动脉压的血压和体温。
a)在表面化的损伤上在15分钟中相对于纱布对照的损伤试验
针对在肝素化的猪上胃肠道(UGI)出血模型上的止血性能相对于阴性对照试验了超细的壳聚糖基质(制剂25)试验片(2cm x 2cm)。由于干燥的非织造的壳聚糖基质的基础重量是约17g/m2，其为对照敷料的单个层的基础重量的约1/3至1/4，在试验中允许对于单次应用而言多达6层的非织造敷料的重叠(或多个层片)。
标准外科手术纱布(8-片2cm x 2cm)用作阴性对照。通过将敷料应用的中心放置在损伤上面并轻压短持续时间，进行治疗和对照的试验。如果观察到出血，允许2次另外的压力应用。如果出血在第三次应用以后持续，认为试验失败。如果实现止血，将试验材料留在位置以维持止血15分钟。试验结果的总结提供在表4中。在初次应用中(图5c)和在约30分钟(图5d)表明成功的出血控制。
结果：与9个阴性对照敷料中的3个相比，10个超细壳聚糖纤维材料样品中的9个实现了止血(表4)。
表4:在施用后15分钟相对于标准纱布评估超细纤维的抗凝止血效力
图5c和图5d的图像证实了当首次应用时(图5c)和在应用以后约30分钟(图5d)超细壳聚糖对出血的控制。
进行另外外科手术观察并总结如下：除了在快速地控制抗凝(肝素化)出血中非常有效以外，所述超细纤维壳聚糖基质敷料表现出非常合乎需要的长度或宽度的任何显著的(约±10％变化，和更优选±5％变化)扩充、收缩或变形的缺失(当润湿和存在于损伤部位时)。在吸收血液和其它生物流体后附着的敷料的高度可能存在一些小增加，但是该变化不被认为对于下述中是显著的：所述敷料在外部创伤护理应用中、内部创伤护理植入应用中或在微创性手术中的功能而言，诸如附着于胃粘膜层以控制出血，或出血的类似控制，或在其它类型的微创性手术中的其它流体控制，包括在经尿道前列腺切除术中的出血的控制。
发现润湿的超细的壳聚糖敷料对于创伤表面是高度顺从的和容易适合的(图5d)。
本发明的超细壳聚糖纤维组合物的一个非常合乎需要的特征是，若是控制难以控制的出血所必需的，或如果损伤大小或出血面积大于正在应用的超细壳聚糖纤维敷料的大小，它可以应用在层中(图5c和图5d)(所述层在前面的超细壳聚糖纤维敷料应用上面)。在试验物除去后在壳聚糖超细纤维基质的表面上观察到凝结的血液，从而指示高水平的生物活性促进血块形成，甚至在显著抗凝固的条件下亦是如此。所述敷料均匀地附着于胃的粘膜组织(图5d)。在施加轻保持压力下，它们容易地附着以在动脉损伤部位保持就位短持续时间。
b)在封闭的胃内在180分钟中的损伤试验
在肝素化的猪上胃肠道(UGI)出血模型上针对止血性能试验了超细的壳聚糖基质(制剂25)试验片(2cm x 2cm)，在损伤以后5-10分钟内在胃内闭合，随后在180分钟中观察止血(出血控制)。通过将敷料应用的中心放置在损伤上面并轻压短持续时间，进行治疗敷料的试验。如果观察到出血，允许2次另外的压力应用。如果出血在第三次应用以后持续，认为试验失败。如果实现止血，观察所述应用约10分钟，然后将具有成功的初次止血应用的表面化的胃(图5e)推回进胃中，并将胃切口以层方式封闭(图5f)以闭合腹腔在封闭的胃内180分钟应用时间段。应用180分钟以后，进行上内窥镜检查术(GIF Type Q180,OlympusGastroscope)以研究损伤部位和目检继续止血的证据。该研究以后，将腹和胃的切口重新打开用于损伤部位和敷料应用的肉眼检查。图5g、图5h和图5i的图像证实了超细壳聚糖纤维非织造敷料的成功应用以在封闭的猪胃内控制抗凝出血180分钟，并促进在损伤部位处的凝固和维持在损伤上面的敷料的均匀组织附着接触，没有证实敷料大小或形状的任何显著变化。图5g是敷料的内窥镜检查术胃镜图像。图5h是仍然附着的敷料的表面化的肉眼检查，所述敷料向损伤部位上面的胃粘膜层实现均匀组织附着。图5i是从损伤部位取下的超细壳聚糖纤维敷料，并翻转以证实显著血块的发生，所述血块由超细壳聚糖纤维非织造敷料在抗凝的出血部位上面的存在形成。
图5j和图5k作为敷料的实施例供给，它们在相同组的实验中、但是在不同的猪中在相同180分钟上胃肠道损伤模型中试验，但是由壳聚糖基质形成，而不是由非织造的超细纤维形成。鉴于图5j和图5k中的敷料在初次应用后看起来非常类似于图5e，图5g和图5h(二者来自超细纤维)和图5j和5k(二者不是来自超细纤维)的胃镜敷料图像之间的对比是高度启发性的。当附着于损伤部位上面的胃粘膜层180分钟时，在图5e、图5g、图5h和图5i中的超细壳聚糖纤维敷料表现出(非常合乎需要的)轻微的敷料长度、宽度和高度变化。相反，在图5j和图5k中显示的壳聚糖(而不是超细纤维)的其它敷料(其令人惊讶地能够维持止血180分钟，同时仅附着于损伤上面的单个小区域)在胃中180分钟以后表现出非常不希望的膨胀(敷料长度、宽度和高度的显著扩大)，这会扭曲敷料和造成敷料的大部分从创伤脱离并造成敷料折叠在自身上面。尽管在180分钟没有从创伤完全脱离，预见到，在图5j和图5k中显示的敷料的膨胀、折叠和变形最终已经导致它们从损伤部位的不希望的和过早的脱离。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.生物活性组合物，其包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维具有大于0.5微米且小于或等于约10微米的直径以及包括至少约20％(w/w)壳聚糖和任选的壳聚糖盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纤维具有大于1微米且小于或等于约7微米的直径。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纤维具有小于或等于约5微米的直径，且所述组合物在暴露于胃酸后维持结构完整性。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中基本上所有的纤维具有小于或等于约10微米的直径。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含壳聚糖盐。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述盐选自以下的至少一种：壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖柠檬酸盐、壳聚糖羟乙酸盐、壳聚糖氯化物酸式盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或这些壳聚糖酸式盐的组合。
7.根据权利要求5所述的组合物，所述组合物进一步包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维具有退火的次晶聚合壳聚糖酸式盐结构。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维在润湿后是有粘性的。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维在润湿后改变小于约10％的长度或宽度。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有至少1g/m2的基础重量。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于大于1.5微米的平均孔大小和细胞渗入能力。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维是非织造的。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维是织造的。
14.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含流变学调节剂。
15.用于制备生物活性的离心纺成的超细的基于壳聚糖的纤维的方法，所述纤维包括至少20％(w/w)壳聚糖和壳聚糖盐，所述方法包括：
制备包含壳聚糖的制剂溶液；
在所述制剂溶液中包括盐；
将所述制剂溶液引入离心纺机；和
生产具有小于约10微米的直径的纤维。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括：
以约0和10％(w/w)之间的量加入流变学调节剂；
分别混合流变学调节试剂和水；和
将所述流变学调节试剂在使用前静置多达3天。
17.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括：
从所述制剂溶液纺成所述超细的基于壳聚糖的纤维；
生产具有大于0.5微米且小于约10微米的直径的纤维；和
将所述纤维在约80℃至160℃热处理约10分钟至48小时的时间段。
18.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括：
干燥直接来自所述纺成的制剂溶液的超细的基于壳聚糖的纤维。
19.使用生物活性组合物的方法，所述组合物包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维包括至少约20％(w/w)壳聚糖和任选的壳聚糖盐，以促进细胞渗入组合物中以及下述中的至少一种：出血控制、愈合和组织的再生长。
20.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括在胃环境中应用所述生物活性组合物。

Claims (20)

1.生物活性组合物，其包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维包括至少约20％(w/w)壳聚糖和任选的壳聚糖盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纤维具有小于或等于约10微米的直径。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纤维具有小于或等于约5微米的直径，且所述组合物在暴露于胃酸后维持结构完整性。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中基本上所有的纤维具有小于或等于约10微米的直径。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含壳聚糖盐。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述盐选自以下的至少一种：壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖柠檬酸盐、壳聚糖羟乙酸盐、壳聚糖氯化物酸式盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐或这些壳聚糖酸式盐的组合。
7.根据权利要求5所述的组合物，所述组合物进一步包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维具有退火的次晶聚合壳聚糖酸式盐结构。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维在润湿后是有粘性的。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维在润湿后改变小于约10％的长度或宽度。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有至少1g/m2的基础重量。
11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于约1至约15微米之间的平均孔大小。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维是非织造的。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述超细的基于壳聚糖的纤维是织造的。
14.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含流变学调节剂。
15.用于制备生物活性的离心纺成的超细的基于壳聚糖的纤维的方法，所述纤维包括至少20％(w/w)壳聚糖和壳聚糖盐，所述方法包括：
制备包含壳聚糖的制剂溶液；
在所述制剂溶液中包括盐；
将所述制剂溶液引入离心纺机；和
生产具有小于约10微米的直径的纤维。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括：
以约0和10％(w/w)之间的量加入流变学调节剂；
分别混合流变学调节试剂和水；和
将所述流变学调节试剂在使用前静置多达3天。
17.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括：
从所述制剂溶液纺成所述超细的基于壳聚糖的纤维；和
将所述纤维在约80℃至160℃热处理约10分钟至48小时的时间段。
18.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括：
干燥直接来自所述纺成的制剂溶液的超细的基于壳聚糖的纤维。
19.使用生物活性组合物的方法，所述组合物包含超细的基于壳聚糖的纤维，所述纤维包括至少约20％(w/w)壳聚糖和任选的壳聚糖盐，以促进出血控制、愈合和组织的再生长中的至少一种。
20.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括在胃环境中应用所述生物活性组合物。
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