CN106170292A - 来自碳酸溶液的壳聚糖材料 - Google Patents

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Abstract

本发明包括壳聚糖材料和将碳酸用于中和或预处理壳聚糖凝胶的水溶解的方法，并且特别提供一种无需随后的酸性盐洗脱就能得到的实质上无酸性盐组合物的天然的最终形态。本发明包括基于壳聚糖的固体和半固体材料形态，任选地用壳聚糖纤维增强，例如有粉末、纤维、薄膜、基质、海绵状物、植入物、支架、填料和水凝胶形态。从在含水的酸性溶液中溶液化的壳聚糖粉末，处理形成高pH值水合物壳聚糖凝胶沉淀材料，然后通过水洗中和并使用碳酸进行再溶液化，实质上到壳聚糖，这样来生产天然的最终形态。壳聚糖材料可以在溶液中与一种或多种其他亲水聚合物混合以产生组成非均一性和药剂，从而实现所述药剂在应用部位从最终形态的受控释放。

Description

来自碳酸溶液的壳聚糖材料
相关专利申请
本申请要求序号为61/935,569的2014年2月4日递交的美国临时专利申请的优先权，在这里通过参考引用其全部内容。
发明内容
本发明涉及一种独特的壳聚糖材料和用于制造其的方法，该方法使用碳酸溶解含水的壳聚糖，尤其获得组合物的天然的最终形态，当形成最终形态时其不需要酸性盐洗脱就是实质上无酸性盐的最终形态。本发明使用的术语“天然的最终形态”包含由壳聚糖碳酸溶液获得的固体和半固体的最终组合物。固体天然的最终形态是干燥的(包括温度≤0℃)到包括≤70％w/w水，可以随后用去离子水洗涤，在水分传导度上没有实质性改变，显示没有盐杂质。或者是半固体的天然的最终形态，如水凝胶，残留水合物到包含≥70％w/w的水。
不考虑水含量，天然的壳聚糖基材料的最终形态例如粉末、纤维、薄膜、基质、海绵状物、植入物、支架、填料和水凝胶由壳聚糖粉末生产，所述壳聚糖粉末已经经过i)溶解在含水的酸性溶液(<pH 6.5)中，ii)处理以形成高pH值(>pH 10.0)的水合壳聚糖凝胶沉淀材料，然后iii)通过在水中洗涤和/或另外的前置条件中和(即具有安全的生理学上的约≥5.0和约≤8.5的pH值)，和iv)随后使用原始的碳酸或者由二氧化碳分压施加于水中形成的碳酸，直接从洗涤后的水合凝胶沉淀再实质地溶解形成壳聚糖碳酸溶液。
在一些实施例中，这些天然的壳聚糖基材料的最终形态可以包括亲水聚合物，以产生具有可聚合的组合物的多相性的最终形态。这些亲水聚合物可以混合在壳聚糖碳酸溶液中。
在一些实施例中，这些天然的壳聚糖基材料的最终形态可以包括一种或多种药物活性剂，以在应用位点实现从最终形态受控释放活性物。该一种或多种药物活性剂可以混合在壳聚糖碳酸溶液中。或者该一种或多种药物活性剂可以渗透到用于在应用位点受控释放的最终形态中。
在一些实施例中，剪切力和冷冻相分离被用于从壳聚糖碳酸溶液直接制造具有复杂结构的最终形态。令人惊讶地，当再次暴露于原始溶剂时这些最终形态变得耐溶解。
在一些实施例中，附加过程如剪切力和冷冻相分离可以被用于对壳聚糖碳酸溶液中的部分或所有壳聚糖脱水，从而使其对碳酸耐溶解。
在一些实施例中，碳酸壳聚糖溶液中的额外的二氧化碳分压可以在约pH 3.4(10个二氧化碳大气压)到pH 7.0(没有二氧化碳压力)之间调节。参见Butler,J.N.,二氧化碳平衡和它们的应用，1991年，Lewis出版社,Chelsea,Michigan。该范围允许方便地将pH值调节到例如在将pH敏感的分子引入到壳聚糖溶液的情况下为接近约7.0。
本发明的所述壳聚糖组合物的最终形态无须在它们的天然状态/形式下进行酸性盐洗脱就可以实质上无酸性盐，其对于特定的医疗应用非常理想。这是因为在壳聚糖组合物中存在酸性盐会对生物适应性有不利影响，通过洗脱除去最终壳聚糖形式中的酸性盐也同样会除去包含的活性剂，并且酸性盐的存在还会导致壳聚糖组合物强烈地粘附到湿的组织表面，使得其随后的去除变困难，并潜在地导致对待处理的敏感的湿组织表面的破坏。
进一步有利的，本发明人已经确定，本发明的壳聚糖组合物天然的最终形态可被用于伤口处理、可再生的药品和药品传输，可被用于湿的状态下而没有显著变化，可以留在伤口上，或处理湿的组织表面，浸湿四到七天而没有显著变化，不溶于水、盐水、血液或其它的生物流体，可被用于迅速地包含有效药物成分，可被用于实现药物成分受控释放，或作为药物传输介质，能容易地适应表面，可以被容易地除去，并且可以被完好地除去(没有撕裂、分裂或分解成片)。
背景技术
壳聚糖材料典型地通过使用乙酸的、盐酸的、甲酸的、乙醇酸的、乳酸的和其他酸的稀释水溶液迅速地溶解和溶液化壳聚糖粉末来生产。通常，这些在酸性溶液中溶液化的壳聚糖粉末之后被直接用于生产壳聚糖材料最终形态，这些被用于壳聚糖粉末增溶的酸继续残留，并成为壳聚糖材料最终形态的部分未经进一步处理。所有的酸类包括但不限于乙酸、乳酸、盐酸、乙醇酸和谷氨酸，那些在水溶液中溶液化的壳聚糖相互作用形成的酸性盐配合物，其中所述盐配合物的阳离子部分是壳聚糖的带正电荷葡萄糖铵，对应的阴离子部分由添加酸的阴离子提供。这些酸性盐配合物的形成是因为壳聚糖在水中约pH≤6.5时溶液化。从壳聚糖酸性溶液除去水后，盐配合物基本上保留，即，壳聚糖中存在约≥5.0％w/w影响它的生物适应性和它的生物活性。
有害的、次级的、或后处理的壳聚糖材料最终形态要求去除或萃取出残留的酸，来实现除了别的之外的非附着的壳聚糖最终形态，和减轻多余的酸的存在在生物适应性上的不利影响。见Berscht P.C.,Nies,B.,Liebendorfer,A.,和Kreuter,J.《不同伤口涂剂材料的生物适应性的体外评价》，《材料科学：药品材料》，1995年第6期，第201-205页(下称“Berscht”)；Johnson,R.S.,Lewis T.W.,和Lampecht，E.G.,《体内组织对植入壳聚糖谷氨酸的反应》，C.J.Brine,P.Sandford,和J.P.Zikakis主编《甲壳素和壳聚糖的发展》，1992，期刊：阿姆斯特丹，第3-8页(下称"Johnson")；Cafaggi,S.,Leardi,R.,Parodi,B.,Caviglioli,G.,Russo,E.,和Bignardi,G.,《用于面颊的药品传输的壳聚糖盐泊洛沙姆407基底的制备和评价》，《受控释放》，2005年第1期，总第102期，第159-169页(下称"Cafaggi")；Grabovac,V.,Guggi,D.,和Bernkop-A.,《多种聚合物的粘附特性比较》，《药品传输发展评论》，2005年第11期，总第57期，第1713-1723页(下称"Grabovac")；Sigurdsson,H.H.,Loftsson,T.,和Lehr,C.-M.,《通过共振镜生物传感器的粘附评定》，《国际制药学期刊》，2006年第1-2期，总325期，第75-81页(下称"Sigurdsson")；He,Q.,Ao,Q.,Gong,Y.,和Zhang,X.,《使用不同的平衡溶液来改善内皮细胞亲和性的壳聚糖薄膜制备》，《材料科学：药品材料》，2011年第12期，总第22期，2791-2802页(下称“He”)；
进一步，常规的壳聚糖材料最终形态除去酸类物质步骤涉及溶剂萃取，或其它粗糙的处理，不必要地、消极地改变壳聚糖材料最终形态的特性，包括它的形状、结构、可行的药品稳定性能力、滞留量、和输送、孔隙率、形态、及其它机械性能。其他的除去酸类物质后处理工序也给常规的壳聚糖材料最终形态的制造增加了进一步的困难，复杂程度和成本。
本发明符合本技术领域长期存在的需要，在生产中制造壳聚糖材料天然的、生产中基本没有酸性盐的最终形态，即，不需要随后的和附加的从壳聚糖材料最终形态中去除残留酸类的工序。意外的是，本发明的发明人不仅为这一长期存在的问题提供了解决方案，还发现和发展了耐用的和独特的壳聚糖材料天然的最终形态，其与现有的壳聚糖材料最终形态不同，可以在润湿情况下没有重大变化地施用，可以在伤口上保持，或处理湿的组织表面，在湿润情况下超过4到7天没有重大变化，不溶于水、盐水、血液或其它的生物流体，可用于迅速地容纳有效药物成分，可用于实现药物成分的受控释放，可以制成水凝胶来设计形状，可以实现显著的液体吸收性且基本上维持它们大致的形状尺寸，或作为药物输送介质，迅速地适应到表面，可以容易地被去除，和/或可以没有撕裂，分裂或裂成碎片地完好地去除。
具体实施方式
本发明的天然的壳聚糖材料最终形态和生产过程表现了与现有技术不同的几点，包括使用碳酸来生产基本上没有酸性盐的壳聚糖组合物最终形态。半固体的和固体干燥壳聚糖材料最终形态当它们含有≤约5％w/w的酸性盐时被认为是“基本上没有酸性盐”，优选的是≤约1％w/w的酸性盐，更优选的是≤约0.1％w/w的酸性盐，和最优选的是≤约0.01％w/w的酸性盐。
在一个实施例中，纯的干燥的碳酸壳聚糖最终形态(例如约0.07g)基本上不含酸性盐，可在温度≤0.0℃下从壳聚糖碳酸溶液中被干燥和/或冷冻相分离，或在温度>0.0℃下干燥。这些干燥的碳酸壳聚糖最终形态随后在23±2℃(电导率≤0.5微西门子/厘米)下用去离子水(例如约5.0g)清洗，使得在≤1小时的洗涤中，洗涤和控制去离子水之间的电导率差异≤1.5微西门子/厘米。
实施例在此着重描述了一种清洁和安全的酸类物质碳酸的使用，所述酸可用来溶液化一种中和的或者事先准备的水合壳聚糖凝胶，作为壳聚糖碳酸溶液的一部分，以及允许基本没有酸性盐的残基残留的(即，盐含量≤1.0％w/w，或者pH值≤8.0)、固体或半固体最终形态的干燥和形成。
在前置条件洗涤期间，可以加入在自我平衡的电解质(等渗的)浓度的离子，使用离子水溶液洗涤调节至适合的生理学水平。这种离子和它们的浓度的例子包括但不限于，在水中约0.9％w/w氯化钠、具有约0.8％w/w氯化钠、约0.02％w/w氯化钾、约0.144％w/w磷酸二钠盐和约0.024％w/w磷酸一钾盐的磷酸盐缓冲溶液。
重要的是，一旦天然的壳聚糖材料最终形态形成固体或半固体，它们不会再溶于与最初溶解中和的或者预先准备的凝胶相同的酸溶液。
这里的术语“半固体”是指相分离的水凝胶天然的壳聚糖材料最终形态，如来自含水的冷冻相分离壳聚糖或剪切相分离的壳聚糖。这种水凝胶天然的壳聚糖材料最终形态在有水存在时，基本上保留水合形式，但在用于溶解中和的或预先准备的壳聚糖凝胶的酸性溶液中不溶。
这里的术语“中和的或预先准备的水合壳聚糖凝胶”是指水合凝胶(即可以再溶解的凝胶)，包含≥约95％w/w的水，这些凝胶是直接从基本上脱水的凝胶(难加工的凝胶；水凝胶)(≤70％w/w水)壳聚糖粉末溶解壳聚糖形成，或者通过在酸中溶解相似的壳聚糖固体来形成。所述酸可以包括但不限于甲酸、乙酸、乳酸、乙醇酸、盐酸和谷氨酸。用于溶解壳聚糖粉末或类似壳聚糖固体的酸类物质随后通过添加过量的碱(优选pH值≥约10)被中和到pH值约≥7。该碱包括但不限于氨水、氢氧化钠和氢氧化钾。合成的高毒性pH值和高含盐量水合壳聚糖凝胶用水溶液洗涤，通过显著地降低它的pH值到安全的生理学水平(8.5≥pH≥5.0)，和/或调节盐离子浓度到生理学安全水平来中和凝胶。生理学安全的盐浓度，优选的是≤3.5％w/w的盐溶液，更优选的是≤2.0％w/w的盐溶液，最优选的是≤1.0％w/w的盐溶液。
例如，优选的安全的盐浓度可以用纯水洗涤来基本上去除所有在预先准备的水合壳聚糖凝胶中的盐来获得。盐浓度可以在含水的盐溶液中使用电导法来便捷计算，电导法可以敏感地测定水中存在的移动的导电离子在电流下的带电能力。典型地电导率是在恒温下测量，它的国际标准(SI)计量单位是西门子/厘米。在20℃下绝对的纯水具有接近0.05微西门子/厘米的电导率。很高的质量雨水具有接近1.0微西门子/厘米的电导率，而海水(3.0到3.5％含盐量)具有40,000-50,000微西门子/厘米的电导率。电导率能够迅速地检测存在在水中百万分之一以下的离子。
因为壳聚糖粉末不溶于稀释的碳酸水溶液，通过碳酸溶解壳聚糖粉末需要使壳聚糖以水基凝胶形态存在。参见Sakai,Y.,Hayano,K.,Yoshioka,H.,Fujieda,T.,Saito,K.,和Yoshioka,H.,《纤维素材料的壳聚糖涂层使用含水的壳聚糖二氧化碳溶液》，《聚合物》，2002年第3期，总第34期，第144-148页(下称“Sakai 1”)；Sakai,Y.,Hayano,K.,Yoshioka,H.,和Yoshioka,H.,《一种水溶解壳聚糖用于工业应用的新方法》，《聚合物》，2001年第8期，总第33期，第640-642页(下称“Sakai 2”)。
根据本发明，在一般情况下，壳聚糖的含水凝胶形式是通过壳聚糖粉末在稀释酸类条件下(典型的稀释酸类包括但不限于乙酸、乙醇酸、乳酸和盐酸)完全溶解，继之以用碱(包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、碳酸钠和/或碳酸氢钠)升高酸溶液的pH值到约≥10.0，从而沉淀含水凝胶来制备。然后壳聚糖凝胶沉淀通过在水中水洗中和。
典型地，残留凝胶沉淀以约≥0.25毫米的凝胶颗粒或约≥0.5毫米长度的凝胶纤维形式存在，包含在洗涤工序中的可渗透的细网眼袋或者类似的机械过滤器中。用倾析析出壳聚糖自由液体的凝胶沉淀，可以被用作洗涤和收集水洗后沉淀的一种代替方法，或与过滤器组合用于洗涤。离心可用于加速将沉淀从它的含水的洗涤物中分离。这些方法均可实现最终结果，通过反复洗涤，可以从固定的、高分子量的、全水合的壳聚糖凝胶沉淀中除去移动的、水溶性的、低分子量的物种。对于医疗的或药理学的应用，中和和洗涤优选是在适合的环境控制下进行的，比如国际标准组织(ISO)第7类及以下，用高纯度的水洗涤适合于医疗的或肠胃外的用途。
洗涤工序工艺是典型地通过在有壳聚糖凝胶约≥4小时的情况下确定电导率或最终洗涤物的pH值来通知的。洗涤工序最终的洗涤物在23±2°C的目标电导率优选值是约≤50微西门子/厘米，更优选的是约≤10微西门子/厘米，最优选约≤1微西门子/厘米。对于洗涤工序最终洗涤物，壳聚糖凝胶在23±2℃具有的电导率优选值是约≤50微西门子/厘米，更优选的是约≤10微西门子/厘米，最优选约≤1微西门子/厘米，这对于本发明的目的而言，可认为是“中性的”或者“中和的”。对于洗涤工序最终洗涤物的目标pH值，安全生理学的pH满足约8.5≥pH≥约5.0，优选约8.0≥pH≥约5.5，更优选的是约7.5≥pH≥约6.0，最优选的是约7.0≥pH≥约6.5。
洗涤后的水合壳聚糖凝胶沉淀可以被视为中和凝胶。一旦酸性盐残基从水合凝胶沉淀中去除，或者中和凝胶，水合凝胶之后会通过碳酸酸化而再溶液化。
在本发明的一个实施例中，用于碳酸再溶解的中和凝胶制备可以包括通过剪切力诱发挤压成形的机械脱水制备基本不溶解于碳酸的纤维凝胶沉淀，延长壳聚糖凝胶，以致碳酸溶解大多数凝胶，却不溶解部分脱水的壳聚糖纤维。接着搅动和混合施加于碳酸溶解的过程，然后壳聚糖纤维可保持均匀地分散，不溶解地通过粘稠溶液(在25℃溶液/分散体粘度通常是约≥100cps)直至处理成最终形态。这些分散在壳聚糖溶液中的壳聚糖纤维材料可以在干燥和潮湿的完成颗粒中体现乳状的/不透明的外观。相比于没有分散的不溶解的壳聚糖，用这些分散壳聚糖纤维材料加固的制成品具有改善湿法处理特性。湿法处理特性对应用于伤口时需要变润湿，或者在伤口应用后从伤口渗出液或血液变润湿，或伤口血液应用的基体或修饰材料来说是重要的。
壳聚糖粉末原材料是可溶在1％w/w的乙酸水溶液的。它包括但不限于从虾、蟹、鱿鱼或真菌类的获得的材料。优选的是15％到100％的脱乙酰度，更优选的是78％到98％，最优选的是85％到98％。数均分子量优选从1到500,000kda，更优选的是10到1,000kda，最优选的是50到300kda。
本发明涉及挥发性的碳酸来再溶解中和的、清洗的壳聚糖凝胶的用途。碳酸浓度可以通过溶液中的二氧化碳的分压来控制。基本上无酸的成品壳聚糖制品可以通过在0.0度以下冷冻相分离形成，或者通过冷冻干燥(0.0度以下)和0度以上的铸造、溅射、喷涂、纺纱工艺的热干燥形成。在水溶液中，冷冻相分离是由纯冰微区域的局部成核，进而增长使得原本溶解在水中(现在不溶于冰中)的所有非水成分形成微区域而导致的。See Hobbs,P.V.,Ice Physics.1974,New York:Oxford Univ.Press(“Hobbs”),
合成的天然壳聚糖材料最终形态可以包括不含或基本不含残留酸性盐的壳聚糖粉末、纤维、薄膜、基质、海绵状物、植入物、支架、填料和水凝胶。因为没有或者基本没有残留酸类，合成的壳聚糖材料最终形态不需要二次处理，以去除残留的酸。纯的、干燥的碳酸壳聚糖的形式(例如，约0.07克)基本上不含残留的酸性盐，可以在温度≤0.0℃下从溶液干燥和/或相分离；或者在温度>0.0℃干燥，然后在23±2℃(电导率≤0.5微西门子/厘米)在去离子水中(例如，约5.0克)清洗，以至于在≤1小时的洗涤之后，洗涤物和对照的去离子水之间电导率差异≤1.5微西门子/厘米。
再溶解壳聚糖碳酸溶液的壳聚糖可以从约0.1％w/w到约7％w/w，优选的是约0.5％w/w到约2.5％w/w。
在一个实施例中，再溶解壳聚糖碳酸溶液可通过浇注或喷涂穿过二氧化碳贫流体或气体，和/或到加热的表面上，加工成成品薄膜、粉末或纤维。
在另一个实施例中，壳聚糖碳酸溶液的壳聚糖典型地从约0.1％w/w到约7％w/w，优选的是约0.5％w/w到约2.5％w/w，可以通过再压力下溶液的脉冲喷涂、脉冲沉积或脉冲喷射液滴(通过可移动的受控小直径，或类似的小尺寸型喷嘴)，加工成三维打印的支架/基质。在离开喷嘴后，液滴在被收集到目标积累表面轮廓之前，可以通过二氧化碳贫流体或气体。
为了有效干燥，三维积体可以通过传导、辐射、对流的方式加热。可以在碳酸壳聚糖液滴中加入分散增强剂。这些增强剂包括但不限于羟基磷灰石、碳纳米管、粘土、石墨烯、金属和金属氧化物。在另一个实施例中，壳聚糖碳酸溶液中的壳聚糖从约0.1％w/w到约7％w/w，可以通过剪切下的连续挤压通过微小的直径，或类似的小尺寸轮廓的喷嘴，加工成成品纤维。在离开喷嘴后，连续纤维在被收集到表面之前，可以穿过二氧化碳的贫流体或气体。为了加速纤维干燥，可以通过传导、辐射、对流的方式加热。
在另一个实施例中，壳聚糖多孔海绵状物、支架、或基质天然的壳聚糖材料最终形态通过再溶液化壳聚糖碳酸溶液的冷冻相分离制造成壳聚糖和冰薄层，通过超过60秒、基础温度维持在低于-20℃的梯度冷却。初始溶液温度0.0℃以上，海绵状物/基质/支架厚度约≥0.25毫米。合成的部分脱水冷冻相分离结构保留了冰融化的结构，提供一种新的纯的高吸水性的壳聚糖结构，其基本上没有酸性盐，不溶于水和碳酸。典型的，在本发明之前，这样的壳聚糖凝固相分析的结构只能通过冷冻干燥(升华)去除冰来保留，因为相分离的壳聚糖在再次暴露在解冻的酸溶液中(其原始溶剂)会导致溶解和结构崩溃。在相分离之前，可以将分散增强剂加入碳酸壳聚糖溶液中。这些增强剂包括但不限于羟基磷灰石、碳纳米管、粘土、石墨烯、金属和金属氧化物。出乎意料的是，本发明的壳聚糖碳酸溶液方法能够有利地从含水壳聚糖碳酸溶液中，通过冷冻相分离或者三维打印技术，快速、高效地生产和保持复杂的多孔壳聚糖结构，不需要冷冻干燥和/或二次处理残留的酸。
(本发明)避免了冷冻干燥的常规要求，以保持复杂的多孔壳聚糖结构，比如对于冷冻相分离的天然壳聚糖材料最终形态，提供了对现有技术重大的显著性的改进。该不需要冷冻干燥的冷冻相分离能力具有高度的优点，因其提供了廉价和高效生产低密度(例如，约0.005-0.25g/cm3)多孔基体、支架、海绵状物和水凝胶的方法，以连续的方式消除了冷冻干燥的时间消耗和昂贵步骤。
用于生产医疗产品的冻干机通常耗费数十万甚至数百万美元去安装、生产材料，单一个批次需要花费数天，维护费用也同样昂贵。冷冻干燥制造的产品通常比连续过程方法制造的贵一个数量级(x10)。除了通过冷冻溶剂提取(本身是一个有问题的技术)，没有其他在先技术允许可以不使用冷冻干燥来实现和保持由冷冻相分离提供的独特的结构。
由于其高吸水性(接近1000％w/w)，碳酸壳聚糖冷冻相分离的天然壳聚糖材料最终形态可以在还保留有水时，以与水凝胶产品类似的方式使用。另外，可以使用干燥步骤代替冷冻干燥来生产。这种干燥步骤通常比冷冻干燥更有效，其包括但不限于机械压缩和/或吸附填补。也可以加热，包括但不限于通过传导、辐射、对流来加热。最终壳聚糖产品的干燥目标是使含水量减少到约≤70％w/w，优选的是约≤10％，更优选的是约≤5％，最优选的是约≤2％。
“干燥”或者“干燥的”天然最终形态可以指组合物的湿气或水含量约≤70％w/w，优选的是约≤10％，更优选的是约≤5％，最优选的是约≤2％或者约≤0.5％。通常，水在灭菌完成的干燥产品中是不好的，尤其是在γ射线辐射灭菌的情况下，因为水促进了光化学诱导的有机分子的自由基降解。
碳酸壳聚糖的冷冻相分离或者可选的三维打印也为生产新的、定型的支架产品提供了一种方法。壳聚糖的冷冻相分离的壳聚糖碳酸溶液的冷冻干燥(升华)提供了基本没有酸含量的成品干海绵，这种海绵不溶于生理中性条件，除非有另一种粘合剂添加到壳聚糖中，否则不依附在组织上。这种支架用不同水平的生长因子浸润可被用于组织工程软组织和硬组织的再生应用。例如，这种组合物可被用于牙齿修复、上颌面的重构、糖尿病患者溃疡组织再生、心肌组织再生和整形外科的骨再生。
在壳聚糖基质中包含的可溶的亲水成分，以改变壳聚糖物理性能、壳聚糖基质生物活性或用于离子性交叉耦合。本发明的组合物还可以进一步包含其他亲水聚合物和/或更少的亲水聚合物。其他聚合物可以包括但不限于胶原、胶原衍生物、动物胶、藻朊酸盐、壳聚糖衍生物、角蛋白、亲水的聚胺、亲水的聚胺盐、聚二烯丙基二甲基胺盐、聚六亚甲基缩二胍、聚氨基丙基缩二胍、壳聚糖衍生物、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、黄原胶、卡拉胶、季铵聚合物、软骨素硫酸盐、淀粉、改性纤维素聚合物、右旋糖酐、透明质酸、羟乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、氢化植物油、石蜡、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、支链淀粉、果胶或其混合物。淀粉可以包括但不限于淀粉酶，支链淀粉和支链淀粉与淀粉酶的组合。改性纤维素聚合物包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、氧化纤维素或其混合物。
在冷冻相分离和冷冻干燥之前，在包含少量壳聚糖的壳聚糖碳酸溶液中包含或溶解药物或其它的活性剂，提供从壳聚糖材料最终形态的药物或活性剂的局部输送。本发明适用的药物和活性剂包括但不限于在受控部位输送中使用的通常药物，包括但不限于抗菌的、止痛的、抗纤维蛋白溶解的、和/或生长因子。本发明的组合物可以进一步包括活性成分。活性成分可以包括但不限于钙、白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、凝血VIIa因子、凝血XIII因子、凝血噁烷A2、前列腺素-2a、活性化蛋白质C、玻璃体结合蛋白、软骨素硫酸盐、乙酰肝素硫酸盐、角质素硫酸盐、葡糖胺、肝素、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、睾丸蛋白聚糖、纤维蛋白聚糖、基膜聚糖、多能聚糖、神经聚糖、聚集蛋白聚糖、基底膜聚糖、溶菌酶、赖氨酰氧化酶、葡萄糖氧化酶、己糖氧化酶、胆固醇氧化酶、半乳糖氧化酶、吡喃糖氧化酶、胆碱氧化酶、丙酮酸盐氧化酶、乙醇酸盐氧化酶和/或氨基酸氧化酶、右旋葡萄糖、己糖、胆固醇、右旋半乳糖、吡喃糖、胆碱、丙酮酸盐、乙醇酸盐、氨基酸、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、血管性血友病因子、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子(TGF)、转化生长因子-α、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、角质化细胞生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)、神经生长因子、骨形成蛋白(BMP)、肝癌衍生生长因子(HDGF)、白细胞介素、双调蛋白、视黄酸、红细胞生成素、磺胺米隆乙酸酯、磺胺嘧啶银、硝酸银、纳米结晶银、青霉素、氨苄青霉素、甲氧西林、阿莫西林、阿莫西林、克拉维酸、阿莫西林、氨曲南、亚胺培南、链霉素、卡那霉素、托普霉素、庆大霉素、万古霉素、克林霉素、林可霉素、红霉素、多粘菌素、杆菌肽、两性霉素、制霉菌素、利福平、四环素、强力霉素、氯霉素、头孢呋辛、头孢拉定、氟氯西林、氟氯青霉素、双氯青霉素、克拉维酸钾、克霉唑、环吡司乙醇胺(cyclopiroxalomine)、特比萘芬(terbidifine)、酮康唑、紫杉醇、多烯紫杉醇、伊马替尼、依西美坦、三苯氧胺、维罗菲尼、易普利姆玛单抗、达卡巴嗪、白介素-2、阿比特龙、阿霉素、5-氟尿嘧啶、三苯氧胺、奥曲肽、索拉非尼、白藜芦醇、氯胺酮、双氯芬酸、布洛芬、扑热息痛、可待因、氧可酮、氢可酮、双氢吗啡、哌替啶、丁丙诺啡、反胺苯环醇、文拉法辛、氟吡汀、酰胺咪嗪、加巴喷丁、普加巴林、利多卡因、自体细胞系、干细胞和其组合。
在本发明的一个实施例中，添加一定质量分数的药物或其它的活性剂到壳聚糖碳酸溶液中在溶液中混合或分散药物和活性剂，通过从壳聚糖材料最终形态中扩散或溶解，提供用作药剂的受控输送和释放。在有生物流体、或者局部施用之前或之后润湿的情况下，预计药物或其它的活性剂通过扩散或溶解从壳聚糖材料最终形态中释放。活性剂从基质的释放速率可通过基质的孔径大小和互连性，通过活性剂的弱键合作用和氢键结合到不溶解的基质聚合物上，通过基质可润湿性，通过基体密度，通过活性剂基质分散体的水平，通过活性剂基质均匀性的水平，以及通过结构和表面聚合物层的溶解速度来控制。
在本发明的一个实施例中，改性的聚阳离子壳聚糖衍生物的添加可用于含有一定壳聚糖质量分数的壳聚糖碳酸溶液，为接近pH值中性的(pH约7.0)壳聚糖材料最终形态提供抗菌的功效。这种改性的聚阳离子的壳聚糖衍生物包括但不限于可在生理学的pH(7.4)下溶于水的壳聚糖精氨酸和N-三甲基壳聚糖。
同时，控制的溶解成分可与医药活性剂一起使用，用于受控输送的溶解方式。
本发明包括以下方法和组合物:(1)基本上不残留盐或污染物的壳聚糖碳酸溶液的制备方法；(2)具有纤维增强壳聚糖残基和基本上不残留盐或污染物的壳聚糖碳酸溶液的制备方法；(3)基本上不残留盐或污染物的壳聚糖材料最终形态，以及这种不需要二次工序中和或萃取制成品的最终形态的制备方法；(4)基本上不残留盐或污染物的加强材料最终形态，以及这种不需要二次工序中和或萃取制成品的颗粒的制备方法；(5)基本上不残留盐或污染物的冷冻相分离碳酸溶液薄板的制备方法；(6)基本上不残留盐或污染物的壳聚糖相分离水凝胶模制的最终形态，和这种不需要冷冻干燥通过冷冻相分离的制品的制备方法；(7)包含活性药物或活性剂组分、有或者没有额外的赋形剂的壳聚糖材料最终形态，以及这种不需要二次工序中和或萃取制成品的制品的制备方法；(8)包含一定质量分数的聚合阳离子改性的壳聚糖的壳聚糖材料最终形态本身，或具有活性药物或其它的活性剂的壳聚糖材料最终形态，以及这种不需要二次工序中和或萃取制成品的制品的制备方法。
附图说明
附图是并入和组成本说明书一部分，说明各种示范性的实施例。
图1提供了在密闭15ml离心管中浸于去离子水(5.0g)的壳聚糖颗粒(注：原文是article)D(0.075g)超过300小时萃取的电导率测量，对照样品E也在密闭15ml离心管去浸润于去离子水中。
图2展示了聚(己二烯二甲基氯化铵)水溶液的电导率(10到750微西门子/厘米)和聚(己二烯二甲基氯化铵)(0.0-1,600ppm)(0.0-0.16％w/w)在溶液中的重量分数之间的线性关系。
图3展示了两份电导率图像(表示1与2)，储存7天的冷冻相分离和冷冻干燥碳酸壳聚糖薄板(有和没有聚阳离子的，总干重接近0.05g，厚度3.5毫米)，100,000ppm(10.0％w/w)，25,000ppm(2.5％w/w)和0.0ppm(0％w/w)的聚(己二烯二甲基氯化铵)在包含在15ml离心管中的5.0g去离子水中洗脱超过4,320分钟(72小时)。对照组在15ml离心管中超过4,320分钟(72小时)的去离子水的电导率也包括在内。
图4展示了两份电导率图像，冷冻相分离和冷冻干燥碳酸壳聚糖薄板(干重0.072到0.085g，40毫米×40毫米×3.5毫米厚)经过三个月储存(23±2℃，湿气≤5％w/w)，100,000ppm(10.0％w/w)，25,000ppm(2.5％w/w)，5,000ppm(0.5％w/w)和0.0ppm(0％w/w)壳聚糖精氨酸在包含在15ml离心管中的5.0g去离子水中，超过186小时洗脱的电导率图。对照组在15ml离心管中的去离子水的电导率也包括在内。
图5展示了两份超过420小时的电导率洗脱图，在23±2℃经过12个月储存的40毫米×40毫米×3.5毫米壳聚糖外壳(干重0.072-0.085g)，壳聚糖赖氨酸100,000ppm(10.0％w/w)经过γ射线符合的外壳(A1，A2)；壳聚糖赖氨酸100,000ppm(10.0％w/w)未经γ射线符合的外壳(C1，C2)；壳聚糖赖氨酸25,000ppm(2.5％w/w)经过γ射线符合的外壳(B1，B2)；壳聚糖赖氨酸25,000ppm(2.5％w/w)未经过γ射线符合的外壳(D1，D2)；对照组(E1，E2)，没有外壳的在相同的5.0g水中，有外壳的在15ml聚丙烯的离心管中。
图6是电导率和壳聚糖赖氨酸的水溶液浓度之间的线性关系(y＝1.92±0.83+0.0966±.0016x，R2＝0.999，y是电导率，单位μS/cm，x是壳聚糖赖氨酸浓度，单位是ppm)。
图7是40毫米×40毫米×3.5毫米冷冻相分离的100％w/w的壳聚糖，冷冻干燥的薄板的黑白数字照片：A)壳聚糖乙酸酯(左)和壳聚糖碳酸(右)同样地在冷冻相分离，冷冻干燥制薄板的对比；B)冷冻相分离上表面视角的100％w/w的壳聚糖，冷冻干燥的薄板，C)冷冻相分离的铝板基层视角的100％w/w的壳聚糖，冷冻干燥的薄板。
实施例
虽然这里的披露是具体到确保本领域技术人员实现发明，即制造天然的壳聚糖基材料的最终形态，但是此处披露的实施例仅仅用于举例说明本发明，本发明还可以体现为其他具体的结构。
对于下述的实验，除非对特定的实验另作说明，使用的材料和设备如下所述。使用的去离子水来自HemCon的Millipore去离子系统。二氧化碳是USP纯度等级标准。使用的壳聚糖粉末是从Marinard获得的“中等分子量”(典型的数均分子量≥100和≤350k道尔顿)的壳聚糖，通过傅里叶变换红外光谱学(FTIR)确定脱乙酰度(DDA)为88％。方法来自Miya,M.,Iwamoto,R.,Yoshikawa,S.,和Seiichi,M.,高度酰化的壳聚糖中的CONH含量的红外光谱测定，INT.J.BIOL.LMACROMOL.,1980.2(5),第 323-324页("Miya")；凝胶渗透色谱法测定的数均分子量(Mn)＝139kDa,聚合分散度＝2.6(凝胶渗透色谱法)，标准是NationalInstitute of Standards and Technology(NIST)单分散聚环氧乙烷Mw标准。1％乙酸和1％壳聚糖在25℃下通过Brookfield系列液相体积比粘度计测量的粘度是>400cps。另一种使用的壳聚糖粉末是从AKBIOTECH获得“低分子量壳聚糖”(典型的数均分子量≥30和≤70k道尔顿)，通过上述Miya方法确定脱乙酰度(DDA)为81％。在1％乙酸和1％壳聚糖在25℃通过Brookfield液相体积比粘度计测量的粘度是≤50cps。使用的冰醋酸来自Aldrich。使用的氢氧化钠颗粒来自于British Drug Houses(BDH)、Americal Chemical SocietyReagent(ACS)的试剂。
具有三脚架的洗涤用的去离子水尼龙网眼过滤器袋(接近500ml容积)来自FoxRun Craftsmen,Ivylands,PA,18974USA。电导率的测量是使用Thermo Orion 3Star电导率台式系统去掉5ml测试样品进行测量的。Gardco AP-99501101 11“Microm II doctors”型刮刀用于均匀地沉积厚凝固层(典型地是0.25毫米到5毫米厚)。使用的冷冻干燥器是Virtis Genesis 25XL冷冻干燥器。还用了一种喷雾器(粘膜的雾化装置，Wolfe ToryMedical Inc.)和一个20ml塑料卢尔锁注射器(HWS)(Henkesasswolf生产)。
实验1：干燥壳聚糖粉末不溶于碳酸
在23±2℃包含15g Marinard壳聚糖粉末的水分散系(765g)中，用桨式搅拌器以130rpm(rpm)机械搅拌在一升Ace玻璃反应器中搅拌24小时，正压(≥1psi)的二氧化碳泡沫以接近100ml/分的流量通过分散体，达到水溶液体系的粘度没有明显变化，或壳聚糖粉末溶解。
上述约300g二氧化碳的饱和水分散体放置于CO2中，冲洗，在室温下1升的烧瓶中维持二氧化碳气体内压接近60psi，经过五天，用辊轧机以近20rpm的搅浑，直至水溶液的粘度没有明显变化，或壳聚糖粉末溶解。
实验2：从中等分子量的壳聚糖分散体中制备中和的、冲洗的含水壳聚糖凝胶颗粒
一个包含15g中等分子量的壳聚糖和15g冰醋酸的水溶液(765g，BDH在室温，23±2℃)，在以40rpm搅拌的辊式混合器上放置过夜之后，壳聚糖充分地溶解，形成粘稠的透明的壳聚糖乙酸酯溶液。壳聚糖溶液转入两升烧杯中，以近20ml/分钟的速度加入接近100ml的10M NaOH水溶液，用机械桨以约130rpm搅拌。壳聚糖溶液的酸度(pH)用pH试纸检测。
浓的含水的壳聚糖沉淀以细的水合凝胶颗粒(直径估计≥0.25mm)形式被观察到在pH值≥10时形成。另外，在接近1,000rpm速度的剪切搅拌下添加浓缩NaOH到壳聚糖溶液，在壳聚糖和氢氧化钠界面可以观察到伸展的、乳色的长度约25毫米到约1毫米的纤维束沉淀涡流，最终，混合3到5分钟后，通过剪切混合裂成约0.5毫米到约10毫米的小碎片。继续在搅拌下加入氢氧化钠直至pH值>13.0。停止添加，将这一系统在室温下放置过夜。经12小时的沉淀后，有凝胶和纤维的沉淀的一些视觉证据。
轻轻倒出剩下的不含液体的壳聚糖，用尼龙网眼过滤器袋中收集水合的、沉淀的壳聚糖凝胶，让水进一步倒出，保留壳聚糖凝胶颗粒和纤维。封住袋开口端，作用于袋子局部的手套压强接近5psi，使得另外的20％w/w的水能从密闭的袋子中挤出。据估计，凝胶颗粒剩余质量中至少有90％的水。因为脱水壳聚糖是不溶于碳酸的，洗涤的壳聚糖凝胶不允许在洗涤之间干燥。典型的，用至少三倍于洗涤和挤压凝胶残渣体积的水被用于洗涤15次，用来再水合和洗涤残留氢氧化钠和乙酸钠的凝胶。
在室温下的洗涤牵涉到约一升新鲜的去离子水对每次针对沉淀壳聚糖凝胶的洗涤的倾注，五天内每天至少进行四次洗涤。在洗涤过程中，沉淀的壳聚糖凝胶颗粒通过桨缓慢搅拌，再悬浮进入尼龙网眼袋。在加入洗涤水的过程中，网眼袋通常部分地浸没在一烧杯新鲜水中。浸没于水中保证了壳聚糖凝胶一直是保持水合的。
经过各项洗涤之后，我们发现电导率在最初的洗涤时显著地改变，但是当系统放置于室温后，平衡回到接近原始的电导率。这表明从凝胶萃取残留盐的过程被限制扩散，需要花2-3个小时实现含盐量在凝胶和水之间的平衡。因为在室温下洗涤，电导率下降到小于10微西门子/厘米，平衡的时间增加到放置系统平衡过夜的程度，实现从凝胶中最好地萃取盐。这一方法在室温下5天洗涤后，允许凝胶的萃取低于3微西门子/厘米。更长时间的萃取(>10天)可以萃取到接近约1微西门子/厘米；新鲜水在室温下具有接近约0.5微西门子/厘米的电导率。根据《化学物理学手册》，89版，CRC Press，Boca Raton,Fl，2008,第5-73页，1.0微西门子氢氧化钠(最初2％w/w乙酸和5.2％w/w氢氧化钠)表示氢氧化钠浓度小于200ppb(十亿分之一)，这意味着碱度(NaOH)基本被中和，离子性盐也被除去了。用5.2％w/w的氢氧化钠洗涤前的电导率根据《化学物理学手册》的数据是>200,000微西门子。
洗涤工序通常通过测定电导率或有壳聚糖凝胶存在至少8小时的最终洗涤物的pH值来控制。在用纯水洗涤工序(如前所述未调整为生理学的电解质)的情况下，洗涤工序最终的洗涤物在23±2℃目标电导率优选的是约≤50微西门子/厘米，更优选的是约≤10微西门子/厘米，最优选的是约≤1微西门子/厘米。对于洗涤工序最终的洗涤物目标pH值，优选为约8.5≥pH≥约5.0，优选约8.0≥pH≥约5.5，更优选的是约7.5≥pH≥约6.0，最优选的是约7.0≥pH≥约6.5。
在室温下最终洗涤含水凝胶保持颗粒的胶状稠度，具有约≥0.25毫米的凝胶颗粒。外观是乳状的在壳聚糖凝胶洗涤物的末端，显而易见干燥壳聚糖是更多的白色材料(与最初相比较更少黄色)，而且没有可检测的与洗涤壳聚糖有关的气味，表明通过水洗除去了更多原始的壳聚糖萃取过程中的可溶着色剂和散发气味的残基。在网袋内的含水壳聚糖颗粒在洗涤过程中存在一些壳聚糖的损失，损失取决于洗涤的注意程度。据估计，壳聚糖洗涤后的最终产率≥50％w/w，表明壳聚糖基本以细小颗粒凝胶和可溶的更低分子量残基的形式损失了。
实验3：从低分子量壳聚糖的分散体制备中和的、洗涤的含水壳聚糖凝胶颗粒
重复实验2，除了用低分子量壳聚糖替换中等分子量壳聚糖。洗涤物的数量、用于获得具有低电导率(<3微西门子/厘米)的含水凝胶颗粒分散体所需要的持续时间的结果非常相似，以及基本没有酸性盐也相似。低分子量壳聚糖时最终的含水凝胶颗粒直径小于中等分子量凝胶颗粒(≥约0.1毫米)。这些尺寸和重量差异与中分子量壳聚糖相比，降低了洗涤低分子量壳聚糖的产率。低分子量壳聚糖似乎在壳聚糖的碱诱导沉淀过程中在壳聚糖和NaOH界面产生更少的纤维束，可能与实质上较低粘稠的低分子量溶液搅拌中具有较低的剪切力有关。一旦洗涤完成，干燥的低分子量壳聚糖就如中等分子量的壳聚糖那样，与洗涤前相比是更白(较少黄色)的物质，没有可检测的与洗涤壳聚糖有关的气味。
实验4：洗涤凝胶在碳酸影响下的溶解：
在实验2中，壳聚糖凝胶颗粒洗涤物(250g)在室温下用二氧化碳净化，转入一升圆柱形容器中，用二氧化碳加压到75磅/平方英寸(psi)。容器在室温下放置以40rpm的辊式混合机，将内容混合过夜。所述凝胶沉淀物经过一夜混合后被发现溶解了。尽管凝胶溶液在过程中不是完全澄清，表示还剩下一些不溶物质，但是观测不到润湿的和粘在容器侧壁的颗粒，当竖立时也没有任何的沉淀物。
实验5：冷冻相分离的、冷冻干燥的水不溶纯壳聚糖海绵天然的最终形态的制备：
Marinard壳聚糖粉末(18g)的水溶液(1018g)置于1升圆筒形容器中，在室温下添加20g乙酸，通过40rpm辊式混合机在室温下过夜，将其溶液化。所述壳聚糖溶液转入两升烧杯，以接近20ml/分钟流速，加入接近100ml的10M NaOH水溶液，用130rpm机械的桨搅拌5到10分钟。所述壳聚糖溶液的酸度(pH值)由pH试纸监测。
如先前发现，浓的含水的壳聚糖以沉淀被观察到在室温下从原始的壳聚糖溶液在pH值≥10时形成。另外，在搅拌剪切下添加浓缩NaOH到壳聚糖溶液，壳聚糖和氢氧化钠界面可以观察到伸展的、乳白色的、长度约25毫米到约1毫米的壳聚糖纤维束沉淀涡流被引发，最终通过剪切混合，分裂成约0.5毫米到约10毫米的小碎片。继续在接近1,000rpm的搅拌下加入氢氧化钠直至pH值≥13.0。然后，如实验2操作，用至少三份≥15洗涤物的水加入凝胶一部分，超过至少7天，重复地洗涤溶液直至经洗涤后的沉淀物的电导率到达1.05微西门子/厘米。在室温下加入水(255g)到洗涤含水的壳聚糖凝胶浓缩物(560g)中，将混合物转移到1升用二氧化碳净化的压力容器中，二氧化碳压强45psi。以40rpm辊式混合机混合三天后，发现厚(约≥500cps)的乳状的壳聚糖溶液形成。释放CO2压力，浓的碳酸壳聚糖溶液从反应容器倾倒入具有额外的370g二氧化碳净化水的2升烧杯，用于清洗压力容器的剩余物。在室温下，1185g碳酸壳聚糖溶液混合物被保存在一个大气压的二氧化碳气体下，然后将778g混合物添加回到具有一个大气压的二氧化碳的一升容器中，混合30分钟。
混合之后，在室温下，将40.14g的壳聚糖碳酸溶液涂到预冷却(-40度)的镀特氟龙铝板(10”×20”×0.25”)表面，在医生刮刀和特氟龙表面之间有均匀的3.5毫米间隔。凝固在铝板上的壳聚糖溶液被放置在Virtis冷冻干燥器中，冷冻干燥超过48小时，直到壳聚糖基质残余水含量约≤5％w/w。干燥壳聚糖海绵重量是0.49g，表示壳聚糖溶液包含1.22％壳聚糖。
180g的1.22％w/w的碳酸壳聚糖溶液进一步冷冻到预冷却的镀特氟龙铝板(10”×20”×0.25”)表面上，在医生刮刀和特氟龙表面有均匀的3.5毫米间隔。在壳聚糖溶液涂层之前，预冷却板(静置于-40℃的Virtis冷冻干燥器中)已经被放置于一层聚苯乙烯绝缘衬垫和涂有均匀的薄层冰(用于喷雾器喷射)之上。冰层被用于诱发均匀的瞬间的基础冰成核，因此在相分离的冻干壳聚糖中产生均匀的壳聚糖结构。板在virtis冷冻干燥器和冷冻干燥中替换，通过升华作用去除相分离和基础冰。
实验6：冷冻相分离、冷冻干燥的碳酸壳聚糖溶液的特性
从实验5合成的冷冻干燥的壳聚糖海绵薄板一致的厚度是3.5毫米，密度接近0.012g/cm3。没有明显的收缩(小于5％的宽度和长度的收缩率)，接近长15"×宽 9"的铸件薄板没有开裂。薄板从其中间离开板有轻微的弯曲(每边上升2")，但是这很容易通过在23±2℃和湿度 40±5％下使整个薄板表面和支持薄板的下层平面施加一个小的(1lb)平面荷载来轻易去除。所得的平面薄板可以容易地用尖剃刀切割成独立的40mm×40mm的薄片。这些薄片在室温下浸泡时不溶于水中。它们在水中润湿有极小的收缩(宽度和长度<10％的)。这些薄片在湿润条件下不会变形，可以在湿润表面操作并被移动到不同的位置，不会有撕裂或破裂成碎片的风险。该湿润薄片适应下垫面的密切接触，但没有附着于它们。
相比之下，3.5毫米厚的壳聚糖薄板更常规地直接从醋酸和1.8％w/w的壳聚糖溶液中，用板上冷冻相分离和冰冻干燥形成，在暴露于水时，立即开始溶解，附着于下垫面。同样的源自醋酸溶液的1.8％w/w的壳聚糖溶液薄板当在130℃下加热20分钟，可以基本除去醋酸，在暴露于水时，变得脆弱，使得它不能在一个湿润的位置移动到下一个时保持一个稳定的外壳薄片(4mm×mm)。
图1展示了单独的水(5ml)和冷冻相分离的冷冻干燥的碳酸薄板(0.075g)置于15ml离心管中的5ml水中的电导率测量。从图1可以看出，单独的水(E)和壳聚糖海绵薄片(D)起初分别具有0.68和1.28微西门子/厘米，随时间系数的推移，在超过300小时浸润后壳聚糖海绵薄片更大地增加了电导率(1.61微西门子/厘米)，而纯水只有(0.94微西门子/厘米)。
室温下，调查从壳聚糖碳酸溶液冷冻相分离的、冷冻干燥的薄板的吸水性。0.0097g薄板暴露在水中5分钟后，吸收了0.13g水(1300％)。20分钟吸收了0.14g(1446％)。这种吸收的水以薄板的最小溶胀方式实现(长度，宽度和高度尺寸的变化≤约10％)。如此高吸水性和小溶胀程度是伤口敷料的理想性能。可以设想，根据本发明的敷料可以制备具有干重1000％到1600％的吸水能力，干重1200％到1500％的吸水能力，干重1300％到1450％的吸水能力的制品。
实验7：天然最终形态完整凝胶海绵的形成或者壳聚糖碳酸溶液凝固/融化的水合壳聚糖
在尝试实现从壳聚糖碳酸溶液中实现壳聚糖沉淀，在室温下将实验6中制备的壳聚糖碳酸溶液5ml置于加盖的15ml离心管中，然后在-40℃的冷冻装置中放置过夜。第二天，在融化壳聚糖溶液的尝试中，发现溶液形成了一种具有离心管基底形状的不可溶的壳聚糖“水凝胶”。该壳聚糖“水凝胶”成型接口与离心管的内部尺寸匹配，从离心管移除后有约5％的收缩。发现其可以抵抗低的手压(≤0.05psi)，包括抗变形和撕裂。它可以被中等的手压(≥0.5psi)压缩，去掉包含的水后如同海绵。浸入水中之后，吸水变回原来的形状。惊喜的是，该壳聚糖“水凝胶”成型接口不会再溶液化，也就是说，暴露于水中或者溶解原先中和的凝胶的酸中也不会溶解。
放置180g壳聚糖碳酸溶液于4"x 4"x 0.8"特氟龙涂层腔的铝模具中。之后模具和其内容物都放置在-40℃冷冻装置过夜。然后从冷冻装置移除模具，凝固的内容在室温下融化。180克溶液相分离成一个令人惊讶的接近3.8"×3.8"×0.8"的不溶性水凝胶壳聚糖海绵，可以物理上从它的腔除去和处理且不撕裂或破裂形成的水凝胶制品。制品的尺寸接近实际模具的尺寸。该“水凝胶”海绵制品可以被容易地压缩从其空隙脱水，失去它的形状。浸入水中后重新恢复它的形状。
实验8：聚二烯丙基二甲基氯化铵受控释放天然最终形态。
本实验为了测评碳酸壳聚糖随时间释放可溶的混合材料的能力。
准备具有0.0,2.5％和10.0％w/w聚二烯丙基二甲基氯化铵的接近3.5mm厚度的冷冻干燥的、冷冻相分离碳酸壳聚糖薄板。聚二烯丙基二甲基氯化铵在5.0g水中从0.05克壳聚糖薄板切片(约1.5厘米x 3厘米)的洗脱是用在15毫升离心管超过72小时的电导率来确定的。
用到的材料包括：水-Omnipur WFI质量水，醋酸(Aldrich)，氢氧化钠(BDH(ACSReagent))，二氧化碳(USP级Airgas)，聚二烯丙基二甲基氯化铵(Polysciences，Mw是8500da，在水溶液28％w/w)，通过Miya傅里叶变换红外光谱计方法测定的，脱乙酰度(DDA)88％的中等分子量Marinard壳聚糖粉末；以及凝胶渗透色谱法测定的数均分子量139Kda，聚合分散性＝2.6(GPC标准，NIST的单分散聚环氧乙烷Mw标准)。1％乙酸和1％的壳聚糖在25℃下Brookfield LVT粘度计测量>400cps。
制备前述2.0±0.1％w/w的壳聚糖碳酸溶液，在目标末端重量分数10％w/w和2.5％w/w的天然的干燥壳聚糖薄板中，通过分别添加357±5和89±2微升的2.8％w/w的聚二烯丙基二甲基氯化铵水溶液，将聚二烯丙基二甲基氯化铵混入50±2g的2.0±0.1％w/w的壳聚糖溶液中。这些溶液随后被倒入预冷却到-40℃的10"x 20"x 0.25"的特氟龙涂层的铝盘上，用医生用刮刀调整到接近3.5mm厚度。装有凝固的壳聚糖涂层的盘子随后被放置于-40℃冷冻干燥设备的架子上，冷冻干燥是密闭的，继续冷冻另外60分钟，使冰和非水成分完成相分离。在凝固完成之后，在迅速将架子温度从-40℃提升到-15℃，随后到25℃用于最后干燥的Virtis冷冻干燥器中，在170mTorr条件下，冷冻干燥循环超过16小时。最终的冷冻干燥样品质谱分析显示最终水分含量≤10％w/w。
将冷冻干燥薄板(0.05±0.005g)切薄片(约15mm x30mm x3.5mm)，加入到5.0g水中，聚二烯丙基二甲基氯化铵的洗脱在0、5和20分钟以及1、3、8、24、32、48和72小时进行电导率测量(Thermo Orion 3星电导率Benchtop系统)。样品一式两份进行试验，用纯水作为对照物。
如图2所示，电导率与聚二烯丙基二甲基氯化铵浓度成正比。图3证明聚二烯丙基二甲基氯化铵从润湿的壳聚糖基质在第一个120分钟之内快速释放，随后在紧接着72小时内更多地、逐渐释放。具有0％聚二烯丙基二甲基氯化铵的壳聚糖薄板在其电导率洗脱曲线中与水的电导率很难区分(图3)，证明冷冻干燥壳聚糖中实质上不存在残留酸性盐。
这些结果进一步证明由碳酸壳聚糖溶液形成的天然壳聚糖制成品，可用于输送和释放如聚二烯丙基二甲基氯化铵之类的物质，以适合于活性物质输送的方式。
实验9：壳聚糖精氨酸的天然最终形态的受控释放。
完成的碳酸壳聚糖冷冻相分离和冷冻干燥材料用Marinard壳聚糖(实验8所述)和0.0ppm(0.0w/w)、5,000ppm(0.5％w/w)、25,000ppm(2.5％w/w)、100,000ppm(10.0％w/w)的壳聚糖精氨酸制备。壳聚糖精氨酸，一种抗菌剂的合成方法已经通过Lee等人的文献描述。参见Lee,J.,Duncan,A.,Townsend,S.,和Baker,S.,壳聚糖衍生物的合成和表征(976.3),THE FASEB JOURNAL,2014年,28(1副刊)(下称"Lee")。覆盖薄板的制备：预先混合壳聚糖碳酸溶液和可调节％(w/w)的壳聚糖精氨酸溶液，在-45℃的预冷冰涂层板上形成溶液均匀的凝固的3.5mm厚度薄层片材(接近25cm x 18cm)，随后通过冷冻干燥组合物到最终含水量约≤5％w/w来去除冰。0.0％、0.5％、2.5％和10.0％w/w的壳聚糖精氨酸馏分在完成的干燥薄板上分别具有100.0％、99.5％、97.5％和90％w/w实质上无酸性盐的纯壳聚糖。图7提供照片成像，右边列图片A,B,C具有4cm x 4cm切成100.0％的壳聚糖覆盖层；左边列的图片提供类似的但不直接从稀释乙酸溶液中获得的预备的薄板照片成像。覆盖薄板被切成4cm x4cm覆盖片，用于测试重量在0.072到0.085g之间的覆盖物。覆盖物的基准重量是接近45g/cm2。该覆盖物显示如试验6所描述的类似的湿法处理和吸收性特性。
覆盖物处的壳聚糖精氨酸洗脱图通过用过量的去离子水润湿覆盖物容易地测定，电导率由壳聚糖精氨酸释放覆盖物进入到去离子水的浓度来测定。从覆盖物中壳聚糖精氨酸洗脱分为相同的几份，测量用于100,000、25,000、5,000、0ppm的壳聚糖精氨酸加载，在23±2℃储存三个月，用于100,000、25,000ppm在23±2℃储存12个月，用于100,000、25,000ppm在23±2℃储存12个月，并在覆盖物制备11个月后暴露于14-17.2kGyγ射线照射。所有覆盖物的储罐放置于密封的KapakTM聚乙烯包装中。
图4、图5展示了在室温下各个覆盖物储藏3到12月后在5.0g壳聚糖精氨酸去离子水(0.5微西门子/厘米)中的含水洗脱特性。图5可以看出γ照射增加了电导率(即壳聚糖精氨酸的释放量)
在非辐照25000ppm覆盖物加载情况下，可以看出3个月和12个月洗脱图(图4、5)是非常相似的。有趣的是，对于非辐照100,000ppm覆盖物加载洗脱图在3个月和12个月具有非常类似的三个阶段：i)初始的壳聚糖精氨酸快速释放，6小时或更少时间内电导率接近30微西门子/厘米；ii)第一个30微西门子/厘米释放之后减慢释放的速率，在50小时(3个月老化)和100小时(12个月老化)直至到达电导率接近50微西门子/厘米；iii)到达50微西门子/厘米之后，有非常明显地较大降低，长期的壳聚糖精氨酸释放速率渐进于约55微西门子/厘米。
令人惊讶的是，γ照射之后的25,000ppm和100,000ppm壳聚糖精氨酸加载覆盖物中，100,000ppm加载样品在阶段ii)和iii)中存在实质上的电导率和洗脱率的增加，在25,000ppm加载样品也有同样由γ辐射引起的增加的相同阶段。这一原因的初步假设是γ辐射电导率增加量是因为γ辐射促进高分子分裂，因此释放出较低分子量的壳聚糖精氨酸和具有较低的扩散系数的壳聚糖基质。
设置在初始γ辐射时不含任何壳聚糖精氨酸的壳聚糖基质作为对照组。掺杂这种对照物对任何未来的工作是期望的，消除可能混淆电导率变化解释的、γ射线辐照产生带电壳聚糖碎片的可能。
图6展示了电导率和壳聚糖精氨酸水溶液浓度的线性关系(y＝1.92±0.83+0.0966±.0016x,R2＝0.999，其中y是电导率，单位μS/cm，x是壳聚糖精氨酸水溶液浓度，单位ppm)。在没有混淆因素的情况下，通过电导率和壳聚糖精氨酸水溶液浓度线性关系可用电导率的测量，来测定壳聚糖精氨酸水溶液浓度。
初步的稳定性分析结果确信了从天然的固体最终形态冷冻干燥壳聚糖基质输送壳聚糖精氨酸作为一种抗菌的药物，是极有可能有效的、安全的和γ辐射灭菌后仍有活动力的，且储存在稳定地保护性包装，用于短期输送(1到7天)受控释放设备，有储存期限较长(25℃下两到三年)的效果。可以预料，进一步的储存期限的研究将论证闭锁原型的最终包装的稳定性。
总之，本发明包括一种可以提供抗菌剂、壳聚糖精氨酸的受控释放的、有前途的壳聚糖材料覆盖物，。壳聚糖精氨酸覆盖物的三个加载浓度(5,000ppm，25,000ppm，100,000ppm)已被开发，25,000ppm，100,000ppm浓度在大型动物试验中显示了较高可能性的抗菌和伤口愈合功效。

Claims (20)

1.一种天然的最终形态组合物，其包含一种实质上无酸性盐的壳聚糖材料。
2.如权利要求1的组合物，其中所述最终形态的组合物包含粉末、纤维、薄膜、基质、海绵状物、植入物、支架、填料和水凝胶的一种。
3.如权利要求1的组合物，其中所述最终形态进一步包含在实质上无酸性盐的壳聚糖材料中分散的壳聚糖纤维。
4.如权利要求1的组合物，其中所述最终形态是受控释放的药物或活性剂传输介质。
5.如权利要求1的组合物，其中所述最终形态不溶于碳酸。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述最终形态是固体和半固体中的一种，是无粘着力的，相对于水、盐水、血或其它生物流体暴露而完好无损，可以保持在伤口或湿的组织表面四到七天而没有显著改变。
7.如权利要求1所述的组合物，其中实质上无酸性盐的壳聚糖材料包含中等分子量和低分子量的壳聚糖中的一种。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述最终形态是水不溶的冷冻相模制的水凝胶。
9.如权利要求1所述的组合物，其中干燥的最终形态包含低于约10％(w/w)量的水。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述干燥的最终形态吸收基于其干重约1000％至1600％的水(w/w)。
11.一种水溶液，其包含溶液化壳聚糖凝胶和碳酸的结合。
12.如权利要求11所述的溶液，其中所述壳聚糖凝胶包含中和的颗粒。
13.一种用于制造天然的最终形态的壳聚糖组合物的方法，其包括：
使用碳酸溶液化实质上中和的壳聚糖凝胶；以及
形成含水的壳聚糖碳酸溶液。
14.如权利要求13所述的方法，其进一步包含从所述含水的壳聚糖碳酸溶液形成所述天然的最终形态的壳聚糖组合物，进一步包含通过机械作用在含水的壳聚糖碳酸溶液中导致不可逆的相分离，所述机械作用包括剪切和冷冻的至少一种。
15.如权利要求13的方法，进一步包含干燥固体天然的最终形态的壳聚糖组合物，使其含水量到低于约10％(w/w)。
16.如权利要求13的方法，进一步包含在含水的壳聚糖碳酸溶液中增加二氧化碳分压，从而将pH值从没有增加分压时的约7.0调节到在约10个大气压分压时的约3.4。
17.如权利要求13的方法，进一步包含在含水的壳聚糖碳酸溶液中形成水不溶性壳聚糖纤维。
18.如权利要求13的方法，进一步包含药剂、活性剂和其他亲水聚合物的至少一种。
19.如权利要求13的方法，进一步包含冷冻和冷冻干燥所述含水的壳聚糖碳酸溶液以形成固体天然的最终形态的工序中的至少一种，其中所述最终形态包含粉末、纤维、薄膜、基质、海绵状物、植入物、支架和填料。
20.如权利要求13的方法，进一步包含冷冻相分离所述含水的壳聚糖碳酸溶液以形成水不溶性的水凝胶。
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