CN108587936B - 一株嗜麦芽寡养单胞菌及其合成的广谱嗜麦芽菌素maltocin和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于微生物技术领域，具体涉及一株嗜麦芽寡养单胞菌及其合成的广谱嗜麦芽菌素maltocin和应用。所述嗜麦芽寡养单胞菌命名为嗜麦芽寡养单胞菌S16株，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2017431。本发明提供的嗜麦芽寡养单胞菌S16株是一株新的菌株，其在丝裂霉素C诱导下可以大量产生嗜麦芽菌素S16；所述嗜麦芽菌素S16具有较高的杀菌活性，杀菌谱广，不仅能杀灭大部分嗜麦芽寡养单胞菌，而且能杀灭大肠杆菌，并且对蛋白酶有抗性，在较高温度下比较稳定，具有良好的开发和应用前景。

Description

一株嗜麦芽寡养单胞菌及其合成的广谱嗜麦芽菌素maltocin 和应用

技术领域

本发明属于微生物技术领域，具体涉及一株嗜麦芽寡养单胞菌及其合成的广谱嗜麦芽菌素maltocin和应用。

背景技术

近年来，随着抗生素的不合理使用，多重耐药菌(multi-drug resistantorganism，MDRO)日益增多。国内主要地区临床分离菌对常用抗菌药物的敏感性和耐药性检测结果显示大肠杆菌(Escherichia coli)是最多的临床分离菌株，达到20％左右，其中超过一半的大肠杆菌产超广谱β-内酰胺酶(Extended-Spectrumβ-Lactamase，ESBL)。检测发现大肠杆菌对环丙沙星、庆大霉素、哌拉西林和甲氧苄啶－磺胺甲恶唑的耐药率均接近或高于50％。同时，对多种抗生素具有抗性的嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)也日益成为医院感染的主要致病菌之一，其数量位于临床分离的不发酵糖革兰阴性杆菌菌株数量第三位。多重耐药菌对多种广谱抗菌药物耐药，导致其所致感染后可供选择的有效治疗药物非常有限。加上抗生素研究开发周期长，目前多重耐药菌给临床抗感染治疗带来了极大的挑战。为此，迫切需要采取有效措施来预防与控制多重耐药菌的感染，而高效安全的细菌素是目前被认为最有前景的抗生素替代物。

细菌素是某些细菌在代谢过程中通过核糖体合成产生的具有抗菌活性的多肽、蛋白质或蛋白质复合物。细菌素不仅能选择性抑菌或杀菌，而且具备无毒、无残留、抗菌性强、无抗药性、不污染环境等传统抗生素没有的优势，因此随着抗生素耐药性问题的加剧，细菌素将在人类疾病防治、医药保健及食品防腐等方面体现巨大的应用潜力。尽管细菌素的自然资源丰富、种类繁多，国内外研究者对细菌素开展了较为广泛的研究。但因为细菌素的生产成本高、产量低和抑菌谱窄等原因，限制了其在实际中的应用，所以，目前工业化生产最为广泛的只有nisin。

本实验室曾分离了嗜麦芽寡养单胞菌P28菌株产生的细菌素，称之为嗜麦芽菌素P28(maltocin P28)。嗜麦芽菌素P28是目前为止唯一报道的嗜麦芽寡养单胞菌所产的细菌素，是一种类似噬菌体尾部的细菌素。嗜麦芽菌素P28对高温和蛋白酶敏感，杀菌谱较窄，只能杀灭嗜麦芽寡养单胞菌，80株嗜麦芽寡养单胞菌受试菌株中只有36株对嗜麦芽菌素P28敏感，并且不能杀灭或抑制其它种菌株。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一株新的产嗜麦芽菌素(maltocin)的嗜麦芽寡养单胞菌。

本发明的另一目的在于提供一种新型广谱嗜麦芽菌素maltocin。

本发明的第三个目的在于提供上述新型广谱嗜麦芽菌素maltocin的合成基因簇序列。

本发明的第四个目的在于提供上述广谱嗜麦芽菌素maltocin的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一株产嗜麦芽菌素(maltocin)的嗜麦芽寡养单胞菌，该菌株命名为嗜麦芽寡养单胞菌S16株(Stenotrophomonas maltophilia S16株)，保藏于中国典型培养物保藏中心，地址：武汉大学，保藏编号为CCTCC M 2017431，保藏日期是2017年7月21日。

上述方案中，所述嗜麦芽寡养单胞菌S16株的菌落形态特征为：菌落淡黄色，形状为规则圆形、中央突起，细胞为杆状。嗜麦芽寡养单胞菌S16株生化特征是：还原硝酸盐为亚硝酸盐，不产生吲哚，水解七叶灵和明胶，可利用葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、苹果酸和柠檬酸，不能利用阿拉伯糖、甘露醇、葵酸、己二酸和苯乙酸。对嗜麦芽寡养单胞菌S16株的16SrRNA基因序列分析显示：嗜麦芽寡养单胞菌S16株与嗜麦芽寡养单胞菌P28株的同源性超过99％。

一种嗜麦芽菌素maltocin，其特征在于，所述嗜麦芽菌素maltocin是由权利要求1所述嗜麦芽寡养单胞菌合成、由如SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列编码获得的的蛋白复合物，形态类似于肌尾噬菌体的尾部，命名为嗜麦芽菌素S16。

上述嗜麦芽菌素maltocin通过如下方法获得：将嗜麦芽寡养单胞菌S16株接种至LB液体培养基培养至菌液OD₆₀₀值为0.4～0.6，加入丝裂霉素C后继续培养过夜；取发酵液，加入PEG8000和NaCl，混匀后4℃静置过夜，离心取沉淀；将沉淀悬浮于TE缓冲液中，经DEAE-纤维素离子交换柱层析后，得到嗜麦芽菌素maltocin。

含上述嗜麦芽菌素maltocin的药物组合物。

本发明中，所述嗜麦芽菌素S16对嗜麦芽寡养单胞菌的杀菌率超过72％，并能杀灭部分检测的大肠杆菌。而已知的嗜麦芽菌素P28对嗜麦芽寡养单胞菌的杀菌率为45％，不能杀灭除嗜麦芽寡养单胞菌外其它种的细菌。本发明所述嗜麦芽菌素S16能杀灭嗜麦芽寡养单胞菌P28和S21株，而已知的嗜麦芽菌素P28不能杀灭这两株菌，这表明嗜麦芽菌素S16是一种新的广谱细菌素。

本发明所述嗜麦芽菌素S16对蛋白酶有抗性，用胰蛋白酶(trypsin，终浓度0.5mg/mL)或者蛋白酶K(protease K，0.2mg/mL)作用1小时都没有降低嗜麦芽菌素S16的杀菌活力，而在相同条件下，胰蛋白酶可使已知的嗜麦芽菌素P28的杀菌活力降到10％以下，蛋白酶K则完全破坏了其杀菌活力。

本发明中所述嗜麦芽菌素S16在较高温度下比较稳定，在45℃及以下温度处理时，其杀菌活力没有变化，温度为50℃时其杀菌活力才会降低，直到60℃时杀菌活力才会完全丧失。而已知的嗜麦芽菌素P28在45℃时杀菌活力就会大幅降低，到50℃时则完全没有杀菌活力。

上述嗜麦芽菌素maltocin的合成基因簇序列，全长19658bp，与嗜麦芽菌素P28基因簇的核苷酸一致性为75.8％，所述合成基因簇序列具有：

1)如SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列；或

2)如SEQ ID No.2所示核苷酸序列经取代、缺失和/或增加一个或几个核苷酸；或

3)在严格条件下与1)限定的核苷酸序列杂交的DNA序列。

上述嗜麦芽菌素maltocin在制备抑制或杀灭革兰氏阴性菌药物方面的应用；所述革兰氏阴性菌为嗜麦芽寡养单胞菌和/或大肠杆菌。

本发明的有益效果如下：(1)本发明提供的嗜麦芽寡养单胞菌S16株是一株新的菌株，其在丝裂霉素C诱导下可以大量产生细菌素；(2)本发明的嗜麦芽菌素S16具有较高的杀菌活性，杀菌谱广，不仅能杀灭大部分嗜麦芽寡养单胞菌，还能杀灭大肠杆菌，并且所述嗜麦芽菌素S16对蛋白酶有抗性，稳定性好；3)本发明提供了嗜麦芽菌素S16的合成基因簇序列，在此基础上可以构建多种专一的杀菌剂，具有良好的开发和应用前景。

附图说明

图1为实施例1中嗜麦芽寡养单胞菌菌株16S rDNA序列系统发育树图。

图2为实施例2中嗜麦芽菌素S16杀菌活性图(以S21株为指示菌)。

图3为实施例2中嗜麦芽菌素S16的电镜图(图中标尺为100nm)。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

本发明中所涉及的微生物菌种情况如下：嗜麦芽寡养单胞菌S16株(Stenotrophomonasmaltophilia S16株)，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2017431。

对照菌株-嗜麦芽寡养单胞菌P28株，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCCAB204026，任何符合要求的研究者可向中国典型培养物保藏中心索取。

实施例1菌种的筛选及鉴定过程

1.1嗜麦芽寡养单胞菌S16株的筛选

1.1.1将嗜麦芽寡养单胞菌单菌落接入5mL液体LB培养基中，30℃、200rpm过夜培养；

1.1.2取100μL过夜培养菌液与4.5mL半固体培养基混匀，倒入LB平板中，制备双层平板；

1.1.3按1％接种量将步骤1.1.1中过夜培养菌液转接到新鲜的液体LB培养基中，培养3h之后，加入丝裂霉素C(终浓度0.5μg/mL)，继续培养过夜；取1mL菌液于4℃、10000rpm离心1min，取上清，过滤；

1.1.4取2.5μL上述培养物上清滴在双层平板上，室温放置过夜后观察双层平板上是否形成透明圈；

1.1.5检测能形成抑菌圈的培养物上清中的核酸。根据核酸检测结果筛选出14株产生细菌素的嗜麦芽寡养单胞菌。

本发明人将可产广谱细菌素的嗜麦芽寡养单胞菌S16株(Stenotrophomonasmaltophilia S16株)保藏于湖北省武汉市武汉大学校内的中国典型培养物中心，保藏编号为CCTCC M 2017431，保藏日期是2017年7月21日。

1.2嗜麦芽寡养单胞菌S16株的鉴定：通过形态特征观察、生理生化测定以及16SrDNA序列分析结果对S16菌株进行鉴定。在鉴定中，本实验选择嗜麦芽寡养单胞菌P28株(CCTCCAB 204026)和KAC11358株(CCTCC AB 2012001)作为对照菌株。嗜麦芽寡养单胞菌P28和KAC11358分别登载于中国典型培养物保藏中心索取目录，处于公开状态，科学工作者可向保藏中心索取。

1.2.1嗜麦芽寡养单胞菌S16株形态特征观察：将菌种分离纯化，然后划线接种LB平板，温度为30℃的条件下培养24h；菌落淡黄色、形状为规则圆形，表面湿润、突起，培养较长时间后，菌落颜色加深；菌体为杆状，革兰氏染色为阴性。

1.2.2嗜麦芽寡养单胞菌S16株生理生化特征

用API 20NE(非肠道革兰氏阴性菌鉴定系统)对S16菌株进行生理生化测定，结果见表1。

表1菌株S16的API 20NE生化实验结果

实验项目	结果	实验项目	结果
				还原硝酸盐NO<sub>3</sub>	+	甘露糖<u>MNE</u>	+
吲哚产生TRP	-	甘露醇<u>MAN</u>	-
				葡萄糖产酸<u>GLU</u>	-	N一乙酰一葡萄糖胺<u>NAG</u>	+
精氨酸双水解酶<u>ADH</u>	-	麦芽糖<u>MAL</u>	+
				尿素酶<u>URE</u>	-	葡萄糖酸盐<u>GNT</u>	-
β-葡萄糖甙酶ESC	+	癸酸<u>CAP</u>	-
				明胶液化GEL	+	已二酸<u>ADI</u>	-
β-半乳糖苷酶PNPG	+	苹果酸<u>MLT</u>	+
				葡萄糖GLU	+	柠檬酸<u>CIT</u>	+
阿拉伯糖ARA	-	苯乙酸<u>PAC</u>	-

注：+：阳性；-：阴性

目的菌株能够水解七叶灵和明胶，还原硝酸盐为亚硝酸盐，不产生吲哚；可利用葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、苹果酸和柠檬酸,不能利用阿拉伯糖、甘露醇、葵酸、己二酸和苯乙酸。

1.2.3通过16S rDNA序列分析进行系统发育地位鉴定

用细菌基因组DNA提取试剂盒(TaKaRa公司)提取嗜麦芽寡养单胞菌S16株的总DNA，以总DNA为模板，用引物27F(5’AGAGTTTGATCCTGGCTCAG 3’)和1492R(5’TACGGCTACCTTGTTACGACTT 3’)进行PCR扩增。按以下的反应条件共进行30个循环：94℃预变性5min，94℃变性30s，54℃退火30s，72℃延伸1min30s，30个循环后,72℃延伸10min。所得PCR产物送上海生工生物工程股份有限公司测序。

获得的菌株的16S rDNA序列如下所示，同时该序列记录在序列表SEQ ID NO.1中。

gagtttgatcctggctcagagtgaacgctggcggtaggcctaacacatgcaagtcgaacggcagcacagtaagagcttgctcttatgggtggcgagtggcggacgggtgaggaatacatcggaatctactttttcgtgggggataacgtagggaaacttacgctaataccgcatacgacctacgggtgaaagcaggggatcttcggaccttgcgcgattgaatgagccgatgtcggattagctagttggcggggtaaaggcccaccaaggcgacgatccgtagctggtctgagaggatgatcagccacactggaactgagacacggtccagactcctacgggaggcagcagtggggaatattggacaatgggcgcaagcctgatccagccataccgcgtgggtgaagaaggccttcgggttgtaaagcccttttgttgggaaagaaatccagctggttaatacccggttgggatgacggtacccaaagaataagcaccggctaacttcgtgccagcagccgcggtaatacgaagggtgcaagcgttactcggaattactgggcgtaaagcgtgcgtaggtggtcgtttaagtctgttgtgaaagccctgggctcaacctgggaactgcagtggaaactggacgactagagtgtggtagagggtagcggaattcctggtgtagcagtgaaatgcgtagagatcaggaggaacatccatggcgaaggcagctacctggaccaacactgacactgaggcacgaaagcgtggggagcaaacaggattagataccctggtagtccacgccctaaacgatgcgaactggatgttgggtgcaatttggcacgcagtatcgaagctaacgcgttaagttcgccgcctggggagtacggtcgcaagactgaaactcaaaggaattgacgggggcccgcacaagcggtggagtatgtggtttaattcgatgcaacgcgaagaaccttacctggccttgacatgtcgagaactttccagagatggattggtgccttcgggaactcgaacacaggtgctgcatggctgtcgtcagctcgtgtcgtgagatgttgggttaagtcccgcaacgagcgcaacccttgtccttagttgccagcacgtaatggtgggaactctaaggagaccgccggtgacaaaccggaggaaggtggggatgacgtcaagtcatcatggcccttacggccagggctacacacgtactacaatggtagggacagagggctgcaagccggcgacggtaagccaatcccagaaaccctatctcagtccggattggagtctgcaactcgactccatgaagtcggaatcgctagtaatcgcagatcagcattgctgcggtgaatacgttcccgggccttgtacacaccgcccgtcacaccatgggagtttgttgcaccagaagcaggtagcttaaccttcgggagggcgcttgccacggtgtggccgatgactggggtgaagtcgtaacaaggtagccgta

1.2.4构建系统发育树：

将测定的S16菌株的16S rDNA序列与GenBank核酸数据库中的16S rDNA序列进行比对分析，采用ClustalX软件进行匹配排列(align)，用MEGA5.0软件中的邻接(Neighbor-joining)分析法推演系统发生关系，构建系统发育树如图1所示；

1.2.5通过菌体的形态特征观察、菌株生理生化测定、16S rDNA扩增序列和构建系统发育树，鉴定S16菌株为嗜麦芽寡养单胞菌。

实施例2嗜麦芽菌素的获得及鉴定

2.1嗜麦芽菌素的获得

将嗜麦芽寡养单胞菌在100mL LB液体培养基中30℃培养至菌液OD₆₀₀值为0.5时加入丝裂霉素C(0.5μg/mL)，200rpm振荡继续培养12-14小时。培养的菌液4℃，10000g离心10min，吸取上清，并加入PEG8000(4％，m/v)和NaCl(3％，m/v)，混匀后4℃静置过夜。4℃，10000g离心30min，将沉淀悬浮于1mL TE缓冲液中，过滤后即得到嗜麦芽菌素提取物。

将嗜麦芽菌素粗提液上样于DEAE-纤维素离子交换层析柱中，依次用溶于0.01M磷酸缓冲液(pH6.8)非线性梯度的NaCl溶液(0,0.3,0.4及0.7M)洗脱，得到纯化样品。

2.2嗜麦芽菌素杀菌活性检测及电镜观察

用TE缓冲液对嗜麦芽菌素样品进行2倍梯度稀释，依次取2.5μL稀释液滴在双层平板上，30℃培养后观察抑菌圈，如图2所示。嗜麦芽菌素的杀菌活性大小为可以形成肉眼可见，抑菌圈的最大稀释倍数×400，单位为AU/mL。检测结果显示，嗜麦芽菌素S16样品杀菌活性为2¹⁶×400AU/mL，嗜麦芽菌素P28样品杀菌活性为2¹¹×400AU/mL。

取嗜麦芽菌素S16样品滴到铜网上，静置3min后滴加2％(m/v)的磷钨酸盐溶液，静置2min，在JEM-1400plus透射电子显微镜(日本JEOL公司)下观察，样品图像见图3所示。从图3可以看出：嗜麦芽菌素S16呈长杆状，大小约120×20nm，与已知的嗜麦芽菌素P28类似。

实施例3嗜麦芽菌素在不同温度下杀菌活性的变化

将嗜麦芽菌素S16样品分别在不同温度下保温10min，之后迅速置于冰中冷却，接着用TE缓冲液2倍梯度稀释样品，取2.5μL稀释液依次滴在双层平板上，30℃培养后观察抑菌圈，计算嗜麦芽菌素的杀菌活性。

表2嗜麦芽菌素经不同温度处理后的剩余杀菌活性(×400AU/mL)

注：嗜麦芽菌素16指示菌株为嗜麦芽寡养单胞菌S21株；

嗜麦芽菌素P28指示菌株为嗜麦芽寡养单胞菌c6株。

表2的结果显示，温度为45℃及45℃以下时对嗜麦芽菌素S16的杀菌活性没有影响，当温度升到50℃时，其杀菌活性大幅降低，60℃时杀菌活性完全丧失。而嗜麦芽菌素P28在温度为45℃时杀菌活性就会大幅降低，50℃时杀菌活性则完全丧失。结果说明嗜麦芽菌素S16的稳定性受温度影响较小。

实施例4嗜麦芽菌素对蛋白酶的敏感性

在嗜麦芽菌素样品中分别加入胰蛋白酶(trypsin，终浓度0.5mg/mL)和蛋白酶K(protease K，终浓度0.2mg/mL)，37℃保温1h之后进行杀菌活性检测。嗜麦芽菌素S16样品杀菌活性为2¹⁶×400AU/mL，嗜麦芽菌素P28样品杀菌活性为2¹¹×400AU/mL。

表3嗜麦芽菌素经蛋白酶处理后的剩余杀菌活性(×400AU/mL)

表3结果显示，嗜麦芽菌素S16是抗蛋白酶作用的，不管是胰蛋白酶(0.5mg/mL)还是蛋白酶K(0.2mg/mL)作用1小时都没有降低嗜麦芽菌素S16的杀菌活力，进一步提高Protease K浓度到1mg/mL，其活性才大幅度下降。而嗜麦芽菌素P28在胰蛋白酶作用下其杀菌活力降低到10％以下，在蛋白酶K作用下则完全失去了杀菌活性。结果说明嗜麦芽菌素S16具有较好的热稳定性，并有蛋白酶抗性。是一种具有应用潜力的一种生物制剂。

实施例5最低抑菌浓度的检测

最低抑菌浓度的检测:首先取活化好的嗜麦芽寡养单胞菌S21菌株接种至5mL LB液体培养基中，200rpm，30℃培养至OD₆₀₀值为0.5，接着用LB液体培养基将菌液稀释10倍，备用；在96孔板中用LB液体培养基2倍梯度稀释嗜麦芽菌素S16样品，每个孔中溶液体积为50μL，最后一梯度弃去50μL。另设对照，在对照孔中加入50μL LB；然后在样品孔及对照孔中均加入200μL稀释菌液，混匀后30℃静置培养；6h后取出96孔板，用酶标仪检测OD₅₉₅值，能够完全抑制嗜麦芽寡养单胞菌S21菌株生长的嗜麦芽菌素S16最低浓度即为嗜麦芽菌素S16的最低抑菌浓度值。三次重复实验，每次三个重复，测定嗜麦芽菌素S16的最低抑菌浓度值为5120AU/mL。

实施例6嗜麦芽菌素对嗜麦芽寡养单胞菌和大肠杆菌的杀灭作用

以86株嗜麦芽寡养单胞菌为受试菌，用双层平板法检测到有62株嗜麦芽寡养单胞菌对嗜麦芽菌素S16敏感。说明嗜麦芽菌素S16杀菌谱覆盖了72％的嗜麦芽寡养单胞菌受试菌，远大于嗜麦芽菌素P28的45％杀菌率。

用表4中所列大肠杆菌作为受试菌，检测了嗜麦芽菌素S16对这些菌株的杀灭作用，同时以嗜麦芽菌素P28和大肠杆菌T4噬菌体作为对照，结果见表4所示。表4结果说明了：嗜麦芽菌素S16不仅可以杀灭与产生菌同种的嗜麦芽寡养单胞菌，而且可以杀灭与产生菌无亲缘关系的大肠杆菌，但是已知的嗜麦芽菌素P28只能杀灭嗜麦芽寡养单胞菌。

表4嗜麦芽菌素S16、嗜麦芽菌素P28和T4噬菌体的杀灭作用

	T4噬菌体	嗜麦芽菌素S16	嗜麦芽菌素P28
				E.coli B	+	+	-
E.coli S17-1λpir	+	-	-
				E.coli DH5α	+	+	-
E.coli BL21(DE3)	+	+	-
				E.coli ZK126	+	-	-
E.coli MG1655	+	+	-
				E.coli CCTCC AB94011	-	+	-
E.coli CCTCC AB94016	+	+	-
				E.coli CCTCC AB208270	+	-	-
E.coli CCTCC AB204080	+	+	-
				S.maltophilia c6	-	+	+
S.maltophilia S21	-	+	-

注：+能杀灭；-没有作用。

实施例7嗜麦芽菌素S16的基因簇

嗜麦芽菌素S16有2个主要结构蛋白，分别是尾鞘蛋白和尾管蛋白，因此SDS-PAGE电泳分析嗜麦芽菌素S16样品时可以显示有两条主要蛋白条带。将这两条蛋白条带送至中科新生命生物科技公司进行N-端测序分析。分析表明这2种蛋白的N-端序列分别是MAEFLH和MARKIR，依据已知的这2段氨基酸序列设计了一对PCR引物，以嗜麦芽寡养单胞菌S16菌株总DNA为模板，扩增得到的DNA片段序列经BLAST比对发现与嗜麦芽寡养单胞菌ISMMS2菌株基因组(GenBank no.CP011305)中一段序列的核苷酸一致性达到了95％，预测编码产物属于Phage_sheath_1超家族蛋白，其氨基酸序列与嗜麦芽菌素P28尾鞘蛋白的一致性为87.8％。为了克隆与嗜麦芽菌素S16合成相关的其它基因，依据已克隆的DNA序列以及ISMMS2菌株基因组相关序列设计了一系列引物，通过PCR扩增获得了完整的合成嗜麦芽菌素S16的基因簇，大小为19.6kb，该序列记录在序列表SEQ ID NO.2中。嗜麦芽菌素S16基因簇DNA序列与嗜麦芽菌素P28基因簇(GenBank no.KC787694)的核苷酸一致性是76.7％，与ISMMS2菌株基因组中相关序列的核苷酸一致性为74.7％。嗜麦芽菌素S16基因簇预测有23个基因，这些基因的排列与嗜麦芽菌素P28基因簇中的基因排列完全一致，但是各个预测蛋白的同源性则差异较大，其中嗜麦芽菌素S16与嗜麦芽菌素P28尾鞘蛋白的氨基酸一致性为87.8％，分子伴侣蛋白的氨基酸一致性则仅为15.7％。序列分析结果表明嗜麦芽菌素S16与嗜麦芽菌素P28不同，是一种新的细菌素。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。

序列表

<110>武汉大学

<120>一株嗜麦芽寡养单胞菌及其合成的广谱嗜麦芽菌素maltocin和应用

<160> 2

<210> 1

<211> 1510 bp

<212> DNA

<213>嗜麦芽寡养单胞菌S16菌株的16S rDNA序列

<400> 1

gagtttgatc ctggctcaga gtgaacgctg gcggtaggcc taacacatgc aagtcgaacg 60

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ctccatgaag tcggaatcgc tagtaatcgc agatcagcat tgctgcggtg aatacgttcc 1380

cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgggagtttg ttgcaccaga agcaggtagc 1440

ttaaccttcg ggagggcgct tgccacggtg tggccgatga ctggggtgaa gtcgtaacaa 1500

ggtagccgta 1510

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<211> 19658bp

<212> DNA

<213>嗜麦芽菌素S16的基因簇序列

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ctatgcgttg cggtgttgat ggatggcttc gaaacgctcg gcacaggcag gcccacagaa 60

cagcctggcc ggatcgttgt cgaagtcttc gctgcagtcc gggttgtggc attccccaat 120

gggcgtgaga ggggcaacgc tgctggcccg cgttgcgtgc tgggccaatg cgcgttgcag 180

gtggcgcgct tccagttcct gcgcttcgtc gatggtgtcc gtcatgccag tcgtatttta 240

tcgaggggtg gtcgcaccga atgagaacgc tgcggcggca atgcacgacg cgcgcgtttc 300

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cgtactgtgg aaccgtgccg tgcctgccga tggcagccat ccctatctcg tgcgcaaggg 1140

catcctggcg catggcctgc gcgtggcagc atggccggta cgcaacagtg acgggctggt 1200

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catcgccatc gccgagggct atgccaccgc agaatcgatc caccaggcca ccggctggtg 1440

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catcgccgta ggcatcgaca agccgaaccg ccgcgaggtc aacgaggccg ccgcctacgt 2940

ggtcaagcgc catggcgtgc ataccaaagt ggtgggcaag gagcgcgcca aggtctggct 3000

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cggccaccgc tctatatcgg tattgcaggc ggcaagcgtg ccggcaagga cacccttgcc 3840

aatggcctcg cttcggcgct ggccctgcca tgcgacagct tcgccgcacc gctgcggcag 3900

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ctgatgctcg ccaaccgctt ccccgtcaag cgcatggacc aggtcaacgc ggcgcgctgg 4800

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ccccggcgtg gtgatcgcgg tatcgctgtg gcttcgacaa tggctgtcct cggccaaggt 5760

cgaccgtacc gccgacgagg ccaccagcaa caccctgcgc accctgcagg agcagctggc 5820

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caccgccgtg accctgaccc atggcggcaa cgatgagtga ttccaccacg cgcctgatca 9660

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accgacatcc gcttcagcga agtggatacc gcgctgatcg agttcggcaa tgccgaattc 11340

atctacccgc cctccaccac cgaggtacag ggcgtggtcg agctggccac ctccaccgaa 11400

accgaggacg gtgccgatgc acaacgcgct gtcaccccgc gtggcctgcg cgctttcatc 11460

gacaagcgct tcggcgccag cgcaccgacc cagttcgtgc gcacgctgtt gtcgatcgcc 11520

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cgcgccgaca agaacgcctt cccgtacaac accccggtcc tggtgacctc gcgttcgcag 13320

gccgcaaagc tgctcgcaaa cgcggctacc gaagtcgatg aaggtaccct tccgggccag 13380

ctcgacgcca tcttcgacca gtccaacgcc gtcgtcgtcg tcattcgcgt cgagaagggc 13440

gccaccgaga acgacaccct ggccaacgtg ctgggcggcg tgaacgcgca gaccggtgcc 13500

tacaccggcg tacacgcgct gctggctgcc aagtcggtgg tcggcatcaa gccgcgcatc 13560

ctggcggtac cgggcttcac ccatacccac gaaaagcgcg acacggaact gctggccaac 13620

ccggtcgtgg ccgaactgct gggcatcgcc gacaagctgc gcgcggtgat catcaaggac 13680

ggcccgaaca gcaacgacga cgcggccaag agcaccacca ccctgaccgg ctccaagcgt 13740

gtctacgtgg tcgacccggc actgctggtg cagtccggtg atgccatcgt cacccgctac 13800

gcctccggtg ccgtggccgg cgccatcgcc cgcagcgaca acgaacgtgg ctggtgggca 13860

tcgccgtcga acctggagct caacggtgtg gtcggtaccg cacgtgcgat cgacttcggg 13920

ctgtccgatg cgagcggccg cgccaacctg ctgaaccagt cgaacgtggc gaccatcatc 13980

cgcgaaggtg gcttccgcct gtggggcaac cgcaccgcca gcatcgacgc caagtggcag 14040

ttcctgtgcg tggtgcgcac tgccgacatc atcgccgaca gcctcgaggc cgcccatctg 14100

tgggccgtcg accgcggcat cagcaagacc tacgtcgacg acgtgcgcga aggcgtcaat 14160

gccttcctgc gcggcctgaa gacccagggc gcgatcctcg gcggcaactg ctggatcgac 14220

ccggaactga acgcagcgga cagcgtggcc cagggccgct tctactggga cttcgacttc 14280

actccgacct acccgggtga gcagctgacc ttccgcatgc acatgaacaa caactacgtc 14340

tcggagatct tctaagcatg gcgcgcaaga tccgcaagaa cttcaacttc tacgtcgacg 14400

gcaagggtta tgccggcagc gtgatgtcct tcaccgctcc caagctgacg ctgaagaccg 14460

aggacttcca ggccggcggc atgctcgcac cgaccgaaat cgtcctcggc cacgaaaagc 14520

tgactgccga agtgactttc gcctccgatg acgcggagat catgtccaag ttccacgtca 14580

tcgaaagcaa ggagtacggc ttcaccgccc gcgaggcgct ggaagccgac gacggtacgg 14640

tctcccaggt cgtgcacaac atgcgcggca aggtgaagtc gctggaccgc ggcgagacca 14700

aggtcggcga gaagggcacg gtcaaggtcg gcctggcact gagctactac aagctgaccc 14760

atggcgcgca ggtagtgcag gagatcgacg tgaccaacat gatcgcccgc cagggcggcg 14820

tggacgcact ggccggcatc cgcggtgcac tgggcatctg agcccacccc gcactgaagt 14880

acacgggggc gcatcgcgcc cccgcatcca ccgcactcca tcgataccca ggaacacatc 14940

catgtccagc aagaccaaga ccaccgccga caccgtcatc gagcgcgacg gctatgccga 15000

aatcaccctc tcccgcccgc gccaggtcaa tggcatggac accgcagtgc tgcgcatgcg 15060

cgagccgacc gtggaagaca tggagcgcta ccaggacgac aagggcaccg atgcccagcg 15120

cgaagtgcgg atgatcgcca acctgtgcga gatcgcaccc gacgacgtgc gcaggatgcc 15180

gctgcgcgac tacgcccgcc tgcaggccgg tgtcgcgctt tttaccacct gaccctgccg 15240

cagatcaggc agggagcact cgccctggcc gggcataccg gctggggcct gggcgagatc 15300

atgacgctgc gggtgtcgaa gttcatctgg tggatacagg gattgccggt acatggcgag 15360

taacgttcaa acgacaacga tcacgatcgg cggctcggtc tccaagtcgc tgcaggacgc 15420

gctgtccttc agcagggatg gcctgaagcg ccttggcgat gaagcggaca agctcgagcg 15480

caagctcaat gtcatgggca ggtcgagcag ccagttcgcc cgcatgcgca ttgaagccga 15540

tgcgctgcga gcgtcgcagg aagcactgca gcgcatcgaa gacaagcgca cggcgaatct 15600

cgagaagcgc gagaaacttg gatcggcgtt cggcgatgca cgtggcatgc tcggcaatgc 15660

catcaccacg ctggccaagc cggtggagaa cgccgccggc ttcgtgcgcg agaaccaggc 15720

catcggcaat gccgccaacc tgacccgcgc ccaggtcaag gcactgggcg agaccatcct 15780

ggccgagtcc gggcgcacct atcagggcgc cggcgagctg cagcgcgcga tcggccagct 15840

ggtcggcgcc ggcatcgacg cacaggccgc acaggccagc ctcggtgcga tcggccgcac 15900

caccaccgcc accggcgaaa gcatcgacga tgtcaccctt gctgcgtctg gcctgcagca 15960

ggcgttgaag atcgacccca gcgggctgca atcggcgttg gacgtactgg tcgtggcggg 16020

caaggatggc ggtgtcggcc tgaaggacat ggcgggcgcg ctgccggtgc tgggcagcgc 16080

gttccagtca ctgcagatgc atggcaatgc ggccgcagcc accatgggcg cggcgctgga 16140

tgtcgcccgc cagggtgccg gtggcgccga cgaagccgcc ggcaacatgc agcgcttcat 16200

ggccaacatc ctctcgccgg acctgcaggc caaggccaag aagggcttca agctgggcct 16260

gcgcaggatc atcaatgagg cgcagagcac cggcggcaat ccgttcgatg cagcgatgca 16320

gggcatcatc caggccacct cgggtgacca ggcgaagatc ggcaagctgt tcggcgatgc 16380

gcaggcgcag aacttcgtgc gcccgatgat ccagaactgg gacgaataca cccgcatccg 16440

cgacaaggcc ctctacgcat cggcaggcac caccgatgcc ggtttcgcgg caaagatcca 16500

gagcgatccg gaaaagatcg aaggcgcgaa gatcgccgtc gacaatctgt ccaaggcctt 16560

cggcagcgcg ctgctgccgg cggtgggcga agcagcggtg aagctgaccg agctgttgaa 16620

cggggtgacc tcgttcgtgc aggaaaaccc gaagctgatt gccaacacca cccaggtagt 16680

ggtcggcatg atgggcatgc gcaccgccgt gctcggcgtg cgctatgcct ggaccttcct 16740

gcagggcccg atcctggccg tgcagaaggc gttcgaactg ttccgcggcg gcagcctgct 16800

ggcccagctg gggcagtccg gaccgactgc catgcgcctg gcgtccggct tccgcgtggt 16860

ggccaccgcc gtgggtgcca tcggcggggg tccgatcaca ctggccatcg ccgccatcac 16920

cgccggtgcg ctgctggtac gcaagtactg ggagcccatc aaggctttcc tcggtggcgt 16980

ctgggacggt ctcagcggcg cgggcactgc cgccatgggc gaactgatgc gtgccgtcga 17040

accgctgcgc ccggcatggg aagtcatgag cgggttgatc gggcaggcct gggattggct 17100

gtcgaagatg ctggagccgg cgcagtacac cggcaacgag ctttcgcgcg tggccgagat 17160

cggctcgctg gtgggtgagg cgctgctggc caacttccgc atggtcatcc aggtcatcgg 17220

gggcgtggtg cagaccgttg tctggctggg cgaaacgctg ggcatcgctg ccggctggat 17280

caccgtcatg ctcggcggtg cctgggacgc gatcatggcg tcggcaggcg cggccatcga 17340

ctggatcatg ggcaagctgc agccgttgct ggatggcatc agctgggtgg caggcaaagt 17400

gggcggtggc ctgggcttcc tcaaggacaa ggccgtcgaa ggcgccggta tcgcccttga 17460

ccgcgcaaac gtgggcaagg cggcctatgg cgcgatggca gccaacggcg gcggcggcat 17520

tggtgacatg gcgcgcgtcg cgtacgcggt cggcaccaac gacggcgatg gcctcaagcg 17580

gcgcatggca gacctcggca gcgcgcagca ggggcgacag gcaccgtcga tgccctcggg 17640

cactccacgc atgcccacca ccgtgcagca gcaacagacc aacaacatca ccatccacca 17700

gcaaccgggg gaatccagcg aggcactggc gcggcgtacc gccaatgcat tgcagcacca 17760

gcaggccgta caggcccgcg ccaccctcgg agacaggaac taagcatgaa gcgcgagttc 17820

gcaaccgcaa ccctcgacaa gctgctgtcc ggtttccagg gcaacgattc aggcaacgca 17880

cccgtgctgc tgatgctggg cggcttcaag ttcagcctca acactgcggt gttccaggag 17940

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ttgcagtaca ccggtccggg ccaggccacc atgacactgc cgggcgtgct gaaccacgag 18060

ttccgtggca agggcaacca gatgtcggag ctgcgcaggc tggccgcaca gggcaagcca 18120

cagcggctgc tgaccggccg tggtggcaac ctcggcctgt gggtgatcga caagatcgaa 18180

gccaccagca agcacttcac gcccgatggc gacatccgcc agcagacctt caccctctcc 18240

ctgcggaagc acagccatgg cacgaacgta taacacccgc gacggcgacg tcgtcgaccg 18300

catcgcctac gtcctctacg gcgagcaatc accggccatc ctgcgcgcgg tgttcgatgc 18360

caaccccggc ctggccgcac gcggcgcggt actgcctgca ggcgtggtga tcaccctgcc 18420

ggatgtacag cgtccatcca atgaacgctc gggagtatcg ctgtgggatt gaacgtcgaa 18480

ccggccttcc gtgtggtggc caacagcgaa gacatcaccg acaagatcat gtcgcgtttc 18540

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gctgaccacg atccgaccga tccgatccag ctgcctcccg tgggtgccga gctggaggcc 18660

ttcatcggct atgacggcga ggtgcggcgc atgggcctgt acatctgcga tgaagtggaa 18720

atctccggct atccaggcag catgaccctg cgcgcacgcg cggcgccctt cgaggccagc 18780

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acccccgccg atggcagtgc ctacaaggtc accatcgcct cacgcgagaa ggccgggacc 19140

accatcgcct attaccgcga tgtacgcggc gcaaaccgcc aggaggtgaa ggtgggcagc 19200

ggtgaaccga tcgtgcgcct gcgcatggcc tacgccgacc gcgcgaccgc cgaagcagca 19260

gcccgcgcca agcaacgcga acaggcgcgg cagacgcgca agctgagcta cactctgccc 19320

ggccgccaga cgttgatggc cgaagccacg gtggtgatgc agggcttccg cgacggcgtg 19380

gatgggcggt ggctggtcaa gcatgccgag cacagcatcg gcagcgaggg ttacgtcacc 19440

agcatccaat gcgaacagcc caacagtgcc gacgcagtga aagcggccag cagcgccgcg 19500

gcgacccagg gcgagcaact cggcagcgag gtctagttcc acgccatgcg tagatgcggt 19560

tcaaccgcat caagtcacat actgcgccac gccattgcca aacgaccagt tctctttctt 19620

cacttccacc aggttgatga acacatcctc gcggcgga 19658

Claims (5)

1.一株产嗜麦芽菌素maltocin 的嗜麦芽寡养单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）S16 ，其特征在于，所述菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO:M2017431 。

2.一种嗜麦芽菌素maltocin，其特征在于，所述嗜麦芽菌素maltocin是由权利要求1所述嗜麦芽寡养单胞菌S16株合成，由SEQ ID NO.2所示的核苷酸序列编码获得的蛋白复合物，形态类似于肌尾噬菌体的尾部，命名为嗜麦芽菌素S16。

3.含权利要求2所述嗜麦芽菌素maltocin的药物组合物。

4.合成权利要求2所述嗜麦芽菌素maltocin的基因簇序列，其特征在于，所述基因簇序列的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。

5.权利要求2所述嗜麦芽菌素maltocin在制备抑制或杀灭革兰氏阴性菌药物方面的应用；所述革兰氏阴性菌为嗜麦芽寡养单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）和/或大肠杆菌（Escherichia coli）。

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