CN108578781B - 鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用 - Google Patents

鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用，制备方法包括步骤：鱼鳔剪取并对其进行脱细胞处理，得到脱细胞鱼鳔；将脱细胞鱼鳔进行固定交联，交联结束后进行漂洗，得到鱼鳔源生物瓣膜材料。本发明提供的鱼鳔源生物瓣膜材料，与现有牛心包源生物瓣膜材料相比，鱼鳔源生物瓣膜材料双面均光滑，且材料厚度均质性良好，几乎无脂肪及其他粘连组织，这样使原材料处理过程操作更简单，鱼鳔制备生物瓣膜的产率更高；力学性能与牛心包源生物瓣膜材料相当，但是抗钙化性能远远优于牛心包材料，避免了牛心包生物瓣使用寿命不足的缺陷，解决了现有牛心包源生物心脏瓣膜存在耐久性差、易钙化等问题。

Description

鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物心脏瓣膜技术领域，具体涉及一种鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用。
背景技术
20世纪60年代，生物瓣膜应运而生，生物瓣无需长期抗凝治疗，具有优秀的血流动力学表现，近年来在心脏外科瓣膜置换手术中的使用比例越来越高。特别是对于高龄、存在抗凝风险的病人而言，生物瓣无疑是心脏换瓣手术的最佳选择。与此同时，随着经导管主动脉置换术(Transcatheter aortic valve replacement,TAVR)成为国际上炙手可热的瓣膜治疗新技术，TAVR使用的人工瓣膜为生物瓣，由此可见生物瓣膜的需求量未来将急剧骤增。目前，临床上使用的人工生物瓣膜多为牛心包、猪心包以及猪主动脉瓣来源。目前普遍认为生物瓣的使用寿命在10-15年左右，未能达到预期的使用寿命，过早的出现了结构的衰败，且多以瓣叶衰败为主，包括瓣叶血栓形成、瓣叶发生严重钙化等问题。综上，开发新型具有抗钙化性能的生物瓣膜具有重要的临床价值与社会意义。基于以上问题，我们构思了一种新型鱼鳔生物瓣膜。该种瓣膜瓣叶由鱼鳔材料制成，其力学性能与牛心包材料相当，但其抗钙化性能远远优于牛心包材料，避免了牛心包生物瓣使用寿命不足及血栓栓塞事件的缺陷。
鱼鳔是由胶原纤维和弹力纤维为主要成分的膜性结构，双面光滑，是鱼在水中深浅位置的调节器。鱼鳔存在于大多数硬骨鱼中，通过不断收缩和膨胀以调节空气含量进而不断变换在水中的位置。鱼鳔因其富含胶原蛋白，已被广泛应用于美容、食品及药品行业。有报道应用鲤鱼鱼鳔成功修补家兔硬脑膜、犬膀胱等，但至今未有将其作为心脏瓣膜材料的报道。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法与应用，以提高生物瓣膜的抗钙化性能和耐久性，力学性能优良；制备方法简单，产率高。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明提供了一种鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，包括步骤：剪取鱼鳔，然后对鱼鳔进行脱细胞处理，得到脱细胞鱼鳔；将脱细胞鱼鳔进行固定交联，交联结束后进行漂洗，得到鱼鳔源生物瓣膜材料。
优选地，鱼鳔取自硬骨鱼，硬骨鱼包括鲢鱼、草鱼、鲤鱼、黄花鱼、鲟鱼、鲅鱼和石首鱼中的一种或多种。需要说明的是，本发明采用的鱼鳔的来源，除了上述列举的鱼种类外，还可以选自其他有鱼鳔的鱼种，其均应在本发明的保护范围之内。
优选地，鱼鳔为新鲜鱼鳔，新鲜鱼鳔保存在含有青霉素和链霉素的PBS溶液中备用。需要说明的是，新鲜鱼鳔可以是取自水产市场的鱼鳔，保存在含有青霉素-链霉素的PBS溶液中，放置于冰袋中并带回实验室。
优选地，含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，青霉素的浓度为100U/mL，链霉素的浓度为0.1mg/mL。
优选地，剪取在无菌条件下进行，对鱼鳔进行脱细胞处理之前，还包括对鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次的步骤。
优选地，脱细胞处理具体包括步骤：将鱼鳔置于1％SDS溶液中常温处理6～24h，优选6h，然后转移到1％Triton X-100中常温处理0～120min，优选30min，再在PBS溶液中浸泡漂洗1～20天，优选48h，之后放入含0.2mg/mL DNase和20mg/mL RNase的溶液中摇动消化过夜。
优选地，脱细胞处理之后，还包括将脱细胞鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次，然后保存在无菌PBS溶液中备用的步骤。
优选地，固定交联具体包括步骤：将脱细胞鱼鳔浸泡在0.625％戊二醛溶液中交联0～48h，优选12h。
优选地，鱼鳔源生物瓣膜材料保存在无菌PBS溶液中备用。
本发明还保护采用上述方法制备得到的鱼鳔源生物瓣膜材料。
本发明还保护鱼鳔源生物瓣膜材料在各技术领域中的应用，比如在制备生物心脏瓣膜和/或生物补片中的应用，生物心脏瓣膜包括介入瓣膜和/或置入瓣膜。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：
(1)本发明提供的鱼鳔源生物瓣膜材料，与现有牛心包生物瓣膜相比，鱼鳔来源的生物瓣膜材料双面均光滑，且材料厚度均质性良好，几乎无脂肪及其他粘连组织，这样使原材料处理过程操作更简单，鱼鳔制备生物瓣膜的产率更高。
(2)本发明提供的鱼鳔源生物瓣膜材料，力学性能与牛心包材料相当，但是抗钙化性能远远优于牛心包材料，避免了牛心包生物瓣使用寿命不足的缺陷，解决了牛心包生物心脏瓣膜存在耐久性差、易钙化等问题。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例一中的鱼鳔材料的脱细胞处理结果图；
图2为本发明实施例一中的鱼鳔源生物瓣膜材料的力学性能情况图；
图3为本发明实施例一中的大鼠皮下埋植模型考察鱼鳔材料的抗钙化性能。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
本发明提供一种鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，包括步骤：
S1(鱼鳔脱细胞处理)：将新鲜的硬骨鱼鱼鳔保存在含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，然后放置于冰袋中备用；其中，硬骨鱼包括鲢鱼、草鱼、鲤鱼、黄花鱼、鲟鱼、鲅鱼和石首鱼中的一种或多种；含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，青霉素的浓度为100U/mL，链霉素的浓度为0.1mg/mL；
在无菌条件下，剪取硬骨鱼鱼鳔，然后采用无菌PBS溶液漂洗数次；再对其进行脱细胞处理，包括步骤：将鱼鳔置于1％SDS溶液中常温处理6～24h，然后转移到1％Triton X-100中常温处理0～120min，再在PBS溶液中浸泡漂洗1～20天，之后放入含0.2mg/mL DNase和20mg/mL RNase的溶液中摇动消化过夜，得到脱细胞鱼鳔；将脱细胞鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次，然后保存在无菌PBS溶液中备用；
S2(鱼鳔材料的固定交联)：将脱细胞鱼鳔浸泡在0.625％戊二醛溶液中交联0～48h，采用无菌PBS溶液漂洗数次，得到鱼鳔源生物瓣膜材料；将鱼鳔源生物瓣膜材料保存在无菌PBS溶液中备用。
下面结合具体实施例对本发明提供的鱼鳔源生物瓣膜材料及其制备方法作进一步说明。
实施例一
本实施例提供一种鲢鱼鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，包括步骤：
S1(鲢鱼鱼鳔脱细胞处理)：将新鲜的鲢鱼鱼鳔保存在含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，然后放置于冰袋中备用；含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，青霉素的浓度为100U/mL，链霉素的浓度为0.1mg/mL；
在无菌条件下，剪取鲢鱼鱼鳔，然后采用无菌PBS溶液漂洗数次；再对其进行脱细胞处理，包括步骤：将鲢鱼鱼鳔置于1％SDS溶液中常温处理6h，然后转移到1％Triton X-100中常温处理30min，再在PBS溶液中浸泡漂洗48h，之后放入含0.2mg/mL DNase和20mg/mLRNase的溶液中摇动消化过夜，得到脱细胞鱼鳔；将脱细胞鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次，然后保存在无菌PBS溶液中备用；
S2(鱼鳔材料的固定交联)：将脱细胞鱼鳔浸泡在0.625％戊二醛溶液中交联12h，采用无菌PBS溶液漂洗数次，得到鱼鳔源生物瓣膜材料；将鱼鳔源生物瓣膜材料保存在无菌PBS溶液中备用。
实施例二
本实施例提供一种草鱼鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，包括步骤：
S1(草鱼鱼鳔脱细胞处理)：将新鲜的草鱼鱼鳔保存在含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，然后放置于冰袋中备用；含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，青霉素的浓度为100U/mL，链霉素的浓度为0.1mg/mL；
在无菌条件下，剪取草鱼鱼鳔的主动脉瓣膜，然后采用无菌PBS溶液漂洗数次；再对草鱼鱼鳔进行脱细胞处理，包括步骤：将草鱼鱼鳔置于1％SDS溶液中常温处理6h，然后转移到1％Triton X-100中常温处理30min，再在PBS溶液中浸泡漂洗48h，之后放入含0.2mg/mL DNase和20mg/mL RNase的溶液中摇动消化过夜，得到脱细胞鱼鳔；将脱细胞鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次，然后保存在无菌PBS溶液中备用；
S2(鱼鳔材料的固定交联)：将脱细胞鱼鳔浸泡在0.625％戊二醛溶液中交联12h，采用无菌PBS溶液漂洗数次，得到鱼鳔源生物瓣膜材料；将鱼鳔源生物瓣膜材料保存在无菌PBS溶液中备用。
将本发明实施例一制备得到的鱼鳔源生物瓣膜材料，通过功能学试验来系统评价其效果，并且以相同条件下采用0.625％GA(pH 7.4)交联的脱细胞牛心包作为对照。其中，鱼鳔脱细胞材料和牛心包脱细胞材料如图1所示。
1、鱼鳔的力学性能测试
将未交联、GA(戊二醛)交联的鱼鳔心脏瓣膜材料沿胶原纤维方向(y轴)剪成宽约10mm，长约25mm的长条。每组3个样品，经Instron材料力学测试仪在5mm/min的拉伸速率下测试最大拉伸强度，拉伸形变，弹性模量为拉伸的应力-应变曲线的最大斜率。
鱼鳔瓣膜材料的力学性能情况如图2所示；其中，1指未进行交联鱼鳔瓣膜材料，2指交联处理后鱼鳔瓣膜材料，3指对照组牛心包瓣膜材料。
2、鱼鳔的抗钙化性能评价
将实验组样品(实施例一制备得到的鱼鳔源生物瓣膜材料)和对照组样品剪成1cm×1cm大小，在大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液按0.33mL/100g麻醉，剃去背包皮毛，碘酒和乙醇常规消毒。右侧背部皮下植入实验组样品1个，左侧背部皮下植入对照组样品1个，缝合皮肤切口。术后动物在4周后取出移植物，利用组织染色与原子吸收光谱测定钙含量。
大鼠皮下埋植模型考察鱼鳔材料、大鼠皮下埋植模型考察牛心包材料的抗钙化性能情况如图3所示。
本发明提供的技术方案，具有如下的有益效果：本发明提供的鱼鳔源生物瓣膜材料，与现有牛心包生物瓣膜相比，鱼鳔源生物瓣膜材料双面均光滑，且材料厚度均质性良好，几乎无脂肪及其他粘连组织，这样使原材料处理过程操作更简单，鱼鳔制备生物瓣膜的产率更高；力学性能与牛心包材料相当，但是抗钙化性能远远优于牛心包材料，避免了牛心包生物瓣使用寿命不足的缺陷，解决了牛心包生物心脏瓣膜存在耐久性差、易钙化等问题。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对步骤、数字表达式和数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个以上，除非另有明确具体的限定。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (9)

1.一种鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于，包括步骤：
剪取鱼鳔，然后对所述鱼鳔进行脱细胞处理，得到脱细胞鱼鳔；
将所述脱细胞鱼鳔进行固定交联，交联结束后进行漂洗，得到所述鱼鳔源生物瓣膜材料；
所述脱细胞处理具体包括步骤：将所述鱼鳔置于1％SDS溶液中常温处理6～24h，然后转移到1％Triton X-100中常温处理30～120min，再在PBS溶液中浸泡漂洗1～20天，之后放入含0.2mg/mL DNase和20mg/mL RNase的溶液中摇动消化过夜。
2.根据权利要求1所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述鱼鳔取自硬骨鱼，所述硬骨鱼包括鲢鱼、草鱼、鲤鱼、黄花鱼、鲟鱼、鲅鱼和石首鱼中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述鱼鳔为新鲜鱼鳔，所述新鲜鱼鳔保存在含有青霉素和链霉素的PBS溶液中备用。
4.根据权利要求3所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述含有青霉素和链霉素的PBS溶液中，所述青霉素的浓度为100U/mL，所述链霉素的浓度为0.1mg/mL。
5.根据权利要求1所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述剪取在无菌条件下进行，对所述鱼鳔进行脱细胞处理之前，还包括对所述鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次的步骤。
6.根据权利要求1所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述脱细胞处理之后，还包括将所述脱细胞鱼鳔采用无菌PBS溶液漂洗数次，然后保存在无菌PBS溶液中备用的步骤；
所述鱼鳔源生物瓣膜材料保存在无菌PBS溶液中备用。
7.根据权利要求1所述的鱼鳔源生物瓣膜材料的制备方法，其特征在于：
所述固定交联具体包括步骤：将所述脱细胞鱼鳔浸泡在0.625％戊二醛溶液中交联12～48h。
8.权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的鱼鳔源生物瓣膜材料。
9.权利要求8所述的鱼鳔源生物瓣膜材料在制备生物心脏瓣膜和/或生物补片中的应用，所述生物心脏瓣膜包括介入瓣膜和/或置入瓣膜。
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