CN108578418B - 一种治疗糖尿病难愈创面并发症的组合药物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物治疗领域，具体涉及一种治疗糖尿病难愈创面并发症的组合药物。具体包括一种20(R)‑人参皂苷Rg3口服制剂和一种20(R)‑人参皂苷Rg3外敷制剂，及上述两种制剂用于糖尿病并发症中的方法。本发明首次提出20(R)‑人参皂苷Rg3对人体糖尿病并发症具有显著疗效；通过控制口服制剂包衣材料的重量，有效控制了20(R)‑人参皂苷Rg3在口腔、胃、肠中溶解的量，提高了人体对药物的有效吸收量；通过外敷制剂，使有效成分直接作用于糖尿病引发的创面上，显著提高了创面愈合的效果与速度。

Description

一种治疗糖尿病难愈创面并发症的组合药物

技术领域

本发明属于药物治疗领域，具体涉及一种治疗糖尿病难愈创面并发症的组合药物。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由多种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，以持续病理性高血糖为基本生化特征。糖尿病患者最大的威胁来自并发症，如视网膜病变、糖尿病性肾病、神经病变和创面难愈等，其治疗是糖尿病治疗中尤为重要的环节。

随着病情进展，在诸多并发症中，糖尿病自发性皮肤损伤(如糖尿病溃疡、糖尿病性水疱等)或外源性创伤所致皮肤创面难愈成为糖尿病患者最常见的严重并发症之一。其特点为：病程长、病情复杂且易反复、发病率日渐升高，治疗棘手，治疗方法局限，相关预后较差。皮肤做为人体最大的器官，必然会受到糖尿病代谢障碍的影响而发生相应多重损伤，如果仅考虑微循环代谢障碍及其对皮肤胶原蛋白的影响，糖尿病患者皮肤受累近100％。该并发症往往久治不愈，严重者甚至致残、致死。

来自中华医学会创伤分会的数据显示：慢性难愈合创面发病率从2002年到2012年下降了2.69倍,而糖尿病所致的难愈合创面在慢性创面发病率由2002年的5％上升到2012年的32％，由此可见，虽然防治措施的改进，慢性创面的发病和愈合情况得到了改善，但糖尿病所导致的难愈合创面在慢性难愈合创面中所占的比例大幅提高。同时，美国创面协会资料显示:约70％糖尿病皮肤难愈创面患者即使经过6个月的治疗和护理仍无明显改善。因此，寻求治疗的新靶点和新策略不仅是一项全球性的挑战，也是保护我国有限医疗资源和关乎社会发展的重大事件。

20(R)-人参皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3)是存在于天然药物人参中的一种四环三萜皂苷,具有抗肿瘤、抗疲劳、抗病毒、舒张血管、提高免疫力等多种药理活性,特别是抗肿瘤方面疗效确切且研究深入。但其在糖尿病创面修复方面的研究和应用尚未见报道。同时，由于20(R)-人参皂苷Rg3本身易氧化等特性，目前市售的20(R)-人参皂苷Rg3口服制剂，均存在服用后到达胃肠道的有效量低，血液中有效浓度极低的情况，疗效不理想。

因此，将20(R)-人参皂苷Rg3作为有效的制剂，应用于糖尿病并发症中，具有重要的临床价值和现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗包括创面难愈在内的糖尿病并发症的组合药物。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种治疗糖尿病难愈的并发症的组合药物，由口服制剂和外敷制剂共同组成，且唯一的有效成分为20(R)-人参皂苷Rg3。

优选的，所述口服制剂的组方为：按质量组成，25％的化学纯20(R)-人参皂苷Rg3，1％的粘合剂，10～30％的微晶纤维素，5～10％的微粉硅胶，0.01～0.05％的抗氧剂，1～5％润滑剂，3～15％的隔离层材料，10～40％的肠溶层材料。

优选的，所述肠溶层材料为10～25％。

优选的，所述粘合剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇的一种或几种混合；所述抗氧剂为柠檬酸、亚硫酸钠、半胱氨酸中的一种或几种混合；所述隔离层材料为PEG6000、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种混合；所述肠溶层材料为丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。

优选的，所述口服制剂的制备步骤为：

(1)将所述的20(R)-人参皂苷Rg3、粘合剂、微晶纤维素、微粉硅胶、抗氧剂、润滑剂溶解于纯化水中，制成均匀的混悬液，加入湿法制粒机混合均匀制粒，得人参皂苷Rg3片芯；

(2)使用纯化水，将隔离层材料溶解制成浓度为10％的溶液，在包衣机内对人参皂苷Rg3片芯进行隔离层包衣，包衣重量控制为人参皂苷Rg3片芯重量的5～25％，得初始包衣片芯；

(3)使用纯化水，将肠溶层材料溶解制成浓度为10％的溶液，在包衣机对初始包衣片芯进行肠溶层包衣，包衣重量为初始包衣片芯的10～30％；

(4)根据实际需要，将包衣完成后的制剂，制成包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂在内的常用口服剂型。

优选的，所述外敷制剂的组方为：按质量组成，25％的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，0.03％的亚硫酸钠，2～10％凝胶基质，3～5％的防腐剂、5～15％的保湿剂和0.5～1.5％的pH调节剂，余量为纯化水。

优选的，所述凝胶基质由凝胶溶胀于水制成，所述凝胶为卡波姆940、羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合；所述防腐剂为尼泊金、苯甲酸钠、山梨酸的一种或几种混合；所述保湿剂为甘油、丙二醇中的一种；所述pH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种。

优选的，所述外敷制剂的制备步骤为：

(1)将所述凝胶加入所述纯化水的40～60％中，放置过夜，使其充分溶胀，于搅拌下加入pH调节剂，制成凝胶基质；

(2)将所述20(R)-人参皂苷Rg3和防腐剂溶于保湿剂中，于搅拌下加入凝胶基质中，再加入剩余纯化水，搅匀，分装即得外敷制剂核心材料；

(3)根据实际需要，将外敷制剂核心材料进一步制成包括凝胶剂、凝胶贴剂、糊剂在内的常用外敷剂型。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明首次证明并明确提出，20(R)-人参皂苷Rg3在治疗糖尿病难愈创面并发症上，具有显著疗效。

2、本发明首次提供了一种有效成分为20(R)-人参皂苷Rg3的治疗糖尿病并发症的组合药物。

3、与以往人参皂苷为单纯的口服制剂所不同的是，本发明为口服制剂+外敷制剂的组合药物。通过控制口服制剂包衣材料的重量，有效控制了20(R)-人参皂苷Rg3在口腔、胃、肠中溶解的量，提高了人体对药物的有效吸收量；同时，外敷制剂可使有效成分直接作用于糖尿病引发的创面上，与单纯内服相比，显著加速了创面愈合的效果与速度。

具体实施方式

一、本发明口服制剂的制备方法如下。

(1)按重量组成，组方为：25％的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，1％的粘合剂，10～30％的微晶纤维素，5～10％的微粉硅胶，0.01～0.05％的抗氧剂，1～5％润滑剂，3～15％的隔离层材料，10～40％的肠溶层材料。

其中，粘合剂为羟丙纤维素；抗氧剂可以为柠檬酸、亚硫酸钠、半胱氨酸等常用药物抗氧剂中的一种或几种混合；润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇中的一种或几种混合，隔离层材料可以为PEG6000、羟丙基甲基纤维素等常用药物隔离层材料中的一种或几种混合；肠溶层材料可以为丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯等中的一种或几种混合。

其中，肠溶层材料优选为10～25％。

(2)将步骤(1)所述的20(R)-人参皂苷Rg3、粘合剂、微晶纤维素、微粉硅胶、抗氧剂溶解于纯化水中，制成均匀的混悬液，加入湿法制粒机混合均匀制粒，得人参皂苷Rg3片芯。

(3)使用纯化水，将隔离层材料溶解制成浓度为10％的溶液，在包衣机内对人参皂苷Rg3片芯进行隔离层包衣，包衣重量控制为人参皂苷Rg3片芯重量的5～25％，得初始包衣片芯。

(4)使用纯化水，将肠溶层材料溶解制成浓度为10％的溶液，在包衣机对初始包衣片芯进行肠溶层包衣，包衣重量为初始包衣片芯的10～30％。

(5)根据实际需要，将包衣完成后的制剂，制成片剂，或制成丸剂，或制成胶囊剂，或制成颗粒剂等常用口服剂型。

二、本发明外敷制剂的制备方法如下。

(1)按重量组成，组方为：所述外敷制剂的组方为：按质量组成，25％的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，0.03％的亚硫酸钠，2～10％凝胶基质，3～5％的防腐剂、5～15％的保湿剂和0.5～1.5％的pH调节剂，余量为纯化水。

其中，凝胶基质由凝胶溶胀于水制成，凝胶为卡波姆940、羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合。防腐剂为尼泊金、苯甲酸钠、山梨酸的一种或几种混合；所述保湿剂为甘油、丙二醇中的一种；pH调节剂为纯的氢氧化钠、三乙醇胺中的一种。

(2)制备步骤为：

1)将凝胶加入纯化水的40～60％，放置过夜，使其充分溶胀，于搅拌下加入pH调节剂，制成凝胶基质；其中，pH调节剂用于调节卡波姆凝胶基质的碱度，以诱发其粘性，1g卡波姆大概需1～1.5g三乙醇胺或0.2～0.6g氢氧化钠中和。

2)将所述20(R)-人参皂苷Rg3和防腐剂溶于保湿剂中，于搅拌下加入凝胶基质中，再加纯化水至100％，搅匀，分装即得外敷制剂核心材料；

3)根据实际需要，将外敷制剂核心材料进一步制成包括凝胶剂、凝胶贴剂、糊剂在内的常用外敷剂型。

三、本发明内服外敷联合治疗的具体使用方法如下：

(1)内服上述口服制剂，根据具体剂型、单剂含量及患者体重进行计算，服用20(R)-人参皂苷Rg3的有效含量需为：0.5～0.7mg/kg/次，(按正常人体重50kg计，约为25～35mg/次)，每天1～2次。

(2)同时使用胰岛素控制血糖，控制标准为：空腹血糖<8mmol/L，餐后血糖<10mmol/L。

(3)同时使用上述外敷制剂，对创面进行外敷治疗。具体治疗方法为：先用双氧水等无刺激消毒液彻底清洗创面；再用人参皂苷Rg3外敷制剂外敷创面，用含药纱布包扎创面，根据患处渗液情况进行换药，一般换药次数为1～2次/天。换药前，对于伤及真皮层甚至更深的创面，要先用无菌棉球将前次残留药液及渗出物拭净，并及时清除坏死的组织，再进行敷药；对于创面上产生小水疱的，要先在小水疱上涂龙胆紫消毒，再换药；对于创面上有大水疱的,先用龙胆紫消毒，再用无菌注射器抽去液体，或用细手术缝针贯穿引出液体，再进行局部换药包扎。单次上药用药量，以覆盖整个创面为准。

(4)另外，如果患者尚未产生创面，可单独内服上述口服制剂进行治疗，治疗方法为：根据具体剂型、单剂含量及患者体重进行计算，服用20(R)-人参皂苷Rg3的有效含量需为：0.5～0.7mg/kg/次，(按正常人体重50kg计，约为25～35mg/次)，每天3～4次；同时使用胰岛素控制血糖，控制程度为：空腹血糖<8mmol/L，餐后血糖<10mmol/L。

也可根据病患实际情况，单独进行外敷治疗，治疗方法与步骤(3)相同，根据患处渗液情况进行换药，可适当将换药次数由1～2次提升到2～3次。

下面结合一些云南中医学院附属医院Ⅱ型糖尿病的临床案例进行具体阐述说明。

实施例1：制备口服制剂和外敷制剂

为方便操作，本发明使用的口服制剂和外敷制剂均为本实施例的配方。发明人在实践中发现，在满足20(R)-人参皂苷Rg3用量、隔离层增重和肠溶层增重的情况下，使用药用范围内的其它可等效替代材料，及其它可等效替换的制备仪器或方法，对最终疗效影响不大。

(1)口服制剂：使用上述口服制剂制备方法制备，其中，按重量组成，组方为：25％的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，1％的羟丙纤维素，25％的微晶纤维素，10％的微粉硅胶，0.03％的亚硫酸钠，3％的滑石粉，15％的PEG6000，20.97％的肠溶层材料。

将上述制备药物装入胶囊，填充量为180mg/粒。

(2)外敷制剂：按重量组成，组方为：25％的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，0.03％的亚硫酸钠，4％的羧甲基纤维素钠凝胶基质，3％的苯甲酸钠、12％的甘油和1％的氢氧化钠，得外敷制剂敷料。

实施例2

(1)病人基本情况：汤某，女，45岁，55kg，糖尿病史3年，糖尿病皮肤难愈创面病程12天。足背处有1处创面，创面面积3cm×5cm。创面诱因：摔伤。前期未对创面进行针对性治疗。患者创面分泌物细菌培养，见变形杆菌、绿脓杆菌和大肠埃希氏菌等。

(2)治疗方案。

使用实施例1制备的口服制剂和外敷制剂，具体治疗方案及效果如表1所示。

表1治疗方案及效果

治疗时间	内服用药	外敷用药	创面情况
				第0天	/	/	创面破溃，较表浅
第1天	1粒/次*3次	换药1次	创面未渗液
				第5天	1粒/次*3次	换药1次	创面完全愈合，有少量色素沉积

实施例3

(1)病人基本情况：沙某，女，62岁，57kg，糖尿病史5年，糖尿病皮肤难愈创面病程3周。足背及手部2处创面，大小分别为；3cm×2cm，5cm×5cm；皮肤溃疡至真皮；前期已进行抗感染治疗10d，效果不佳。患者创面分泌物细菌培养，见变形杆菌、绿脓杆菌和大肠埃希氏菌、霉菌、葡萄球菌等。

(2)治疗方案。

使用实施例1制备的口服制剂和外敷制剂，具体治疗方案及效果如表1所示。

表2治疗方案及效果

治疗时间	内服用药	外敷用药	创面情况
				第0天	/	/	皮肤溃疡至真皮
第1天	1粒/次*3次	换药3次	创面渗液
				第7天	1粒/次*3次	换药3次	创面渗液减少
第14天	1粒/次*3次	换药2次	创面无渗液，创面基本修复
				第21天	1粒/次*3次	换药2次	创面愈合，有少量色素沉着

实施例4

(1)病人基本情况：李某，男，53岁，63kg，糖尿病史10年，糖尿病皮肤难愈创面病程2月。胸部1处，20cm×15cm，皮肤溃烂伴大量渗出，呈红褐色，边缘少量结痂，剧痒，由于搔抓，肤损严重，已接受抗感染治疗近1月，效果欠佳。患者创面分泌物细菌培养，见变形杆菌、绿脓杆菌和大肠埃希氏菌、霉菌、葡萄球菌等。

(2)治疗方案。

使用实施例1制备的口服制剂和外敷制剂，具体治疗方案及效果如表1所示。

表3治疗方案及效果

实施例5

(1)病人基本情况：樊某，男，68岁，65kg，糖尿病史16年，糖尿病皮肤难愈创面病程9月。上肢、背部、臀部、下肢、足部共5处创面；最小3cm×4cm，最大10cm×8cm，泛发性皮肤溃疡，肤烂部位皮肤呈红褐或鲜红色，最深处达骨膜，局部结痂，多伴渗液，呈流脓状，皮损处皮肤增厚隆起明显、肿胀、溃烂。病情反复，迁延不愈，曾多次自行外敷草药，反复未愈且有加重之势，后间断性抗感染治疗3月余，效果欠佳。

(2)治疗方案。

使用实施例1制备的口服制剂和外敷制剂，具体治疗方案及效果如表4所示。

表4治疗方案及效果

Claims (6)

1.一种治疗糖尿病难愈创面并发症的组合药物，其特征在于:所述组合药物由口服制剂和外敷制剂共同组成，且唯一的有效成分为20(R) -人参皂苷Rg3；所述口服制剂的组方为:按质量组成，25%的化学纯20(R)-人参皂苷Rg3，1%的粘合剂，10-30%的微晶纤维素，5-10%的微粉硅胶，0. 01-0.05%的抗氧剂，1-5%润滑剂，3-15%的隔离层材料，10-40%的肠溶层材料；

所述粘合剂为羟丙纤维素；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇的一种或几种混合；所述抗氧剂为柠檬酸、亚硫酸钠、半胱氨酸中的一种或几种混合；所述隔离层材料为PEG6000、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种混合；所述肠溶层材料为丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。

2.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于:所述肠溶层材料为10-25%。

3.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于:所述口服制剂的制备步骤为:

(1)将所述的20(R)-人参皂苷Rg3、 粘合剂、微晶纤维素、微粉硅胶、抗氧剂、润滑剂溶解于纯化水中，制成均匀的混悬液，加入湿法制粒机混合均匀制粒， 得人参皂苷Rg3片芯；

(2)使用纯化水，将隔离层材料溶解制成浓度为10%的溶液，在包衣机内对人参皂苷Rg3片芯进行隔离层包衣，包衣重量控制为人参皂背Rg3片芯重量的5-25%，得初始包衣片芯；

(3)使用纯化水，将肠溶层材料溶解制成浓度为10%的溶液，在包衣机对初始包衣片芯进行肠溶层包衣，包衣重量为初始包衣片芯的10-30%；

(4)将包衣完成后的制剂，制成包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂在内的口服剂型。

4.根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于，所述外敷制剂的组方为:按质量组成，25%的化学纯的20(R)-人参皂苷Rg3，0.03%的亚硫酸钠,2-10%凝胶基质,3-5%的防腐剂5-15%的保湿剂和0.5-1.5%的pH调节剂，余量为纯化水。

5.根据权利要求4所述的组合药物，其特征在于:所述凝胶基质由凝胶溶胀于水制成，所述凝胶为卡波姆940、羧甲基纤维素钠中的一-种或几种混合；所述防腐剂为尼泊金、苯甲酸钠、山梨酸的一种或几种混合；所述保湿剂为甘油、丙二醇中的一种；所述pH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺中的一种。

6.根据权利要求5所述的组合药物，其特征在于:所述外敷制剂的制备步骤为:

(1)将所述凝胶加入所述纯化水的40-60%中，放置过夜，使其充分溶胀，于搅拌下加入pH调节剂，制成凝胶基质；

(2)将所述20 (R) -人参皂苷Rg3和防腐剂溶于保湿剂中，于搅拌下加入凝胶基质中，再加入剩下的纯化水，搅匀，分装即得外敷制剂核心材料；

(3)将外敷制剂核心材料进一步制成包括凝胶剂、凝胶贴剂、糊剂在内的外敷剂型。