CN108569971B - 盐酸考来维仑有关物质、用途及其制备方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式1或式2所示的盐酸考来维仑有关物质、用途及其制备方法和中间体；本发明的盐酸考来维仑有关物质是盐酸考来维仑质量控制的必需品，能有效鉴定盐酸考来维仑制备和贮存过程中产生的杂质，从而控制盐酸考来维仑的药品质量，也对盐酸考来维仑有关物质的定标、含量检测提供了基础。

Description

盐酸考来维仑有关物质、用途及其制备方法和中间体
技术领域
本发明涉及盐酸考来维仑有关物质、用途及其制备方法和中间体。
背景技术
盐酸考来维仑的化学名是：2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷、N-2-丙稀基-1-癸胺和N,N,N-三甲基-6-(2-丙稀胺基)-1-己胺共聚物盐酸盐，英文名Colesevelam hydrochloride，是由美国Gel Tex Pharmaceuticals公司研发的一种新型治疗高脂血症的非吸收性的聚合物类口服药，适用于治疗血清总胆固醇(TC)或甘油三酷(TG)水平过高，其结构式如下式所示：
Figure BDA0001243827400000011
在盐酸考来维仑的研发过程中，已发现的有关物质有：
杂质A(aminoquat，CAS No.33968-67-1)；
Figure BDA0001243827400000012
杂质B(aminodihexylquat)；
Figure BDA0001243827400000013
杂质C(decylaminoquat)；
Figure BDA0001243827400000021
杂质D(bromoquat，CAS No.32765-81-4)；
Figure BDA0001243827400000022
杂质E(decylamineHCl)；
Figure BDA0001243827400000023
杂质F(didecylamineHCl，CAS No.2486-84-2)；
Figure BDA0001243827400000024
以及杂质G(aziobis，CAS No.2997-92-4)。
Figure BDA0001243827400000025
然而，上述杂质中，杂质B和杂质C均为季铵盐杂质，且其结构中均含有仲胺以及季铵，在定向合成过程中控制其选择性的难度大，没有很好的分离纯化方法，当前也未见有这两个杂质化合物的合成方法的文献报道。
此外，上述这些有关物质并不是盐酸考来维仑在制备和贮存过程中的全部杂质。有关物质的种类和含量，直接关系到药品的质量和安全性，因而，有必要对于未知杂质进行深入分析。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有的盐酸考来维仑的合成及贮存过程中产生杂质，不能对其进行有效鉴定和质量控制的技术问题，提供了现有技术中未曾报道的盐酸考来维仑的有关物质及其制备方法和用途，以及杂质B和杂质C的制备方法，以及用于制备该些盐酸考来维仑的有关物质的中间体。本发明的盐酸考来维仑有关物质是盐酸考来维仑质量控制的必需品，能有效鉴定盐酸考来维仑制备和贮存过程中产生的杂质，从而控制盐酸考来维仑的药品质量，也对盐酸考来维仑有关物质的定标、含量检测提供了基础。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明人发现，盐酸考来维仑在制备及尤其是存放过程中会发生降解，产生的有关物质中，存在与已知杂质A-杂质G不同的杂质。
本发明提供了如式1或式2所示的盐酸考来维仑有关物质；
Figure BDA0001243827400000031
下文中，式1化合物又简称为杂质1，式2化合物又简称为杂质2。
本发明还提供了盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其包括下述步骤：式V化合物与HX在溶剂中进行脱保护反应，得到盐酸考来维仑有关物质；
Figure BDA0001243827400000032
其中，R1为-Boc或-Cbz；R2为-(CH2)9CH3或-(CH2)6N+(CH3)3I-(即
Figure BDA0001243827400000033
)；X为Cl或Br。
按本领域常识，当R2为-(CH2)6N+(CH3)3I-且X为Cl时，所述制备方法制得的盐酸考来维仑有关物质为杂质1；当R2为-(CH2)7CH3且X为Cl时，所述制备方法制得的盐酸考来维仑有关物质为杂质2；当R2为-(CH2)6N+(CH3)3I-且X为Br时，所述制备方法制得的盐酸考来维仑有关物质为杂质B；当R2为-(CH2)7CH3且X为Br时，所述制备方法制得的盐酸考来维仑有关物质为杂质C。
其中，R1较佳地为-Boc。
其中，所述脱保护反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述溶剂较佳地为水、乙酸乙酯、乙醚和乙醇中的一种或多种，更佳地为乙酸乙酯。所述脱保护反应的温度较佳地为-10～10℃。所述脱保护反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式V化合物消失时为反应终点，所述脱保护反应的时间较佳地为1～2小时。
按本领域常识，在所述脱保护反应后可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、洗涤和干燥。所述洗涤的溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述干燥较佳地为减压烘干。
本发明中，所述盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其还可进一步包含下述步骤：将式IV化合物与三甲胺进行三甲胺化反应，制得式V化合物；
Figure BDA0001243827400000041
其中，R1的定义同前所述；R3为-(CH2)9CH3或-(CH2)6I。
按本领域常识，三甲胺化反应的反应位点为-I，当R3为-(CH2)6I时，则所得式V化合物中的R2为-(CH2)6N+(CH3)3I-；当R3为-(CH2)9CH3时，则所得式V化合物中的R2为-(CH2)9CH3。
其中，所述三甲胺化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述三甲胺化反应的溶剂以能溶解式IV化合物为准，在本发明的优选实施方式中，所述溶剂为乙酸乙酯、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。三甲胺可以三甲胺气体和/或三甲胺醇溶液的形式加入到反应体系中去，优选采用三甲胺醇溶液。所述三甲胺化反应的温度较佳地为15-30℃。所述三甲胺化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式IV化合物消失时为反应终点，所述三甲胺化反应的时间较佳地为15-20小时。
按本领域常识，在所述三甲胺化反应后可进行常规的减压浓缩操作。
本发明中，所述盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其还可进一步包含下述步骤：将式III化合物和碘代试剂进行碘代反应，制得式IV化合物；
Figure BDA0001243827400000051
其中，R1的定义同前所述；R4为-(CH2)9CH3或-(CH2)6Cl。
其中，所述碘代试剂可为本领域常规使用的碘代试剂，较佳地为碘化钾和/或碘化钠，更佳地为碘化钠。
按本领域常识，碘代反应的反应位点为-Cl，当R4为-(CH2)6Cl时，则所得式IV化合物中的R3为-(CH2)6Cl；当R4为-(CH2)9CH3时，则所得式IV化合物中的R3为-(CH2)9CH3。
其中，所述碘代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述碘代反应的溶剂较佳地为丙酮。所述碘代反应的温度较佳地为回流温度。所述碘代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式III化合物消失时为反应终点，所述碘代反应的时间较佳地为15-20小时。
按本领域常识，在所述碘代反应后可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、浓缩溶剂、加可溶式IV化合物的溶剂和过滤不溶物。所述可溶式IV化合物的溶剂较佳地为乙酸乙酯。
本发明中，所述盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其还可进一步包含下述步骤：在缚酸剂存在下，将式II化合物和含有R1基团的氨基保护试剂进行氨基保护反应，制得式III化合物；
Figure BDA0001243827400000052
其中，R1和R4的定义同前所述。
其中，所述氨基保护试剂可为本领域常规使用的氨基保护试剂，较佳地为(Boc)2O或CbzCl。
其中，所述缚酸剂较佳地为有机碱，更佳地为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种。
其中，所述氨基保护反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述氨基保护反应的溶剂较佳地为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。所述氨基保护反应的反应温度较佳地为15-30℃。在本发明的一优选实施方式中，将所述缚酸剂和氨基保护试剂在0℃下加入式II化合物和溶剂的混合物中，然后再升温至反应温度进行所述氨基保护反应。所述氨基保护反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式II化合物消失时为反应终点，所述氨基保护反应的时间较佳地为15-20小时。
按本领域常识，在所述氨基保护反应后可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于浓缩溶剂和柱层析。所述柱层析中使用的洗脱剂较佳地采用体积比1:10的乙酸乙酯和正己烷。
本发明中，所述盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其还可进一步包含下述步骤：在还原剂存在下，将式I化合物进行脱苄基反应，制得式II化合物；
Figure BDA0001243827400000061
其中，R4的定义同前所述，R5为Bn。
其中，所述脱苄基反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述脱苄基反应的溶剂较佳地为甲醇。所述还原剂较佳地为氢气。在本发明的优选实施方式中，在反应体系中还加入催化剂，所述催化剂较佳地为钯-碳。所述脱苄基反应的温度较佳地为15-30℃。所述脱苄基反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式I化合物消失时为反应终点，所述脱苄基反应的时间较佳地为3-6小时。
按本领域常识，在所述脱苄基反应后可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤和浓缩溶剂。
本发明中，所述盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其还可进一步包含下述步骤：在碱存在下，将苄胺、1-氯-6-溴己烷和化合物H进行取代反应，制得式I化合物；其中，化合物H为1-氯-6-溴己烷或溴代正癸烷。
按本领域常识，当化合物H为1-氯-6-溴己烷时，取代反应的反应物即为苄胺和1-氯-6-溴己烷，其摩尔比一般为1:2。当化合物H为溴代正癸烷时，苄胺、1-氯-6-溴己烷和溴代正癸烷的摩尔比一般为1:1:1。
其中，所述取代反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述碱较佳地为碳酸钾和/或碳酸钠，更佳地为碳酸钾。所述取代反应的溶剂较佳地为DMF、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，更佳地为DMF。所述取代反应的温度较佳地为15-30℃。所述取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以苄胺反应完全为反应终点，所述取代反应的时间较佳地为15-20小时。
按本领域常识，在所述取代反应后可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、浓缩溶剂、萃取、干燥和柱层析。所述萃取较佳地采用水和乙酸乙酯进行，水和乙酸乙酯的体积比较佳地为1:1。所述干燥较佳地用无水硫酸钠进行。所述柱层析中使用的洗脱剂较佳地为体积比1:8的乙酸乙酯和正己烷。
在本发明的优选实施方式中，盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其制备路线如下路线一或路线二所示；
路线一：
Figure BDA0001243827400000081
路线二：
Figure BDA0001243827400000082
本发明还提供了前述的式I化合物～式V化合物，其中取代基的定义如前文所述。
本发明还提供了如式1或式2所示的盐酸考来维仑有关物质的用途，其中，所述有关物质用作盐酸考来维仑质量控制的有关物质对照品，或用于盐酸考来维仑的杂质鉴定。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的盐酸考来维仑有关物质是盐酸考来维仑质量控制的必需品，能有效鉴定盐酸考来维仑制备和贮存过程中产生的杂质，从而控制盐酸考来维仑的药品质量，也对盐酸考来维仑有关物质的定标、含量检测提供了基础。本发明的制备方法通过选择特别合适的氨基保护剂来解决定向合成含有仲胺以及季铵结构的杂质B、杂质C的过程中的选择性问题，实现了该些盐酸考来维仑有关物质的制备，所制得的有关物质的纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，若未特别指明，百分比均为质量百分比。
实施例1
化合物5的制备：将苄胺(3)(2.5g)、1-氯-6-溴己烷(4)(9.3g)以及DMF(25ml)投入单口瓶中，加入碳酸钾(3.7g)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:3)，反应完毕，过滤，浓缩除去大部分DMF后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到10.8g油状物，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:8)，得到5.16g油状物。
实施例2
化合物6的制备：将化合物5(5g)、10％钯碳(0.5g)以及甲醇(50ml)投入单口瓶中，反应体系用氢气置换3次后，用氢气袋保压，室温搅拌反应4小时，TLC检测反应(乙酸乙酯：正己烷＝1:3，原料紫外显色，产物碘显色)，反应完毕，过滤，浓缩溶剂，得到2.94g固体，直接用于下一步。
实施例3
化合物7的制备：将化合物6(2.94g)、二氯甲烷(30ml)投入单口瓶中，冷却至0℃，加入三乙胺(1.74g)，再加入Boc酸酐(3.01g)，升至室温搅拌过夜，TLC检测反应(乙酸乙酯：正己烷＝1:5，碘显色)，浓缩溶剂，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:10)，得到3g油状物。
实施例4
化合物8的制备：将化合物7(3g)、碘化钠(3.78g，)以及丙酮(30ml)投入烧瓶中，升温回流过夜，过滤，浓缩溶剂，加入45ml乙酸乙酯，搅拌半小时后，过滤不溶物，滤液即为化合物8的乙酸乙酯溶液，直接用于下一步。
实施例5
化合物9的制备：向实施例4中所得到的的乙酸乙酯溶液中，加入30％三甲胺醇溶液(4.47g)室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩得到6.2g油状物，即为化合物9，直接用于下一步。
实施例6
化合物1的制备：将化合物9(6.2g)置于单口瓶中，加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌，并降温至0℃，向反应瓶中滴加入10％的氯化氢的乙酸乙酯溶液(10g)，滴加完毕，搅拌1小时后，过滤，乙酸乙酯漂洗，得到白色固体，减压烘干得3.2g产品，即为化合物1(杂质1)，纯度≥98％。其中色谱条件：色谱柱为羧酸基阳离子交换柱(DionexIonPac CS17 RFIC 250mm*4mm)，预柱(DionexIonPac CG17 RFIC 50mm*4mm)，流动相为甲磺酸(50mmol/L)：乙腈：水，梯度洗脱见下表1(各组分用量为体积用量)，流速为1.2mL/min，柱温为40℃，进样体积为100μL，电导检测器，抑制器(Dionex CSRS300，4mm)。
表1梯度洗脱条件
洗脱时间(min) 水 甲磺酸(50mmol/L) 乙腈
0.0 57 10 33
3.0 57 10 33
14.0 55 30 35
28.0 25 35 40
33.0 25 35 40
33.1 57 10 33
38.0 57 10 33
化合物1的解析数据如下：1H-NMR(400Hz，D2O)，3.29-3.25(m，4H)，3.05(s，18H)，3.01-2.97(m，4H)，1.77-1.73(m，4H)1.67-1.63(m，4H)1.37(m，8H)；MS，m/z＝150.80。元素分析检测结果为：C,52.23；H,11.93；Cl,25.69；N,10.15。
实施例7
化合物11的制备：将苄胺(3)(4g)、1-氯-6-溴己烷(7.4g)、溴代正葵烷(8.3g)以及DMF(40ml)投入单口瓶中，加入碳酸钾(6g)，室温搅拌反应过夜，TLC检测反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:10)，反应完毕，过滤，浓缩除去大部分DMF后，加入50mL乙酸乙酯和50ml水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得油状物，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:50)，得到3.14g油状物。
实施例8
化合物12的制备：将化合物11(3.14g)、10％钯碳(0.3g)以及甲醇(35ml)投入单口瓶中，氢气置换3次，氢气袋保压，室温搅拌反应4小时，TLC检测反应(乙酸乙酯：正己烷＝1:10，原料紫外显，产物碘显色)，过滤，浓缩溶剂，得到2.21g油状物，直接用于下一步。
实施例9
化合物13的制备：将化合物12(2.21g)和二氯甲烷(20ml)投入单口瓶中，冷却至0℃，加入三乙胺(0.9g)，再加入Boc酸酐(1.57g)，升至室温搅拌过夜，TLC检测反应(乙酸乙酯：正己烷＝1:5，碘显色)，浓缩溶剂，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:50)，得到2.35g油状物。
实施例10
化合物14的制备：将化合物7(2.35g)、碘化钠(1.13g，)以及丙酮(40ml)投入单口瓶中，升温回流过夜，过滤，浓缩溶剂，加入30ml乙酸乙酯，搅拌半小时后，过滤不溶物，滤液即为化合物14的乙酸乙酯溶液，直接用于下一步。
实施例11
化合物15的制备：向实施例10中所得到的的乙酸乙酯溶液中，，加入30％三甲胺溶液(1.33g，)室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩得到3.46g油状物，即为化合物9，直接用于下一步。
实施例12
化合物2的制备：将化合物15(3.46g)置于单口瓶中，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌，并降温至0℃，向反应瓶中滴加入10％的氯化氢的乙酸乙酯溶液(5g)，滴加完毕，搅拌1小时后，过滤，乙酸乙酯漂洗，得到白色固体，减压烘干得1.7g产品，即为化合物2(杂质2)，纯度≥98％，检测方法见实施例6。化合物2的解析数据如下：1H-NMR(400Hz，D2O)，3.45-3.41(m，2H)，3.19(s，9H)，3.07-2.99(m，4H)，1.90-1.70(m，6H)1.57-1.50(m，18H)0.93(m，3H)；MS，m/z＝299.34。元素分析检测结果为：C,59.97；H,14.04；Cl,18.63；N,7.36。
实施例13
化合物B的制备：将实施例5制得的化合物9(6.0g)置于单口瓶中，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌，并降温至0℃，向反应瓶中滴加入5％的氢溴酸的乙酸乙酯溶液(20g)，滴加完毕，搅拌1小时后，过滤，乙酸乙酯漂洗，得到白色固体，减压烘干得3.5g产品，即为化合物B，纯度≥98％，检测方法见实施例6。化合物B的解析数据如下：1H-NMR(400Hz，D2O)，3.29-3.25(m，4H)，3.05(s，18H)，3.01-2.97(m，4H)，1.77-1.73(m，4H)1.67-1.63(m，4H)1.37(m，8H)；MS，m/z＝150.80。元素分析检测结果为：C,39.21；H,9.69；Br,43.48；N,7.62。
实施例14
化合物C的制备：将实施例11制得的化合物15(3.2g)置于单口瓶中，加入乙酸乙酯(30mL)，搅拌，并降温至0℃，向反应瓶中滴加入5％的氢溴酸的乙酸乙酯溶液(10g)，滴加完毕，搅拌1小时后，过滤，乙酸乙酯漂洗，得到白色固体，减压烘干得1.8g产品，即为化合物C，纯度≥98％，检测方法见实施例6。化合物C的解析数据如下：1H-NMR(400Hz，D2O)，3.45-3.41(m，2H)，3.19(s，9H)，3.07-2.99(m，4H)，1.90-1.70(m，6H)1.57-1.50(m，18H)0.93(m，3H)；MS，m/z＝299.34。元素分析检测结果为：C,48.61；H,11.38；Br,34.04；N,5.97。

Claims (9)

1.一种盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
式V化合物与HX在溶剂中进行脱保护反应，得到盐酸考来维仑有关物质；其中X为Cl或Br；
所述的制备方法进一步包含下述步骤：将式IV化合物与三甲胺进行三甲胺化反应，制得式V化合物；
所述的制备方法进一步包含下述步骤：将式III化合物和碘代试剂进行碘代反应，制得式IV化合物；
所述的制备方法进一步包含下述步骤：在缚酸剂存在下，将式II化合物和含有R1基团的氨基保护试剂进行氨基保护反应，制得式III化合物；
所述的制备方法进一步包含下述步骤：在还原剂存在下，将式I化合物进行脱苄基反应，制得式II化合物；
所述的制备方法进一步包含下述步骤：在碱存在下，将苄胺、1-氯-6-溴己烷和化合物H进行取代反应，制得式I化合物；化合物H为1-氯-6-溴己烷或溴代正癸烷；
所述的式I化合物～式V化合物为：
Figure FDA0002994240140000011
其中，R1为-Boc或-Cbz；R2为-(CH2)9CH3或-(CH2)6N+(CH3)3I-；R3为-(CH2)9CH3或-(CH2)6I；R4为-(CH2)9CH3或-(CH2)6Cl；R5为Bn；
所示的盐酸考来维仑有关物质为：
Figure FDA0002994240140000021
Figure FDA0002994240140000022
杂质B
Figure FDA0002994240140000023
杂质C。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的溶剂为水、乙酸乙酯、乙醚和乙醇中的一种或多种；
和/或，所述脱保护反应的温度为-10～10℃；所述脱保护反应的时间为1～2小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三甲胺化反应的溶剂为乙酸乙酯、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述三甲胺化反应的温度为15-30℃，所述三甲胺化反应的时间为15-20小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘代反应的碘代试剂为碘化钾和/或碘化钠；
和/或，所述碘代反应的溶剂为丙酮；
和/或，所述碘代反应的温度为回流温度，所述碘代反应的时间为15-20小时。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应的氨基保护试剂为(Boc)2O或CbzCl；
和/或，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
和/或，所述氨基保护反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述氨基保护反应的反应温度为15-30℃，所述氨基保护反应的时间为15-20小时。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述缚酸剂和氨基保护试剂在0℃下加入式II化合物和溶剂的混合物中，然后再升温至反应温度进行所述氨基保护反应。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱苄基反应的溶剂为甲醇；
和/或，所述还原剂为氢气；
和/或，所述脱苄基反应的温度为15-30℃，所述脱苄基反应的时间为3-6小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的碱为碳酸钾和/或碳酸钠；
和/或，所述取代反应的溶剂为DMF、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
和/或，所述取代反应的温度为15-30℃，所述取代反应的时间为15-20小时。
9.一种盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其特征在于，制备路线如下路线一或路线二所示：
路线一：
Figure FDA0002994240140000041
路线二：
Figure FDA0002994240140000042
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