CN108543504A - 一种可凝固的油相混合物及其应用 - Google Patents

一种可凝固的油相混合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可凝固的油相混合物，由以下组分组成：非离子型表面活性剂0‑20wt％、乙烯基硅油1‑16wt％、交联剂2‑15wt％、催化剂0.5‑1.5wt％、余量为硅油。本发明油相混合物可自发凝固无需紫外照射，对细胞无毒性，对生物反应无干扰，具有透气性，与水不互溶，密度小于水，因此不仅适用于微流控液滴生成还适用于离心式，界面乳化等需要水相沉积在底部的液滴生成方式。同时该油相的各种组分成本低配制容易。可以包裹紫外敏感的生物活性物质如细胞，核酸等。该油相混合物主要用于液滴数字PCR和液滴内单细胞培养，同时可以制备微球和微囊。

Description

一种可凝固的油相混合物及其应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种具有生物相容性的可凝固的油相混合物，利用该油相混合物通过微流控液滴技术可以生成油包水液滴和微球和微囊。
背景技术
微流控液滴生成技术因其具有简单、快速、可控地生成单分散液滴的能力，目前已成为液滴生成最常用的方法。T-型结构和十字交叉结构是液滴生成芯片中常见的两种结构。在这两种结构中通过调整流速和通道尺寸可以实现对液滴直径和液滴生成频率的调控，生成的液滴直径可小到10um以下，生成频率高达13.5kHZ.通过改变通道表面的亲疏水性能还可以生成多种液滴类型，例如水包油液滴(O/W),油包水液滴(W/O),水包油包水的双乳化液滴(W/O/W，double emulsion)等。其生成的这许多种不同类型的液滴已被得到广泛的应用，典型的有液滴式数字PCR，高通量单细胞培养，3D细胞培养，适配体筛选，药物递送等。
由于互不相溶的两相形成的乳液处于一种不稳定的状态，且乳液的稳定性与液滴直径的大小有直接的关系，因此生成的液滴不能长期稳定的存在，特别是直径大于100um的液滴。通过加入表面活性剂降低表面张力可以延缓液滴的融合，提高其稳定性，但仍然满足不了实际应用中的需要。在液滴式数字PCR中，最常用的油相为氟油和矿物油，这两种油形成的乳液会在PCR的热循环中，发生液滴的融合和破碎，降低了数字PCR定量的准确性、稳定性和反应试剂的利用率。另外在对单层液滴进行实时PCR反应监控中，液体的流动性不仅给实时信号采集带来巨大的麻烦，还使得还原阳性液滴的反应过程变得困难。这些都制约了数字PCR的应用。在高通量的单细胞培养中，培养时间长达3-7天，用以形成液滴的油相在需要具有透气性和良好的生物相容性的同时还要具有长期的稳定性。氟油可以满足透气性和生物相容性的需求，但其形成液滴的长期稳定性并不理想，导致高通量的单细胞培养有名无实。
通常情况下，以微流控技术形成双乳化液滴(double emulsion)来制作包裹有活性物质的微囊时，中间层的凝固方式主要有紫外固化，溶剂挥发/萃取和凝胶作用。这些方法也可应用在微球制作中。的确，在中间层中掺入可紫外交联的光敏物质是一种常用的简单且快速的固化方式。但如果内层物质中包裹有紫外失活的生物活性物质时例如细胞，核酸等，紫外固化便不能适用。制作微流控芯片的材料-聚二甲基硅氧烷(PDMS)是一种具有多孔性的材料，挥发性的物质会引起PDMS溶胀，导致通道堵塞，影响实验的进行。利用凝胶作用形成微囊和微球时最常用的材料是海藻酸盐，在钙离子作用下海藻酸盐发生交联形成具有网状结构的凝胶，具有良好的通透性和生物相容性，通常用来作为细胞生长的支架。但海藻酸盐很难形成直径小于150um的单分散的微球。
发明内容
为解决以上所提出的液滴融合问题，本发明提供一种可以便捷地生成包裹生物活性物质的微囊的材料，本发明提供了一种可凝固的油相混合物，由以下组分组成：非离子型表面活性剂0-20wt％、乙烯基硅油1-16wt％、交联剂2-15wt％、催化剂0.5-1.5wt％、余量为硅油。
所述非离子型表面活性剂为含PEG/PPG-18/18Dimethicone及类似结构的有机硅聚醚，选自：DOW CORNING公司的5225C Formulation Aid含量为8-16wt％，DowDM Formulation Aid含量为3-15wt％，DowDMFormulation Aid含量为5-20wt％，DowFormulation Aid含量为3-20wt％，Dow5200Formulation Aid含量为2-10wt％，DowES-5612FormulationAid含量为4-15wt％，DowTI-6021W/O Formulation Aid含量为4-16wt％，AbilD88系列中的一种或多种。表面活性剂的作用是便于液滴生成和在油相凝固之前稳定液滴。表面活性剂的含量会影响油凝固的速度，表面活性剂的含量越高凝固时间越长。
所述乙烯基硅油为乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷，在催化剂的作用下与交联剂发生快速的加成反应，从而使油相交联固化。乙烯基硅油选自：上海硅友公司的双-19、多乙烯基硅油、双端乙烯基硅油、SIGMA-ALDRICH公司的433012乙烯基硅油中的一种或多种，其中上海硅友公司的双-19，乙烯基含量为9.4-10％，油相混合物中的含量为8-16wt％；多乙烯基硅油，乙烯基含量为8-12％，油相混合物中的含量为3-10wt％；双端乙烯基硅油，油相混合物中的含量为3-8wt％；SIGMA-ALDRICH公司的433012乙烯基硅油，油相混合物中的含量为1-5wt％。优先选用粘度较小的乙烯基硅油，以便于液滴生成。油相凝固后的交联程度与乙烯基硅油的链长有直接关系，链越长交联越紧密。
所述交联剂为氢甲基封端的聚二甲基硅氧烷，可在加成反应中提供氢原子，从而与乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷反生加成反应。氢甲基封端的聚二甲基硅氧烷选自：DOWCORNING公司Sylgard 184中的组分B、迈图Momentive/东芝GE RTV615中的组分B、SIGMA-ALDRICH公司的423785和482064氢化物封端聚二甲基硅氧烷中的一种或多种。
所述催化剂为含铂的硅氧烷聚合物，用以催化乙烯基的加成反应，降低凝固温度，加快凝固速度。选自Momentive公司SilForce*SM3110Catalyst和SilForce*SL4406，DOWCORNING公司的SL 3000催化剂和4000催化剂等中的一种或多种。
所述硅油为低粘度聚二甲基硅氧烷流体，粘度适用范围为5-50cSt，优先选择粘度为10-20cSt。选自DOW CORNING公司硅油系列PMX-200 5cSt,PMX-200 10cSt,PMX-200 20cSt,PMX-200 50cSt,DOWSILICONE FLUID20cSt,DOW360Medical Fluid 20cSt,DOWTI-1050FLUID系列5CST，10CST，50CST，SIGMA-ALDRICH公司的317667硅油(5cSt)、378321硅油(10cSt)、37834硅油(20cSt)、378356硅油(50cSt)，Momentive公司的Element14*系列中的PDMS5，PDMS10，PDMS20，PDMS50中的一种或多种。
所述硅油中可添加脂溶性荧光物质，脂溶性荧光物质可以是尼罗红，DiI,DiD,DiR,DiO,罗丹明B,罗丹明6G等。
所述硅油中可添加磁性物质，例如Ba铁氧体(BaFe12O19)，钕铁硼(NdFeB)，钕铁硼镧(NdFeBLa)，Ni30Fe70等。
本发明的另一个目的是所述油相混合物在用于微流控液滴技术产生油包水液滴和制备微球微囊中的应用。可以包裹紫外敏感的生物活性物质如细胞，核酸等。该油相混合物主要用于液滴数字PCR和液滴内单细胞培养，同时可以制备微球和微囊。该油相物质可适用于玻璃，硅，PMMA，PS，PC为材料的微流控芯片，同时也可兼容于修饰后的PDMS芯片如ParyleneC涂覆。所述油相物质的各组分具体产品在没有冲突的前提下可互相组合。
本发明提供的可凝固的油相混合物具有以下特性：1，可凝固，该油相混合物自混合以后就开始发生凝胶作用，其凝固速度与温度有关。无需紫外光照，凝固后将液滴位置固定，液滴间形成一层弹性薄膜；2.生物相容性，该油相物质对细胞无毒性，且对生物反应无干扰；3.透气性，实验证实以此油相物质包裹细胞进行培养，从油相中通过O2和CO2能够满足细胞成长需要；4.与水不互溶，可以以此混合物与水溶液形成多类型的液滴如O/W,W/O,W/O/W等；5.密度小于水，因此不仅适用于微流控液滴生成还适用于离心式，界面乳化等需要水相沉积在底部的液滴生成方式。同时该油相的各种组分成本低配制容易。
在利用微流控技术生成单乳化液滴时，该油相混合物可作为连续相，水溶液作为分散相生成油包水液滴(W/O)。分散相可以是用于进行生物反应的液体，例如聚合酶链式扩增(PCR)反应液、环介导等温扩增(LAMP)反应液、RNA逆转录和扩增反应液、蛋白质结晶反应液，抗原-抗体免疫反应液。还可以是含有细胞、细菌、低等多细胞生物如线虫等和藻类如蓝藻的培养液。在生成双乳化液滴时，该油可作为中间层形成包裹有生物活性物质的微囊。其内层水相除了可以是上述单乳化液滴的水相外，还可以是待分离筛选的颗粒物悬液和待反应的不同组分。外层水相可以是含有表面活性剂的水溶液，其中表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)需在3-18之间如聚乙二醇(PVA)、十二烷基磺酸钠(SDS)等，水溶液中可以含有无机盐离子如Na+、Ca2+、Mg2+等或生物大分子葡聚糖、甘油等用以平衡内外两层的渗透压。该油相还可以作为分散相，以双乳化的外层水相作为连续相生成颗粒均匀的微球，此时油相中可以不加表面活性剂。该油相物质中也可加入脂溶性荧光物质如尼罗红制作荧光微球或磁性材料Ba铁氧体(BaFe12O19)制作磁性微球。
本发明带来的有益效果有：1)无需紫外设备。该油相凝固不依赖紫外照射，常温放置也可凝固，因此不会影响紫外敏感的生物物质的活性。2)提高了液滴的稳定性。油相的凝固，在液滴之间形成一层固体隔膜，阻止液滴的融合和破碎，可以实现液滴的长期稳定。特别是对于高温的生物或化学反应，例如液滴式数字PCR，油相可在PCR预变性过程中凝固，阻止了液滴在PCR热循环过程中的融合和破碎，提高定量的准确性和试剂利用率。3)便于对单个液滴进行实时监控。随着油相的凝固，液滴的位置也被固定，消除了液体的流动性给实时信号采集带来的麻烦，使得还原每一个液滴的过程变得容易。这对于实时数字PCR反应和观察液滴内细胞生长十分重要。4)生物相容性好。该油无细胞毒性且具有一定的透气性，可用来包裹细胞悬液，进行长期的细胞培养。5)功能多样。该油不仅可以生成油包水的液滴，也可以形成水包油的液滴用来制作微珠，还可以形成双层液滴制作包裹有活性物质的微囊。
附图说明
图1为微流控芯片上单分散液滴生成以及PCR反应后的明场图和荧光图。
图2为PCR反应后的芯片横切图。
图3为液滴内Jurkat细胞培养。
图4为油相混合物作为中间相形成的单核双层液滴和双核双层液滴以及形成空心微囊的扫描电镜图。
图5为油相混合物制作的微球荧光图和扫描电镜图。
具体实施方式
为更好地理解本发明，同时清楚地展现本发明的性能，现结合实施例及附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例包括通过微流控液滴生成技术，利用该发明制作油包水液滴用以进行数字PCR反应，验证该发明稳定液滴的性能。并且以此发明作为连续相，进行高通量液滴内单细胞培养，监控每个液滴中细胞的生长变化。最后，利用该油相制作微球和微囊。以下所用到的液滴生成芯片均为十字交叉结构，芯片均是以PDMS作为材料。
实施例1做为液滴数字PCR的连续相
在数字PCR反应中分散相为PCR反应液，10ul的PCR反应液由以下组成：5ul 3DDigitalPCR Master Mix,0.5ulGene Expression Assay(18S),0.5ul 2％Tween-20,2ul无核酸酶水,2ul 18sDNA质粒模板。以该油作为连续相。这里用到的油的组成为：69.2wt％硅油PMX-200-10cSt，12wt％5225C Formulation Aid,12wt％双-19,6wt％RTV615-B,0.8％SM3110 Catalyst。分散相流速为30ul/h，连续相流速为150ul/h.所用芯片内壁涂有Parylene C,防止PDMS溶胀和PCR反应过程中试剂蒸发。液滴生成后放进平板PCR仪上进行反应。
从图1可以看出，利用该油相可以产生粒径均一的液滴，由于油相中添加了表面活性剂，因此在油凝固之前液滴也能稳定的存在。该油在95℃下凝固时间是40s,在PCR反应的预变性阶段，油就已经凝固。在经过整个PCR热循环后，液滴依然能够保持粒径均匀，没有融合和破碎。且该油相不影响PCR扩增。图2中将芯片横切，横切面上可以看到油相凝固之后留下的一个个椭圆形孔，孔与孔之间有油相凝固后形成的薄膜。孔内即PCR反应液。说明该油具有稳定液滴的作用。
实施例2作为液滴内单细胞培养的连续相
本例中分散相为Jurkat细胞悬液由以下组分构成：87％RPMI1640培养基，10％FBS(Gibco)，1％Glutamax(200mM)，1％Sodium Pyruvate(100mM)，1％青-琏双抗(100×)，细胞浓度为2×105个/ml.以该油作为连续相。这里用到的油的组成为：71.2wt％硅油PMX-200-10cSt，10wt％5225C Formulation Aid,12wt％双-19,6wt％RTV615-B,0.8％SM3110Catalyst.分散相流速为280ul/h，连续相流速为100ul/h.液滴生成后放入37℃的CO2培养箱中进行培养。油在37℃下的凝固时间为90min.
图3所示为细胞培养后24h和48h。从图中可以看出，经过培养后细胞出现分裂增殖(箭头指示)，说明该油具有很好的生物相容性和透气性。并且在油相凝固后，液滴的大小、位置和形状均被固定，这使得我们可以追踪单个液滴内的细胞生长变化。油相的凝固不需要紫外照射，因此可以用来包裹如细胞一类的紫外照射失活的生物物质。
实施例3作为中间相形成微囊
本例中做为内层水相的是纯水配制的红色颜料溶液，中间油相为71.2wt％硅油PMX-200-10cSt，10wt％5225C Formulation Aid,12wt％双-19,6wt％RTV615-B,0.8％SM3110 Catalyst，外层水相为含有5wt％聚乙二醇(PVA)的蓝色颜料溶液。制作微囊时，首先生成双层液滴，然后将中间层油相固化即可。所用芯片为连续的两个十字交叉，经两次乳化后形成双层液滴。第一个十字交叉处生成油包水液滴，通道内壁是疏水性。第二个十字交叉处形成水包油包水的双层液滴，此位置的通道内壁是亲水性。先简述一下选择性改性的方法：芯片首先用食人鱼液处理，使PDMS表面形成羟基，通入PVA-甘油进行整个通道的亲水处理，芯片烘干。然后采用流动限制的方法，通入Aquapel对第一个十字交叉处进行疏水处理，其他亲水位置用空气保护。图4为形成的单核和双核的双层液滴，以及油相经过加热凝固后形成的空心微囊的电镜图片。同时该油形成的微囊可通过研磨法破碎，实现包裹产物的回收。
实施例4作为分散相形成微球
本例中做为分散相的油，由以下组成为81.2wt％硅油PMX-200-10cSt(含10mM的尼罗红),12wt％双-19,6wt％RTV615-B,0.8％SM3110Catalyst。连续相为含有5wt％聚乙二醇(PVA)的蓝色颜料溶液。若要形成水包油液滴，通道表面必须为亲水性。改性方法简述如下：芯片首先用食人鱼液处理，使PDMS表面形成羟基，通入PVA-甘油进行整个通道的亲水处理，芯片烘干。图5即是形成的水包油液滴的荧光图以及形成油珠的扫描电镜图。因此说明该油可以生成粒径均匀的微球。
上述实施例中，油相中各组分的含量仅用于示例，本发明的方案中并不限于上述具体的数值，只要在权利要求书所述的范围内，均属于本发明的保护范围。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的一个实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可凝固的油相混合物，其特征在于，由以下组分组成：非离子型表面活性剂0-20wt％、乙烯基硅油1-16wt％、交联剂2-15wt％、催化剂0.5-1.5wt％、余量为硅油。
2.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为含PEG/PPG-18/18 Dimethicone及类似结构的有机硅聚醚，选自：DOW CORNING公司的5225C Formulation Aid含量为8-16wt％，DowES-5226DM Formulation Aid含量为3-15wt％，DowES-5227 DM Formulation Aid含量为5-20wt％，Dow3225C Formulation Aid含量为3-20wt％，Dow5200 Formulation Aid含量为2-10wt％，DowES-5612 Formulation Aid含量为4-15wt％，DowTI-6021 W/O Formulation Aid含量为4-16wt％，Abil D88系列中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述乙烯基硅油为乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷，选自：上海硅友公司的双-19、多乙烯基硅油、双端乙烯基硅油、SIGMA-ALDRICH公司的433012乙烯基硅油中的一种或多种；其中上海硅友公司的双-19，乙烯基含量为9.4-10％，油相混合物中的含量为8-16wt％；多乙烯基硅油，乙烯基含量为8-12％，油相混合物中的含量为3-10wt％；双端乙烯基硅油，油相混合物中的含量为3-8wt％；SIGMA-ALDRICH公司的433012乙烯基硅油，油相混合物中的含量为1-5wt％。
4.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述交联剂为氢甲基封端的聚二甲基硅氧烷，选自：DOW CORNING公司Sylgard 184中的组分B、迈图Momentive/东芝GE RTV615中的组分B、SIGMA-ALDRICH公司的423785和482064氢化物封端聚二甲基硅氧烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述催化剂为含铂的硅氧烷聚合物，选自Momentive公司SilForce*SM3110 Catalyst和SilForce*SL4406，DOWCORNING公司的SL 3000催化剂和4000催化剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述硅油为低粘度聚二甲基硅氧烷流体，粘度适用范围为5-50cSt，选自DOW CORNING公司PMX-200硅油系列PMX-200 5cSt,PMX-200 10cSt,PMX-200 20cSt,PMX-200 50cSt,DOWQ7-9120 SILICONE FLUID 20cSt,DOW360 Medical Fluid 20cSt,DOWTI-1050 FLUID系列5cSt，10cSt，50cSt，SIGMA-ALDRICH公司的317667硅油5cSt、378321硅油10cSt、37834硅油20cSt、378356硅油50cSt，Momentive公司的Element14*系列中的PDMS5，PDMS10，PDMS20，PDMS50中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述硅油选择粘度为10-20cSt。
8.根据权利要求6所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述硅油中添加脂溶性荧光物质，选用尼罗红、DiI、DiD、DiR、DiO、罗丹明B、罗丹明6G。
9.根据权利要求6所述的一种可凝固的油相混合物，其特征在于，所述硅油中添加磁性物质，选用Ba铁氧体、钕铁硼、钕铁硼镧、Ni30Fe70。
10.根据权利要求1所述的一种可凝固的油相混合物在用于微流控液滴技术产生油包水液滴和制备微球微囊中的应用。
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