CN108541225A - 基于表面测量传感的即时核酸扩增测量装置 - Google Patents

基于表面测量传感的即时核酸扩增测量装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于表面测量传感的即时核酸扩增测量装置，其包括：微流体芯片，具有形成为闭环形状的微流体通道；样本注入与闭合部分，与微流体通道连通且以注入模式及闭合模式运行，在注入模式中，反应样本被注入到微流体通道中，在闭合模式中，使微流体通道以其中样本已被注入到微流体通道中的状态形成闭环；流体移动产生部分，用于诱使反应样本流动以使反应样本在微流体通道内循环；多个加热部分，用于分别地将微流体通道的多个加热区加热至分别不同的温度，以使反应样本中的核酸扩增；以及表面测量传感部分，用于在微流体通道内的一个区中检测反应样本中的核酸。因此，可使用被应用微流体技术的聚合酶链式反应微流体芯片以及例如表面等离子体共振等表面测量传感技术来实现生产成本的显著降低，且通过将对试剂的使用消除或降至最低程度，测量所招致的成本可显著降低。

Description

基于表面测量传感的即时核酸扩增测量装置
技术领域
本发明涉及一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备。更具体来说，本发明涉及一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备能够基于例如表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR)等表面测量技术来即时检测核酸的扩增过程。
背景技术
近年来，已广泛利用即时聚合酶链式反应(Real-time Polymerase chainreaction；在下文中称为即时PCR)来执行核酸分析，因为PCR能够在反应循环(cycle)期间即时检查核酸扩增产物而无需在凝胶(gel)中执行电泳且能够进行定量分析。
一般来说，一种用于实作即时PCR的设备包括：热循环仪(thermal cycler)，设置有执行核酸扩增反应的至少一个加热块(heating block)；以及传感器/检测器，即时检测从核酸扩增产物产生的信号。
近年来，在医学领域中，用于实作个体化药物的高效诊断及治疗方法已得到积极开发。为实际上实现个体化药物，需要为数个对象进行快速且准确的诊断及治疗。在此种诊断及治疗情形中，核酸扩增步骤是基本的前提步骤，且即时PCR(其为执行所述步骤的一个实例)在实作个体化药物时是必不可少的。
然而，即时PCR是花费显著时间才能完成的复杂过程。另外，用于执行即时PCR的设备通常是昂贵、大型的且在一个反应管中仅能够测量一个或三个至四个诊断标记物，从而难以实现实际的个体化药物。
韩国专利申请公开案第10-2004-0048754号公开一种温度控制型即时荧光检测设备，其为便携且小型的荧光检测设备。所述设备能够在数百个至数千个样本中甚至在所述样本为低浓度时也会在几秒内灵敏地检测数种波长(Wavelength)的荧光，能够即时搜索及分析酶反应且以低价格提供。
另外，韩国专利第10-0794703号公开一种用于生物化学反应的即时监测设备，且所述用于生物化学反应的即时监测设备的技术能够通过使光学检测灵敏度变动最小化，而在反应管板中的反应期间比较性地分析各种样本的反应程度。
在相关技术中的即时PCR中，通常使用被设计成随着核酸被扩增而在经扩增核酸中发荧光的试剂，且在循环每次结束时测量荧光量，使得样本中最初存在的基因量是通过使用从开始直到扩增发生的时间来加以估计。
然而，被设计成发荧光的试剂是非常昂贵的，因此诊断成本增加。另外，与传统的PCR一样，即时PCR装置使用具有大热容量的加热块，使得对温度进行控制所需的时间为长的，从而导致长的测量时间。
此外，相关技术中的即时PCR方法需要大量的时间及人力才能获得实际的测量结果，因为将被放置在设备中的试剂是由实验者手动地放置到PCR管中。另外，因荧光样本或荧光测量波长的限制，在单个管中进行多重检测受到限制。
发明内容
技术问题
因此，本发明一直紧记在相关技术中出现的上述问题，且本发明的目标是提供一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量的设备，在所述即时核酸扩增测量的设备中，应用被应用聚合酶链式反应(PCR)微流体技术的微流体芯片及例如表面等离子体共振(Surface plasmon resonance：SPR)等表面测量技术，从而可显著降低产品成本，对试剂的使用被消除或降至最低程度，从而可显著降低测量成本，且在传感器芯片的表面上形成有受体阵列，从而可同时测量数百个至数千个生物标记物。
另外，本发明的另一目标是提供一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备能够通过消除由可在将反应样本注入到微流体芯片中的过程期间或在测量过程期间出现的气泡引起的测量误差来改善测量的可靠性。
另外，本发明的又一目标是提供一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备能够在即时测量中执行定量分析以及定性分析。
技术解决方案
为实现上述目标，本发明提供一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备包括：微流体芯片，具有闭环形微流体通道；样本注入与闭合部分，与所述微流体通道连通且以注入模式运行或以闭合模式运行，在所述注入模式中，反应样本被注入到所述微流体通道，在所述闭合模式中，所述微流体通道以所述反应样本已被注入到所述微流体通道的状态形成闭环；流体移动产生部分，诱使所述反应样本在所述微流体通道之内循环；多个加热部分，分别地以不同的温度对多个加热区域进行加热以使所述反应样本中的核酸扩增；以及表面测量部分，在所述微流体通道之内的预定区域处检测所述反应样本中的所述核酸。
同时，为实现上述目标，本发明根据另一实施例提供一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备包括：微流体芯片，设置有微流体通道以及第一样本缓冲室及第二样本缓冲室，所述第一样本缓冲室及所述第二样本缓冲室分别设置在所述微流体通道的两侧处；流体移动产生部分，诱使反应样本以振荡方式流动在所述第一缓冲室、所述微流体通道及所述第二缓冲室中；表面测量部分，在所述微流体通道中流动方向上的中间区域处检测所述反应样本中的核酸；以及第一核酸扩增部分及第二核酸扩增部分，各自设置在所述表面测量部分的两侧处且各自设置有多个加热部分，所述多个加热部分分别地以不同的温度对多个受热区域进行加热以使在所述微流体通道中反复流动的所述反应样本的所述核酸扩增。
此处，所述多个受热区域可分成变性区域、退火区域及延伸区域，且所述加热部分可包括分别对所述变性区域、所述退火区域及所述延伸区域进行加热的变性加热部分、退火加热部分及延伸加热部分，以通过聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction：PCR)来使核酸扩增。
另外，所述第一核酸扩增部分及所述第二核酸扩增部分可按所述变性加热部分、所述退火加热部分、所述延伸加热部分、所述退火加热部分及所述变性加热部分的次序排列。
另外，所述流体移动产生部分可被设置成注射器泵的类型。
另外，所述表面测量部分可包括使用表面等离子体共振(SPR)现象的表面等离子体共振传感部分。
此处，所述表面等离子体共振传感部分可包括：金属薄膜芯片，设置在所述微流体通道的内表面处以检测等离子体反应；耦合器，设置在所述金属薄膜芯片的外侧处；光源，从所述微流体芯片的外侧以测量光来照射所述金属薄膜芯片；以及光接收器，接收由所述金属薄膜芯片反射的光。
另外，所述表面等离子体共振传感部分可设置有可变角度表面等离子体共振方法、可变波长表面等离子体共振方法及表面等离子体共振成像方法中的一种方法。
另外，所述表面测量部分可包括：纳米等离子体传感器芯片，设置在所述微流体通道的内表面处，且产生纳米等离子体效应的纳米金属微粒固化在所述纳米等离子体传感器芯片的表面上；光源，从所述微流体通道的外侧以测量光来照射所述纳米等离子体传感器芯片，以诱使所述纳米金属微粒产生纳米等离子体效应；以及光接收器，接收透射穿过所述纳米等离子体传感器芯片的光，其中所述表面测量部分可通过使用透射的所述光的波长及强度中的至少一者来检测核酸。
另外，所述表面测量部分可包括：石英晶体微天平(QCM)传感器，设置在所述微流体通道之内；以及高频电源供应器，对所述石英晶体微天平传感器施加高频电力，其中所述表面测量部分可通过根据所述石英晶体微天平传感器因粘附到所述石英晶体微天平传感器的表面的核酸而发生的质量变化而使用频率变化来检测核酸。
另外，所述表面测量部分可包括：第一电极，设置在所述微流体通道的内表面处且具有与核酸结合的特性；第二电极，设置在所述微流体通道的所述内表面处且具有不与核酸结合的特性；第三电极，被施加与所述第一电极及所述第二电极不同的极性；以及测量电压供应器，对所述第一电极及所述第二电极施加极性相同的电压且对所述第三电极施加与所述第一电极及所述第二电极相反的极性的电压，其中所述表面测量部分可在所述测量电压供应器在正电压与负电压之间交替地切换的同时通过根据导电率变化而使用电流值来检测核酸。
另外，所述多个加热部分可分成变性区域、退火区域及延伸区域，且所述加热部分可包括分别对所述变性区域、所述退火区域及所述延伸区域进行加热的变性加热部分、退火加热部分及延伸加热部分，以通过聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction：PCR)来使核酸扩增。
另外，所述样本注入与闭合部分可包括：四通阀，包括第一连接口、第二连接口、第三连接口及第四连接口，其中所述第一连接口及所述第二连接口连接到所述微流体通道，且如果所述第一连接口及所述第二连接口彼此连接，则所述微流体通道形成所述闭环；样本入口，具有通过所述样本入口注入所述反应样本的一端和连接到所述四通阀的所述第三连接口的剩余一端；以及样本出口，具有连接到所述四通阀的所述第四连接口的一端；其中在所述注入模式中，所述四通阀将所述第一连接口及所述第三连接口彼此连接且将所述第二连接口及所述第四连接口彼此连接，以便容许经由所述样本入口注入的所述反应样本流动到所述微流体通道中，且在所述闭合模式中，所述四通阀将所述第一连接口及所述第二连接口彼此连接，使得所述微流体通道形成所述闭环。
另外，所述样本注入与闭合部分可进一步包括气体排放膜片，所述气体排放膜片设置在所述样本出口的一端处且容许气体从中穿过并阻挡液体，其中在所述注入模式中被注入到所述微流体通道中的所述反应样本可经过所述第二连接口、所述微流体通道及所述第四连接口并流动到所述样本出口，且所述反应样本之内的气体可在被所述气体排放膜片阻挡的同时经由所述气体排放膜片排放到所述微流体通道的外侧。
另外，所述设备可进一步包括：气体排放部分，至少设置在所述微流体通道的就重力方向来说的上表面的一部分处且由容许气体从中穿过并阻挡液体的材料制成；以及气体排放真空部分，对所述气体排放部分施加真空压力，以经由所述气体排放部分排放气泡，所述气泡是在所述加热部分的加热过程中产生。
所述多个加热部分可构成所述流体移动产生部分，在所述流体移动产生部分中，所述微流体芯片是沿重力方向设置以使得所述微流体通道中的所述反应样本在所述重力方向上流动，所述多个加热部分是沿所述重力方向设置且按温度降低的次序排列，且由沿所述重力方向设置的所述多个加热部分加热的所述反应样本的密度变化引起热对流，从而使所述反应样本循环。
此处，所述流体移动产生部分可包括：泵部件，由弹性材料制成且构成所述微流体通道的区域的壁表面；以及泵驱动器，对所述泵部件进行泵激，使得所述反应样本在所述微流体通道之内流动。
另外，所述流体移动产生部分可包括：叶轮，运行以使所述反应样本在所述微流体通道中流动；以及叶轮驱动器，设置在所述微流体通道的外侧且通过磁力来驱动所述叶轮。
另外，所述流体移动产生部分可包括声波产生器，所述声波产生器在所述反应样本的流动方向上产生高频声波，以使所述反应样本流动。
另外，所述流体移动产生部分可包括：多个介电泳电极，在所述反应样本的流动方向上排列在所述微流体通道的内壁处；以及用于所述介电泳电极的电源供应器，所述电源供应器供应电力以通过介电泳(dielectrophoresis)来使所述反应样本流动。
此处，所述流体移动产生部分可进一步包括激光发射部分，所述激光发射部分照射所述介电泳电极中的一个介电泳电极，其中所述反应样本的流动及涡流可在从被照射的介电泳电极开始而去往另一介电泳电极的方向上发生。
此处，所述金属薄膜芯片可在其表面上设置有右旋糖酐系或聚合物系三维表面的材料以增加传感表面积，且所述金属薄膜芯片可在所述三维表面材料上设置有用于与核酸反应的受体。
另外，所述微流体通道的设置在所述金属薄膜芯片上方的内壁表面可被配置成朝所述金属薄膜芯片突出，使得所述通道的设置有所述金属薄膜芯片的一部分被配置成变窄。
另外，所述设备可进一步包括：突出部分，从所述微流体通道的设置在所述金属薄膜芯片上方的内壁表面朝所述金属薄膜芯片突出，使得所述通道的设置有所述金属薄膜芯片的一部分被配置成变窄，其中所述突出部分可设置有微图案，所述微图案诱使在所述微流体通道之内流动的所述反应样本进行混合。
有利效果
根据本发明的上述配置，可通过应用被应用聚合酶链式反应(PCR)微流体技术的微流体芯片及例如表面等离子体共振(Surface plasmon resonance：SPR)等表面测量技术来显著降低产品成本。另外，可通过将对试剂的使用消除或降至最低程度来显著降低测量成本。
另外，可通过消除由在将反应样本注入到微流体芯片中的过程期间或在测量过程期间可能出现的气泡引起的测量误差来改善测量的可靠性。
此外，可在即时测量中执行定量分析以及定性分析。
附图说明
图1是示出根据本发明第一实施例使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备的立体图。
图2是示出根据本发明第一实施例的即时核酸扩增测量设备的平面图。
图3是示出根据本发明第一实施例的即时核酸扩增测量设备的样本注入与闭合部分的操作的图。
图4是示出根据本发明第一实施例的即时核酸扩增测量设备的流体移动产生部分的实例的图。
图5至图9是各自示出根据本发明第一实施例的即时核酸扩增测量设备的表面测量部分的配置的实例的图。
图10是示出根据本发明的气体排放部分及气体排放真空部分的图。
图11是示出根据本发明第二实施例使用即时表面传感技术的即时核酸扩增测量设备的图。
具体实施方式
本发明涉及一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备，所述设备包括：微流体芯片，具有闭环形微流体通道；样本注入与闭合部分，与所述微流体通道连通且以注入模式运行或以闭合模式运行，在所述注入模式中，反应样本被注入到所述微流体通道，在所述闭合模式中，所述微流体通道以所述反应样本已被注入到所述微流体通道的状态形成闭环；流体移动产生部分，诱使所述反应样本在所述微流体通道之内循环；多个加热部分，分别地以不同的温度对多个加热区域进行加热以使所述反应样本中的核酸扩增；以及表面测量部分，在所述微流体通道之内的预定区域处检测所述反应样本中的所述核酸。
本发明的方式
在下文中，将参照附图详细阐述本发明的各种实施例。
图1是示出使用表面测量技术的即时核酸扩增测量设备(100)的立体图，且图2是示出使用即时表面传感技术的即时核酸扩增测量设备(100)的平面图。
参照图1及图2，根据本发明第一实施例使用即时表面传感技术的即时核酸扩增测量设备(100)(在下文中，被称为即时核酸扩增测量设备(100))包括微流体芯片(110)、样本注入与闭合部分(150)、流体移动产生部分(140)、多个加热部分(121、122、123)以及表面测量部分(130)。
如图2中所示，微流体芯片(110)设置有闭环形微流体通道(111)。经受测量的反应样本在微流体通道(111)中流动。微流体通道(111)被设置为透明材料，使得表面测量部分(130)检测在微流体通道(111)中流动的反应样本的核酸。
样本注入与闭合部分(150)以注入模式及以闭合模式运行。在反应样本被注入之后，微流体通道(111)形成闭环。具体来说，样本注入与闭合部分(150)被配置成与微流体通道(111)连通且以其中反应样本被注入到微流体通道(111)的注入模式运行。另外，在将反应样本注入到微流体通道(111)之后，样本注入与闭合部分(150)以其中微流体通道(111)形成闭环的闭合模式运行。
图3是示出根据本发明第一实施例的即时核酸扩增测量设备(100)的样本注入与闭合部分(150)的操作的图。在图3所示实施例中，根据本发明的样本注入与闭合部分(150)设置有四通阀(153)、样本入口(151)及样本出口(152)。
如图3的(c)中所示，四通阀(153)包括四个连接口：第一连接口(P1)、第二连接口(P2)、第三连接口(P3)及第四连接口(P4)。第一连接口(P1)及第二连接口(P2)设置在微流体通道(111)的各端之间，使得当第一连接口(P1)及第二连接口(P2)连接到微流体通道(111)的每一端时，微流体通道(111)形成闭环。第三连接口(P3)及第四连接口(P4)分别连接到样本入口(151)及样本出口(152)。
反应样本经由样本入口(151)的一端被注入，且样本入口(151)的相对端如上所述连接到四通阀(153)的第三连接口(P3)。另外，样本出口(152)连接到四通阀(153)的第四连接口(P4)。
通过上述配置，如图3的(a)所示处于注入模式的四通阀(153)将第一连接口(P1)及第三连接口(P3)彼此连接且将第二连接口(P2)及第四连接口(P4)彼此连接，以便容许经由样本入口(151)注入的反应样本流动到微流体通道(111)中。也就是说，经由样本入口(151)注入的反应样本经过第三连接口(P3)及第一连接口(P1)以在微流体通道(111)中流动。然后，反应样本经过第二连接口(P2)及第四连接口(P4)并流动到样本出口(152)，使得微流体通道(111)填充有反应样本。
此处，根据本发明的样本注入与闭合部分(150)可设置有在样本出口(152)的一端处设置的四通阀(153)。四通阀(153)可由容许气体从中穿过且阻挡液体的材料制成。因此，当反应样本被注入到微流体通道(111)中且填充有反应样本的微流体通道(111)在注入方向上被连续加压时，存留在微流体通道(111)中的空气或气泡经由四通阀(153)排放出，从而可防止在核酸检测中因气泡等而使测量准确度劣化。
如上所述，在微流体通道(111)于气泡等被移除的状态填充有反应样本之后，当四通阀(153)以其中第一连接口(P1)及第二连接口(P2)彼此连接且第三连接口(P3)及第四连接口(P4)彼此连接的闭合模式运行时，微流体通道(111)如图3的(b)所示形成闭环。
同时，流体移动产生部分(140)诱使反应样本在微流体通道(111)之内循环。图4是示出流体移动产生部分(140)的实例的图。
如图4的(a)中所示，根据本发明实施例的流体移动产生部分(140)可包括叶轮(141)及叶轮驱动器(142)。叶轮(141)运行以容许反应样本在微流体通道(111)中流动。举例来说，叶轮(141)旋转或振动，以容许反应样本流动。叶轮驱动器(142)在微流体通道(111)的外侧驱动叶轮(141)。在本发明中，叶轮(141)被设置为磁体，且设置在微流体通道(111)外侧的叶轮驱动器(142)通过磁力来驱动叶轮(141)。
根据本发明另一实施例的流体移动产生部分(140)可包括声波产生器。声波产生器在反应样本的流动方向上产生高频声波，以容许反应样本流动。参照图4的(b)，当叉指式换能器(interdigital transducer，IDT)(143)设置在微流体通道(111)的底表面(113)上且叉指式换能器(143)由叉指式换能器电源供应器(144)供电时，通过压电效应(Piezo-electric effect)产生表面声波(surface acoustic wave：SAW)，使得反应样本通过表面声波而流动。
根据本发明又一实施例的流体移动产生部分(140)可通过介电泳诱使反应样本移动。参照图4的(c)，流体移动产生部分可包括：多个介电泳电极(145)，在反应样本的流动方向上排列在微流体通道(111)的内壁处；以及电源供应器(146)，向介电泳电极供应电力。
介电泳电极的电源供应器(146)以预定型式向所述多个介电泳电极(145)供应电力，以诱发介电泳，且在一对介电泳电极(145)之间产生的电场使反应样本流动。
此处，除介电泳之外，流体移动产生部分(140)可进一步包括以激光来照射介电泳电极(145)中的一者的激光发射部分。反应样本的移动以及涡流是在从介电泳电极(145)中被激光发射部分照射的所述一者开始而去往其他介电泳电极(145)的方向上发生，使得反应样本的移动与其中的核酸的混合可同时发生。
此外，流体移动产生部分(140)可包括：泵部件(图中未示出)，由弹性材料制成且构成微流体通道(111)的区域的壁表面；以及泵驱动器(图中未示出)，对泵部件进行泵激，使得反应样本在微流体通道(111)之内流动。也就是说，微流体通道(111)的壁表面是由弹性材料制成且通过泵驱动器而振动以引起泵激效应，从而诱使反应样本移动。
同时，所述多个加热部分(121、122、123)分别地以不同的温度对热微流体通道(111)的多个受热区域进行加热，以使反应样本的核酸扩增。在本发明中例示出，所述多个加热部分(121、122、123)被配置成通过聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction)来使核酸扩增。
将参照图1及图2来阐述详细说明。如图2中所示，例示出，根据本发明的所述多个受热区域分成退火(Annealing)区域(AA)、延伸(Extension)区域(EA)及变性(Denaturation)区域(DA)。
另外，加热部分(121、122、123)包括对退火区域(AA)进行加热的退火加热部分(122)、对延伸区域(EA)进行加热的延伸加热部分(121)及对变性区域进行加热的变性加热部分(123)。退火加热部分(122)对退火区域(AA)进行加热，使得反应样本被加热至约50℃，延伸加热部分(121)对延伸区域(EA)进行加热，使得反应样本被加热至约72℃，且变性加热部分(123)对变性区域进行加热，使得反应样本被加热至约95℃。
根据上述配置，容置在形成闭环的微流体通道(111)中的反应样本的核酸在依序经过变性区域、退火区域(AA)及延伸区域(EA)的同时因被加热至预定温度而扩增，使得核酸在连续循环中被连续扩增且核酸的量增加。
如上所述，在微流体通道(111)之内循环的反应样本的核酸由表面测量部分(130)即时检测。表面测量部分(130)在微流体通道(111)之内的预定区域处检测反应样本的核酸。
图5至图9是各自示出表面测量部分的配置的实例的图。图5及图6所示的表面测量部分(130、130a)示出使用表面等离子体共振(Surface plasmon resonance：SPR)现象的表面等离子体共振传感部分(130、130a)的配置。
如图5及图6中所示，表面等离子体共振传感部分(130、130a)分别设置有金属薄膜芯片(133、133a)、耦合器(134、134a)、光源(131、131a)以及光接收器(132、132a)。金属薄膜芯片(133、133a)中的每一者设置在微流体通道(111)的内表面处，以检测等离子体反应。在本发明中例示出，金属薄膜芯片(133、133a)中的每一者在其每一表面上设置有右旋糖酐系或聚合物系三维表面材料以增加每一传感表面积，且金属薄膜芯片(133、133a)中的每一者在三维表面材料上设置有用于与核酸反应的受体。
耦合器(134、134a)中的每一者设置在金属薄膜芯片(133、133a)的每一外侧处。在图5及图6所示的实施例中，耦合器(134、134a)中的每一者面对金属薄膜芯片(133、133a)中的每一者且微流体芯片(110)的底表面(113)位于耦合器(134、134a)中的每一者与金属薄膜芯片(133、133a)中的每一者之间，底表面(113)用于形成微流体通道(111)。然而，也可使耦合器(134、134a)中的每一者与金属薄膜芯片(133、133b)中的每一者直接附着且用于形成底表面(113)的一部分。
从微流体芯片(110)的外侧，光源(131、131a)以测量光来照射金属薄膜芯片(133、133a)。在图5中例示出，光源(131)具有用于发射光的可变角度结构。另一方面，在图6中例示出，光源(131a)具有用于发射平行光的结构。也就是说，图5所示的实施例应用可变角度表面等离子体共振方法，且图6所示的实施例应用表面等离子体共振成像方法。此处，显而易见，可为表面等离子体共振方法应用可变波长表面等离子体共振方法。
光接收器(132、132a)分别接收由金属薄膜芯片(133、133a)反射的反射光。然后，分析由光接收器(132、133a)接收的反射光，以便测量由金属薄膜芯片(133、133a)检测的核酸。
如图5中所示，微流体通道(111)的设置在金属薄膜芯片(133、133a)上方的每一内壁表面配置有朝金属薄膜芯片(133、133a)突出的突出部分(114)，以使得通道的设置有金属薄膜芯片(133、133a)的每一部分被配置成变窄。另外，突出部分(114)可设置有微图案(115)，微图案(115)诱使在微流体通道(111)之内流动的反应样本进行混合。因此，容许反应样本在金属薄膜芯片(133、133a)的顶部上更靠近金属薄膜芯片(133、133a)而流动。因此，反应样本由微图案(115)连续混合并以均匀浓度被供应到金属薄膜芯片(133、133a)，使得核酸可更轻易地附着到金属薄膜芯片(133、133a)。
此处，虽然在稍后将阐述的图6至图9所示实施例中未示出其中使微流体通道(111)变窄的突出部分(114)，然而显而易见，可对图6至图9所示实施例应用其中使微流体通道(111)变窄的配置。
图7示出根据其中通过使用纳米等离子体效应来测量核酸的本发明另一实施例的表面测量部分(130b)的实例。具体来说，表面测量部分(130b)可包括纳米等离子体传感器芯片(133b)、光源(131b)及光接收器(132b)。
纳米等离子体传感器芯片(133b)设置在微流体通道(111)的内表面处。在本发明中例示出，纳米等离子体传感器芯片(133b)设置在用于形成微流体通道(111)的底表面(113)处。产生纳米等离子体效应的纳米金属微粒(134b)固化在纳米等离子体传感器芯片(133b)的表面上。
从微流体通道(111)的外侧，光源(131b)以测量光来照射纳米等离子体传感器芯片(133b)，以诱使纳米金属微粒(134b)产生纳米等离子体效应。然后，光接收器(132b)接收透射穿过纳米等离子体传感器芯片(133b)的光。
在本发明中，光源(131b)从微流体通道(111)的上部分的外侧朝微流体通道(111)的上表面(112)以测量光来照射纳米等离子体传感器芯片(133b)。例示出，光接收器(132b)在微流体通道(111)的底部分的外侧处接收透射穿过纳米等离子体传感器芯片(133b)及底表面(113)的光。此处，可通过分析由光接收器(132b)接收的透射光来测量核酸，详细地说，可通过使用透射光的波长及强度中的至少一者来检测核酸。
图8示出根据其中使用石英晶体微天平(Quartz crystal microbalance：QCM)的本发明又一实施例的表面测量部分(130c)的实例。参照图8，表面测量部分(130c)可包括石英晶体微天平传感器(131c)及高频电源供应器(134c)。
石英晶体微天平传感器(131c)设置在微流体通道(111)之内。石英晶体微天平传感器(131c)设置有：晶体共振器(132c)，在被施加电压时因内部晶体结构变化而在长度上变化；以及一对电极(133c)，附着到晶体共振器以对晶体共振器施加电压。
当高频电源供应器(134c)对石英晶体微天平传感器(131c)施加高频电力时，表面测量部分(130)传感因石英晶体微天平传感器(131c)的质量变化所致的频率变化并因此检测核酸。
图9示出根据其中使用电化学传感方法的本发明又一实施例的表面测量部分(130d)的实例。参照图9，表面测量部分(130d)可包括第一电极(131d)、第二电极、第三电极(133d)及测量电压供应器(134d)。
第一电极(131d)设置在微流体通道(111)的内表面处(例如，底表面(113)处)，且具有其中使核酸粘附到第一电极(131d)的特性。第二电极设置在微流体通道(111)的内表面处，同时与第一电极(131d)间隔开，且具有其中使核酸不粘附到第二电极的特性。第三电极(133d)被施加与第一电极(131d)及第二电极(132d)不同的极性。
测量电压供应器(134d)对第一电极(131d)、第二电极(132d)及第三电极(133d)施加测量电压。详细地说，测量电压供应器(134d)对第一电极(131d)及第二电极(132d)施加极性相同的电压，且不同于第一电极(131d)及第二电极(132d)，对第三电极(133d)施加极性相反的电压。
根据上述配置，在测量电压供应器(134d)在正电压与负电压之间交替地切换的同时，表面测量部分(130)通过根据导电率变化而使用电流值来检测核酸。
根据上述配置，根据本发明的即时核酸扩增测量设备(100)应用设置有微流体通道(111)的微流体芯片(110)及例如表面等离子体共振(Surface plasmon resonance：SPR)等表面测量技术，从而可显著降低产品成本，且对试剂的使用被消除或最小化，从而可显著降低测量成本。
另外，根据本发明的即时核酸扩增测量设备应用四通阀(153)来移除在注入反应样本期间在微流体通道(111)中产生或存留的气体(例如气泡)，从而可改善测量的可靠性。
另外，在当反应样本在闭环形微流体通道(111)中循环的同时核酸被扩增的过程期间，可即时测量核酸的量，从而可即时对核酸的扩增进行定量分析。
同时，根据本发明的即时核酸扩增测量设备(100)可包括气体排放部分(131)及气体排放真空部分(162)。参照图10，气体排放部分(131)至少设置在微流体通道(111)的就重力方向来说的上表面的一部分处。在图10中例示出，微流体通道(111)的上表面(112)的一部分被形成为气体排放部分(131)。
气体排放部分(131)由容许气体从中穿过且阻挡液体的材料制成。因此，存留在反应样本中的气泡或在加热部分(121、122、123)的加热过程中产生的气泡可经由气体排放部分(131)排放出。另外，气体排放真空部分(162)对气体排放部分(131)施加真空压力，以使例如气泡等气体的排放顺畅。
在本发明中例示出，基于反应样本的循环方向，气体排放部分(131)设置在加热部分(121、122、123)的后端处。具体来说，优选地，气体排放部分(131)设置在加热部分(121、122、123)中被加热至最高温度的变性加热部分(123)的后端处。
在下文中，将参照图11详细阐述根据本发明第二实施例的即时核酸扩增测量设备(100e)。
根据本发明第二实施例的即时核酸扩增测量设备(100e)包括微流体芯片(图中未示出，在下文中，这同样适用)、流体移动产生部分(140e)、表面测量部分(130e)、第一核酸扩增部分(120e)及第二核酸扩增部分(120e’)。
微流体芯片设置有微流体通道(111e)、用于样本的第一缓冲室(116e)及用于样本的第二缓冲室(117e)。如图11中所示，微流体通道(111e)在微流体芯片中被配置成直线。
第一缓冲室(116e)及第二缓冲室(117e)分别设置在微流体通道(111e)的两侧处。第一缓冲室(116e)、微流体通道(111e)及第二缓冲室(117e)被配置成彼此连通。
流体移动产生部分(140e)诱使反应样本反复在第一缓冲室(116e)、微流体通道(111e)及第二缓冲室(117e)中以振荡方式流动。在本发明的第二实施例中例示出，流体移动产生部分(140e)被设置成注射器泵的类型。
表面测量部分(130e)在微流体通道(111e)中流动方向上的中间区域处检测反应样本的核酸。根据本发明第二实施例的表面测量部分(130e)可以在第一实施例中所述的各种实例来应用，且因此将不再予以详述。
第一核酸扩增部分(120e)及第二核酸扩增部分(120e’)分别设置在表面测量部分(130e)的两侧处。另外，第一核酸扩增部分(120e)及第二核酸扩增部分(120e’)中的每一者设置有多个加热部分(121e、122e、123e、121e′、122e′、123e′)。
此处，构成第一核酸扩增部分(120e)的加热部分(121e、122e、123e)分别以不同的温度对多个受热区域进行加热，以使反应样本的核酸扩增。如同在第一实施例中，所述多个受热区域分成退火(Annealing)区域、延伸(Extension)区域及变性(Denaturation)区域。加热部分(121e、122e、123e)包括分别对退火区域(AA)、延伸区域(EA)及变性区域(DA)进行加热的退火加热部分(121e)、延伸加热部分(122e)及变性加热部分(123e)，以通过聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction：PCR)来使核酸扩增。此处，第一核酸扩增部分(120e)是按变性加热部分(123e)、退火加热部分(121e)、延伸加热部分(122e)、退火加热部分(121e)、变性加热部分(123e)的次序排列，以便可在两个方向上使流扩增。
同样地，构成第二核酸扩增部分(120e’)的加热部分(121e′、122e′、123e′)以不同的温度对多个受热区域进行加热，以使反应样本的核酸扩增。如同在第一实施例中，所述多个受热区域分成退火(Annealing)区域、延伸(Extension)区域及变性(Denaturation)区域。加热部分(121e′、122e′、123e′)包括分别对退火区域(AA)、延伸区域(EA)及变性区域(DA)进行加热的退火加热部分(121e’)、延伸加热部分(122e’)及变性加热部分(123e’)，以通过聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction：PCR)来使核酸扩增。此处，第二核酸扩增部分(120e’)是按变性加热部分(123e’)、退火加热部分(121e’)、延伸加热部分(122e’)、退火加热部分(121e’)、变性加热部分(123e’)的次序排列，以便可沿两个方向使流扩增。
关于上述配置，将在下文中阐述根据本发明第二实施例的即时核酸扩增测量设备(100e)的操作过程。
当注射器泵以第一缓冲室(116e)填充有反应样本的状态朝第二缓冲室(117e)施加压力时，反应样本从第一缓冲室(116e)流动到微流体通道(111e)。此时，在第一核酸扩增部分(120e)中，反应样本由加热部分(121e、122e、123e)逐渐加热，使得核酸被扩增。
由第一核酸扩增部分(120e)扩增的核酸由表面测量部分(130e)检测，且反应样本再次由第二核酸扩增部分(120e’)中的加热部分(121e′、122e′、123e′)逐渐加热，使得核酸被扩增。然后，反应样本流动到第二缓冲室(117e)。
当注射器泵朝第一缓冲室(116e)施加压力时，反应样本从第二缓冲室(117e)流动到微流体通道。此时，在第二核酸扩增部分(120e’)中，反应样本由加热部分(121e′、122e′、123e′)逐渐加热，使得核酸被扩增。
由第二核酸扩增部分(120e’)扩增的核酸由表面测量部分(130e)检测，且反应样本再次由第一核酸扩增部分(120e)中的加热部分(121e、122e、123e)逐渐加热，使得核酸被扩增。然后，反应样本流动到第一缓冲室(116e)。
通过重复上述过程，表面测量部分(130e)可即时对由第一核酸扩增部分(120e)及第二核酸扩增部分(120e’)扩增的核酸执行测量。
此处，在本发明第一实施例中所述的气体排放部分及气体排放真空部分(162)可应用于本发明的第二实施例。另外，微流体通道(111)的其中由表面测量部分(130)检测核酸的测量区域朝表面测量部分(130)变窄这一配置可应用于本发明的第二实施例。
同时，在根据本发明第一实施例及第二实施例的即时核酸扩增测量设备(100)中，其中由表面测量部分(130)检测核酸的测量区域可被配置成被加热至预定温度。
在图2所示第一实施例中例示出，测量区域设置在由退火加热部分(122)加热的退火区域(AA)中。另一方面，在图11所示第二实施例中例示出，设置有单独的加热部分(124)。
通过如上所述来对测量区域进行加热，核酸轻易地粘附到表面测量部分(130)(例如金属薄膜芯片(133))，从而可更准确地对核酸执行测量。
同时，在上述第一实施例中，参照图4阐述了分别设置的流体移动产生部分(140)的实例。另外，当微流体芯片是沿重力方向设置以使得微通道通道中的反应样本沿重力方向流动时，由在重力方向上排列的加热部分(121、122、123)加热的反应样本的密度变化引起热对流，从而可使反应样本循环。也就是说，所述多个加热部分(121、122、123)构成了流体移动产生部分(140)。
虽然已出于说明性目的而公开了本发明的实施例，然而所属领域中的技术人员应了解，在不背离所附权利要求中所公开的本发明范围及精神的条件下，可作出各种修改、添加及替代。因此，所属领域中的技术人员充分知晓，本发明的专利权应由所附权利要求中所公开的本发明范围及精神界定。因此，应理解，在不背离所附权利要求中所公开的本发明范围及精神的条件下，本发明包括各种修改、添加及替代。
[符号的说明]
100、100e：即时核酸扩增测量设备
110：微流体芯片
111、110e：微流体通道
112：上表面
113：底表面
114：突出部分
116e：第一样本缓冲室
117e：第二样本缓冲室
121、121e、121e′、122、122e、122e′、123、123e、123e′：加热部分
130、130a、130c、130d、130e：表面测量部分
131、131a、131b：光源
131c：石英晶体微天平传感器
131d：第一电极
132c：晶体共振器
132、132a、132b：光接收器
132d：第二电极
133、133a：金属薄膜芯片
133b：纳米等离子体传感器芯片
133c：电极
133d：第三电极
134、134a：耦合器
134b：纳米金属微粒
134c：高频电源供应器
134d：测量电压供应器
140：流体移动产生部分
141：叶轮
142：叶轮驱动器
143：叉指式换能器(IDT)
144：叉指式换能器电源
145：介电泳电极
146：介电泳电极的电源
150：样本注入与闭合部分
151：样本入口
152：样本出口
153：四通阀
154：气体排放膜片
161：气体排放部分
162：气体排放真空部分
工业实用性
如上所述，本发明可应用于基于例如表面等离子体共振等表面测量技术来即时检测核酸扩增过程的领域。

Claims (24)

1.一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量的设备，其特征在于，所述设备包括：
微流体芯片，具有闭环形的微流体通道；
样本注入与闭合部分，与所述微流体通道连通且以注入模式运行或以闭合模式运行，在所述注入模式中，反应样本被注入到所述微流体通道，在所述闭合模式中，所述微流体通道以所述反应样本已被注入到所述微流体通道的状态形成闭环；
流体移动产生部分，诱使所述反应样本在所述微流体通道之内循环；
多个加热部分，分别地以不同的温度对多个加热区域进行加热，以使所述反应样本中的核酸扩增；以及
表面测量部分，在所述微流体通道之内的预定区域处检测所述反应样本中的所述核酸。
2.一种使用表面测量技术的即时核酸扩增测量的设备，其特征在于，所述设备包括：
微流体芯片，设置有微流体通道以及第一样本缓冲室及第二样本缓冲室，所述第一样本缓冲室及所述第二样本缓冲室分别设置在所述微流体通道的两侧处；
流体移动产生部分，诱使所述反应样本以振荡方式流动在所述第一缓冲室、所述微流体通道及所述第二缓冲室中；
表面测量部分，在所述微流体通道中流动方向上的中间区域处检测所述反应样本中的核酸；以及
第一核酸扩增部分及第二核酸扩增部分，各自设置在所述表面测量部分的两侧处且各自设置有多个加热部分，所述多个加热部分分别地以不同的温度对多个受热区域进行加热，以使在所述微流体通道中反复流动的所述反应样本的所述核酸扩增。
3.根据权利要求2所述的设备，其特征在于，所述多个受热区域分成变性区域、退火区域及延伸区域，且
所述加热部分包括分别对所述变性区域、所述退火区域及所述延伸区域进行加热的变性加热部分、退火加热部分及延伸加热部分，以通过聚合酶链式反应(Polymerase ChainReaction：PCR来使核酸扩增。
4.根据权利要求3所述的设备，其特征在于，所述第一核酸扩增部分及所述第二核酸扩增部分是按所述变性加热部分、所述退火加热部分、所述延伸加热部分、所述退火加热部分及所述变性加热部分的次序排列。
5.根据权利要求2所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分被设置成注射器泵的类型。
6.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述表面测量部分包括使用表面等离子体共振现象的表面等离子体共振传感部分。
7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述表面等离子体共振传感部分包括：
金属薄膜芯片，设置在所述微流体通道的内表面处，以检测等离子体反应；
耦合器，设置在所述金属薄膜芯片的外侧处；
光源，从所述微流体芯片的外侧以测量光来照射所述金属薄膜芯片；以及
光接收器，接收由所述金属薄膜芯片反射的反射光。
8.根据权利要求7所述的设备，其特征在于，所述表面等离子体共振传感部分设置有可变角度表面等离子体共振方法、可变波长表面等离子体共振方法及表面等离子体共振成像方法中的一种方法。
9.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述表面测量部分包括：
纳米等离子体传感器芯片，设置在所述微流体通道的内表面处，且产生纳米等离子体效应的纳米金属微粒固化在所述纳米等离子体传感器芯片的表面上；
光源，从所述微流体通道的外侧以测量光来照射所述纳米等离子体传感器芯片，以诱使所述纳米金属微粒产生纳米等离子体效应；以及
光接收器，接收透射穿过所述纳米等离子体传感器芯片的光，
其中所述表面测量部分通过使用透射的所述光的波长及强度中的至少一者来检测核酸。
10.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述表面测量部分包括：
石英晶体微天平传感器，设置在所述微流体通道之内；以及
高频电源供应器，对所述石英晶体微天平传感器施加高频电力，
其中所述表面测量部分通过频率变化来检测核酸，所述频率变化是根据所述石英晶体微天平传感器因粘附到所述石英晶体微天平传感器的表面的核酸而发生的质量变化。
11.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述表面测量部分包括：
第一电极，设置在所述微流体通道的内表面处且具有与核酸结合的特性；
第二电极，设置在所述微流体通道的所述内表面处且具有不与核酸结合的特性；
第三电极，被施加与所述第一电极及所述第二电极不同的极性；以及
测量电压供应器，对所述第一电极及所述第二电极施加极性相同的电压且对所述第三电极施加与所述第一电极及所述第二电极相反的极性的电压，
其中所述表面测量部分在所述测量电压供应器在正电压与负电压之间交替地切换的同时通过根据导电率变化而使用电流值来检测核酸。
12.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述多个加热部分分成变性区域、退火区域及延伸区域，且
所述加热部分包括分别对所述变性区域、所述退火区域及所述延伸区域进行加热的变性加热部分、退火加热部分及延伸加热部分，以通过聚合酶链式反应(Polymerase ChainReaction：PCR来使核酸扩增。
13.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述样本注入与闭合部分包括：
四通阀，包括第一连接口、第二连接口、第三连接口及第四连接口，其中所述第一连接口及所述第二连接口连接到所述微流体通道，且若所述第一连接口及所述第二连接口彼此连接，则所述微流体通道形成所述闭环；
样本入口，具有通过所述样本入口注入所述反应样本的一端和连接到所述四通阀的所述第三连接口的剩余一端；以及
样本出口，具有连接到所述四通阀的所述第四连接口的一端；
其中在所述注入模式中，所述四通阀将所述第一连接口及所述第三连接口彼此连接且将所述第二连接口及所述第四连接口彼此连接，以便容许经由所述样本入口注入的所述反应样本流动到所述微流体通道中，且
在所述闭合模式中，所述四通阀将所述第一连接口及所述第二连接口彼此连接，使得所述微流体通道形成所述闭环。
14.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，所述样本注入与闭合部分还包括：
气体排放膜片，设置在所述样本出口的一端处且容许气体从中穿过并阻挡液体，
其中在所述注入模式中被注入到所述微流体通道中的所述反应样本经过所述第二连接口、所述微流体通道及所述第四连接口并流动到所述样本出口，且
所述反应样本之内的气体在被所述气体排放膜片阻挡的同时经由所述气体排放膜片排放到所述微流体通道的外侧。
15.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，还包括：
气体排放部分，至少设置在所述微流体通道的就重力方向来说的上表面的一部分处且由容许气体从中穿过并阻挡液体的材料制成；以及
气体排放真空部分，对所述气体排放部分施加真空压力，以经由所述气体排放部分排放气泡，所述气泡是在所述加热部分的加热过程中产生。
16.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述多个加热部分构成所述流体移动产生部分，在所述流体移动产生部分中，所述微流体芯片是沿所述重力方向设置以使得所述微流体通道中的所述反应样本在所述重力方向上流动，
所述多个加热部分是沿所述重力方向设置且按温度降低的次序排列，且
由沿所述重力方向设置的所述多个加热部分加热的所述反应样本的密度变化引起热对流，从而使所述反应样本循环。
17.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分包括：
泵部件，由弹性材料制成且构成所述微流体通道的区域的壁表面；以及
泵驱动器，对所述泵部件进行泵激，使得所述反应样本在所述微流体通道之内流动。
18.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分包括：
叶轮，运行以使所述反应样本在所述微流体通道中流动；以及
叶轮驱动器，设置在所述微流体通道的外侧且通过磁力来驱动所述叶轮。
19.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分包括声波产生器，所述声波产生器在所述反应样本的流动方向上产生高频声波，以使所述反应样本流动。
20.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分包括：
多个介电泳电极，在所述反应样本的流动方向上排列在所述微流体通道的内壁处；以及
电源供应器，用于所述介电泳电极，所述电源供应器供应电力以通过介电泳来使所述反应样本流动。
21.根据权利要求20所述的设备，其特征在于，所述流体移动产生部分还包括；
激光发射部分，所述激光发射部分照射所述介电泳电极中的一个介电泳电极，
其中所述反应样本的流动及涡流是在从所述被照射的介电泳电极开始而去往另一介电泳电极的方向上发生。
22.根据权利要求7所述的设备，其特征在于，所述金属薄膜芯片在其表面上设置有右旋糖酐系或聚合物系的三维表面材料以增加传感表面积，且所述金属薄膜芯片在所述三维表面材料上设置有用于与核酸反应的受体。
23.根据权利要求22所述的设备，其特征在于，所述微流体通道的设置在所述金属薄膜芯片上方的内壁表面被配置成朝所述金属薄膜芯片突出，使得所述通道的设置有所述金属薄膜芯片的一部分被配置成变窄。
24.根据权利要求23所述的设备，其特征在于，还包括：
突出部分，从所述微流体通道的设置在所述金属薄膜芯片上方的内壁表面朝所述金属薄膜芯片突出，使得所述通道的设置有所述金属薄膜芯片的一部分被配置成变窄，
其中所述突出部分设置有微图案，所述微图案诱使在所述微流体通道之内流动的所述反应样本进行混合。
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