CN108508224A - 液体输送方法和液体输送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明的输送方法是一种向形成有流路201的样本处理片200移送液体的方法，其计测与要导入样本处理片200内的流路201的第一液体21不同的第二液体22的液流，基于计测出的液流控制第二液体22的液流，通过液流被控制了的第二液体22将第一液体21导入样本处理片200内的流路201。其解决了以下技术问题：在由形成有流路的样本处理片处理液体时，防止处理数个样本时产生样本污染并以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路的液体的液流。

Description

液体输送方法和液体输送装置
技术领域
本发明涉及一种向形成有流路的样本处理片移送液体的液体输送方法和液体输送装置。
背景技术
在用形成有微流路的样本处理片进行正确的处理时，需要以高精确度控制在流路流动的液体的流量。已知有一种在流路上设置流量传感器并移送要导入流路的样本溶液的方法（例如参照非专利文献1）。如图60所示，在该非专利文献1的输送方法中，由传感器506测定样本溶液的流量，控制部501对测定的样本溶液的流量进行反馈控制，由此对流向流路505的样本溶液的流量进行控制。
在如非专利文献1那样的输送方法中，在处理数个样本时，每换一次样本都需要进行对包含流量传感器在内的样本导入系统进行充分清洗或者将包括流量传感器在内的样本导入系统置换为未使用的系统（用完即丢）等对策。清洗不充分时就有会产生污染的问题。
于是，已知有一种让气压作用于要导入流路的液体进行移送的方法（例如参照非专利文献2）。如图61所示，在该非专利文献2的输送方法中，由传感器503测定泵502输出的气压，控制部501对测定的气压进行反馈控制，由此对导入流路505的液体的流量进行控制。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1 AUTEBERT， Julien等人，通过流体动力学控制的纳升体积的试剂的再循环的对流增强的生物图形化，分析化学，2016，88．6：3235－3242（AUTEBERT，Julien，et al．Convection－Enhanced Biopatterning with Recirculation of HydrodynamicallyConfined Nanoliter Volumes of Reagents． Analytical chemistry，2016，88．6：3235－3242．）。
非专利文献2 YUN， Hoyoung等人，利用涡流辅助电穿孔的连续的小分子传输，芯片实验室，2013．13．14： 2764－2772（YUN， Hoyoung，et al． Sequential
Multi－Molecule Delivery Using Vortex－Assisted Electroporation． Lab on aChip 2013．13．14： 2764－2772．）。
发明内容
发明要解决的技术问题
在非专利文献2的输送方法中，即使不每换一次样本就对包括流量传感器在内的样本导入系统进行充分清洗或将包括流量传感器在内的样本导入系统置换成未使用的系统（用完即丢）等对策也能够防止产生污染，但是有如下问题：由于流量的测定对象流体为气体，因此很小的压力变动就会导致体积变化，因此很难以高精确度控制要导入流路的液体的液流。
本发明致力于提供一种液体输送方法和液体输送装置，该液体输送方法和液体输送装置能够在用形成有流路的样本处理片进行液体处理时，防止处理数个样本时产生样本污染，并以高精确度控制要导入片内流路的样本试样和试剂等液体的液流。
解决技术问题的技术手段
本发明第一层面的液体输送方法为向形成有流路（201）的样本处理片（200）移送液体的方法，在该方法中，计测与要导入样本处理片（200）内的流路（201）的第一液体（21）不同的第二液体（22）的液流，基于计测出的液流控制第二液体（22）的液流，并通过被控制了液流的第二液体（22）将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。
如上所述，在第一层面的液体输送方法中，基于计测出的第二液体（22）的液流控制第二液体（22）的液流，并通过被控制了液流的第二液体（22）来将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，第一液体（21）通过第二液体（22）被移送，因此与利用气体压力移送第一液体（21）的情况不同，能够抑制第二液体（22）被压缩。由此，能够以高精确度控制第一液体（21）的液流。此外，由于能够计测第二液体（22）的液流进行反馈控制，因此不需要在第一液体（21）的流路中设置传感器。由此，即使在由样本处理片（200）对数个第一液体（21）进行处理时，也不需要针对每一处理清洗或交换设置有传感器的流路。因此能够有效地解决处理数个样本时样本污染的问题。通过以上，在通过形成有流路（201）的样本处理片（200）进行液体处理时，能够防止处理数个样本时样本污染的产生并以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路（201）的液体的液流。在将第一液体（21）供应至需要进行细微液流控制的流路进行处理时，这一效果特别明显。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：通过控制第二液体（22）的液流来控制导入样本处理片（200）内的流路（201）的第一液体（21）的液流。由此，能够通过控制与气体相比难以压缩的液体即第二液体（22）的液流来控制第一液体（21）的液流，因此能够在不在第一液体（21）的流路（201）上设置计测液流的传感器的情况下以高精确度控制第一液体（21）的液流。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：计测液流是计测流量、流速、压力中的至少一个。流量是单位时间通过的液体的体积或质量。另外，流速是液体的有代表性的线速度。有代表性的线速度例如是平均速度、最大速度等。压力是液体的压力。由此，通过控制第二液体（22）的包括流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素，以高精确度控制第一液体（21）的至少包括流量、流速、压力中的一个的液流相关要素。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：第二液体（22）是相对于第一液体（21）来说具有不混溶性的液体。当第二液体（22）相对于第一液体（21）来说具有不混溶性时，若第二液体（22）与第一液体（21）相接，则产生分界，形成两相。例如第二液体（22）相对于第一液体（21）来说有不足其体积的1％的溶解性。即，所谓不混溶性不仅包括完全不混合的状态的性质，还包括基本不混合的状态的性质。即，第二液体（22）也可以相对于第一液体（21）有轻微混合。由此，即使让第二液体（22）与第一液体（21）接触，也能够抑制第二液体（22）混合于第一液体（21）导致第一液体（21）被稀释或混入杂质。
此时优选为：第一液体（21）是水相及油相中的一种液体，第二液体（22）是水相及油相中的另一种液体。由此，使得第一液体（21）和第二液体（22）中的一个为油相，另一个为水相，由此能够使得第一液体（21）和第二液体（22）难以混合。
上述第二液体（22）是相对于第一液体（21）来说难以混合的液体时，优选为第二液体（22）是比重与第一液体（21）不同的液体。由此，即使将第二液体（22）导入收容有第一液体（21）的容器，由于比重的不同，也能够使得第一液体（21）和第二液体（22）上下分离。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为在样本处理片（200）处理数个样本时，将第二液体（22）作为各样本的处理中共通使用的液体。由此，不需要针对每一样本清洗或交换设置用于计测第二液体（22）的液流的传感器（12）的流路。由此，能够使得传感器（12）的设置数量最小并简化操作。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：在由样本处理片（200）处理数个样本时，第一液体（21）的液体组成或对象成分来源针对每一样本来说互相不同。由此，分别针对每一样本，使得成分相互不同的第一液体（21）的流路（201）不同，能够抑制不同的样本混合。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为第一液体（21）是包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液。由此，能够以高精确度控制包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液的液流来进行移送。
此时，优选为第一液体（21）是包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液。由此，能够以高精确度控制包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液的液流来进行移送。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为第二液体（22）是在室温下为液态的包含油类在内的液体。所谓室温是指约20℃的温度，其包括0℃以上40℃以下范围的温度。由此，在室温下处理第一液体（21）时，通过为液态的第二液体（22）能够轻松地移送第一液体（21）。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为以0．1μL/min(即μL/分钟，下文同)以上5mL/min(即mL/分钟，下文同)以下的流量将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，能够以高精确度将第一液体（21）的流量控制在0．1μL/min以上5mL/min以下。
此时，优选为以0．1μL/min以上1mL/min以下的流量将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，通过以0．1μL/min以上1mL/min以下的流量移送第一液体（21）能够实现IVD中的高吞吐量。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，在形成乳浊液时，将第一液体（21）作为分散质以600个/min(即个/分钟，下文同)以上6亿个/min以下的速率形成乳浊液。乳浊液是液体微粒作为分散质分散于其他不混溶的液体而成的乳状液体。乳浊液包括分散介质和分散质。分散介质围绕分散质并形成连续相。分散质相对于分散介质呈液滴状分散。由此，将第一液体（21）作为分散质，以高精确度控制第一液体（21）的液流形成乳浊液，因此能够抑制分散质粒径的偏差。另外，能够以600个/min以上6亿个/min以下的速率有效地形成粒径相对均匀的乳浊液。
此时优选为：在形成乳浊液时，将第一液体（21）作为分散质以3000个/min以上1800万个/min以下的速率形成乳浊液。由此，能够以3000个/min以上1800万个/min以下的速率更有效地形成粒径相对均匀的乳浊液。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，在形成乳浊液时，由第一液体（21）形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的分散质。由此，将第一液体（21）作为分散质，以高精确度控制第一液体（21）的液流形成乳浊液，因此能够抑制分散质粒径的偏差。另外，能够有效地形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的粒径相对均匀的乳浊液。
此时优选为：在形成乳浊液时，由第一液体（21）形成平均粒径为0．1μm以上200μm以下的分散质。由此，能够有效地形成适于生物测定的平均粒径为200μm以下的分散质的乳浊液。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上10 mm2以下。所谓的流路（201）中的截面积是指与流路（201）中液体的流通方向正交的截面的截面积。由此，即使在液流很小而难以恒定的情况下，也能够通过细微的液流控制来进行移送，因此即使在截面积为0．01μｍ2以上10mm2以下的截面积很小的流路（201）中，也能够以高精确度控制第一液体（21）以细微的液流来进行移送。
此时优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上1 mm2以下。由此，即使通过截面积为0．01μｍ2以上1mm2以下的流路（201）时，也能够以高精确度控制第一液体（21）以细微的液流来进行移送。
在上述样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上1mm2以下的结构中，优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的高度为1μm以上500μm以下，宽度为1μm以上500μm以下。由此，即使在高度为1μm以上500μm以下、宽度为1μm以上500μm以下的很小的流路（201）中，也能够以高精确度控制第一液体（21）的液流来进行移送。
此时优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的高度为1μm以上250μm以下，宽度为1μm以上250μm以下。由此，即使在高度为1μm以上250μm以下、宽度为1μm以上250μm以下的更小的流路（201），也能够以高精确度控制第一液体（21）的液流来进行移送。
在上述第一层面的液体输送方法中，优选为：将包括第一液体（21）在内的数种液体导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，能够以高精确度控制导入样本处理片（200）内的其他液体与第一液体（21）的相对量，因此能够以高精确度进行样本处理片（200）中的处理。
本发明第二层面的液体输送装置（100）是一种用于向形成有流路（201）的样本处理片（200）移送液体的液体输送装置（100），其具有：用于计测与要导入样本处理片（200）内的流路（201）的第一液体（21）不同的第二液体（22）的液流的传感器（12）；基于计测出的液流控制第二液体（22）的液流的控制部（10）；通过液流被控制了的第二液体（22）将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）的送液部（11）。
如上所述，在第二层面的液体输送装置（100）中设置用于计测与要导入样本处理片（200）内的流路（201）的第一液体（21）不同的第二液体（22）的液流的传感器（12）、基于计测出的液流控制第二液体（22）的液流的控制部（10）、通过基于被控制了的液流进行移送的第二液体（22）将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）的送液部（11）。由此，第一液体（21）通过第二液体（22）被移送，因此与利用气体压力移送第一液体（21）的情况不同，能够抑制第二液体（22）被压缩。由此，能够以高精确度控制第一液体（21）的液流。还能够对计测第二液体（22）的液流进行反馈控制，因此不需要在第一液体（21）的流路中设置传感器。由此，即使在由样本处理片（200）对数个第一液体（21）进行处理时，也不需要针对每一处理清洗或交换设置有传感器的流路。因此能够有效地解决处理数个样本时样本污染的问题。通过以上，在通过形成有流路（201）的样本处理片（200）进行液体处理时，能够防止处理数个样本时样本污染的产生并以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路（201）的液体的液流。在将第一液体（21）供应至需要进行细微液流控制的微流路进行处理时，这一效果特别明显。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：控制部（10）通过控制送液部（11）对第二液体（22）进行移送的液流来控制导入样本处理片（200）内的流路（201）的第一液体（21）的液流。由此，通过控制与气体相比难以压缩的液体，即第二液体（22）的液流能够控制第一液体（21）的液流，因此能够在不在第一液体（21）的流路（201）设置用于计测液流的传感器的情况下以高精确度控制第一液体（21）的液流。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：传感器计测流量、流速、压力中的至少一个来计测液流。流量是单位时间通过的液体的体积或质量。另外，流速是液体的有代表性的线速度。有代表性的线速度例如是平均速度、最大速度等。压力是液体的压力。由此，能够控制第二液体（22）的包括流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素，以高精确度控制第一液体（21）的包括的流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：第二液体（22）是相对于第一液体（21）来说具有不混溶性的液体。当第二液体（22）相对于第一液体（21）来说具有不混溶性时，若第二液体（22）与第一液体（21）相接，则产生分界，形成两个相。例如第二液体（22）相对于第一液体（21）来说有不足其体积1％的溶解性。即，所谓不混溶性不仅包括完全不混合的状态的性质，还包括基本不混合的状态的性质。即，第二液体（22）也可以相对于第一液体（21）有轻微混合。由此，即使让第二液体（22）与第一液体（21）接触，也能够抑制第二液体（22）混合于第一液体（21）导致第一液体（21）被稀释或混入杂质。
此时优选为：第一液体（21）是水相及油相中的一种液体，第二液体（22）是水相及油相中的另一种液体。由此，使得第一液体（21）和第二液体（22）中的一个为油相，另一个为水相，由此能够使得第一液体（21）和第二液体（22）难以混合。
上述第二液体（22）是相对于第一液体（21）来说难以混合的液体时，优选为第二液体（22）是比重与第一液体（21）不同的液体。由此，即使将第二液体（22）导入收容有第一液体（21）的容器，由于比重的不同，也能够使得第一液体（21）和第二液体（22）上下分离。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为在样本处理片（200）处理数个样本时，将第二液体（22）作为各样本的处理中共通使用的液体。由此，不需要针对每一样本清洗或交换设置用于计测第二液体（22）的液流的传感器（12）的流路。由此，能够使得传感器（12）的设置数量最小并简化操作。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：在由样本处理片（200）处理数个样本时，对应于各样本的第一液体（21）的液体组成或对象成分来源互相不同。由此，分别针对每一样本，使得成分相互不同的第一液体（21）的流路（201）不同，能够抑制不同的样本混合。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：第一液体（21）是包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液。由此，能够以高精确度控制包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液的液流来进行移送。
此时，优选为第一液体（21）是包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液。由此，能够以高精确度控制包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液的液流来进行移送。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：第二液体（22）是包含在室温下为液态的油类的液体。所谓室温是指约20℃的温度，其包括0℃以上40℃以下范围的温度。由此，在室温下处理第一液体（21）时，通过液态的第二液体（22）能够轻松地移送第一液体（21）。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：送液部（11）以0．1μL/min以上5mL/min以下的流量将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，能够以高精确度将第一液体（21）的流量控制在0．1μL/min以上5mL/min以下。
此时优选为：送液部（11）以0．1μL/min以上1mL/min以下的流量将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，通过以0．1μL/min以上1mL/min以下的流量移送第一液体（21）能够实现IVD中的高吞吐量。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，第一液体（21）作为分散质以600个/min以上6亿个/min以下的速率形成乳浊液。乳浊液是液体微粒作为分散质分散于其他不混溶的液体中而成的乳状液体。由此，能够以高精确度控制第一液体（21）的液流并将第一液体（21）作为分散质形成乳浊液，因此能够抑制分散质粒径的偏差。还能够以600个/min以上6亿个/min以下的速率有效地形成粒径相对均匀的乳浊液。
此时优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，第一液体（21）作为分散质以3000个/min以上1800万个/min以下的速率形成乳浊液。由此，能够以3000个/min以上1800万个/min以下的速率更有效地形成粒径相对均匀的乳浊液。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，通过第一液体（21）形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的分散质。由此，将第一液体（21）作为分散质，以高精确度控制第一液体（21）的液流并形成乳浊液，因此能够抑制分散质粒径的偏差。另外，能够有效地形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的粒径相对均匀的乳浊液。
此时优选为：除了将第一液体（21）导入样本处理片（200）内的流路（201）之外还将用于形成乳浊液的分散介质（23）导入样本处理片（200）内的流路（201）来形成乳浊液，由第一液体（21）形成平均粒径为0．1μm以上200μm以下的分散质。由此，能够有效地形成适于生物测定的平均粒径为200μm以下的分散质的乳浊液。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上10 mm2以下。所谓的流路（201）中的截面积是指与流路（201）中液体的流通方向正交的截面的截面积。由此，即使在液流很小而难以恒定的情况下，也能够通过细微的液流控制来进行移送，因此即使在截面积为0．01μｍ2以上10mm2以下的截面积很小的流路（201）中，也能够以高精确度控制第一液体（21）以细微的液流来进行移送。
此时优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上1mm2以下。由此，即使通过截面积为0．01μm2以上1mm2以下的流路（201）时，也能够以高精确度控制第一液体（21）以细微的液流来进行移送。
在上述样本处理片（200）内形成的流路（201）的截面积为0．01μｍ2以上1mm2以下的结构中，优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的高度为1μm以上500μm以下，宽度为1μm以上500μm以下。由此，即使在高度为1μm以上500μm以下、宽度为1μm以上500μm以下的很小的流路（201）中，也能够以高精确度控制第一液体（21）的液流来进行移送。
此时优选为：样本处理片（200）内形成的流路（201）的高度为1μm以上250μm以下，宽度为1μm以上250μm以下。由此，即在高度为1μm以上250μm以下、宽度为1μm以上250μm以下的更小的流路（201），也能够以高精确度控制第一液体（21）的液流来进行移送。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：将包括第一液体（21）在内的数种液体导入样本处理片（200）内的流路（201）。由此，能够以高精确度控制导入样本处理片（200）内的其他液体与第一液体（21）的相对量，因此能够以高精确度进行样本处理片（200）中的处理。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：具有配置于传感器（12）和样本处理片（200）的流路（201）入口之间的导入路径上、用于收容第一液体（21）的第一容器（14a），通过让第二液体（22）流入第一容器（14a）使第一液体（21）流入样本处理片（200）内的流路（201）的送液部（11）。由此，能够通过在第一容器（14a）内由第二液体（22）推出第一液体（21）来进行移送，因此能够以高精确度将第一液体（21）移送至样本处理片（200）的流路（201）。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：具有配置于送液部（11）和传感器（12）之间的导入路径上、用于收容第二液体（22）的第二容器（13），通过对第二容器（13）施加压力来移送第二液体（22）的送液部（11）。由此，与第二液体（22）通过送液部（11）来施加压力时不同，气体通过送液部（11），因此能够抑制第二液体（22）在停止时残留在送液部（11）造成污染。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：第一液体（21）是包括样本的溶液，且设置有数个用于收容第一液体（21）的样本容器以及样本处理片（200）。由此，该装置可以用数个样本处理片（200）更有效地处理数个样本。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：具有与样本处理片（200）的流路（201）入口连接、用于收容第一液体（21）的储液器（14b），通过使第二液体（22）流入储液器（14b）使第一液体（21）从流路（201）入口流入样本处理片（200）内的流路（201）的送液部（11）。由此，能够通过在储液器（14b）内由第二液体（22）推出第一液体（21）来进行移送，因此能够以高精确度将第一液体（21）移送至样本处理片（200）的流路（201）。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：第一液体（21）是包括样本的溶液，且设置有数个配置有用于收容第一液体（21）的储液器（14b）的样本处理片（200）。由此，能够利用设置有储液器（14b）的样本处理片（200）来分别针对每一样本进行处理，因此能够抑制不同的样本混合并有效地处理数个样本。
在上述第二层面的液体输送装置（100）中，优选为：传感器（12）嵌入第二液体（22）的流路。由此，能够通过嵌入流路的传感器（12）来以高精确度计测第二液体（22）的液流。
发明效果
在由形成有流路的样本处理片处理液体时，能够以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路的液体的液流并解决处理数个样本时样本污染的问题。
附图说明
图1为本发明所涉及的液体输送方法的第一例的示图；
图2为本发明所涉及的液体输送方法的第二例的示图；
图3为本发明所涉及的液体输送方法的第三例的示图；
图4为本发明所涉及的液体输送方法的第四例的示图；
图5为本发明所涉及的液体输送方法的第一液体的容器的第一例的示图；
图6为本发明所涉及的液体输送方法的第一液体的容器的第二例的示图；
图7为本发明所涉及的液体输送方法的第一液体的容器的第三例的示图；
图8为本发明所涉及的液体输送方法的第一液体的容器的第四例的示图；
图9为本发明所涉及的包括液滴的第一液体的示例图；
图10为本发明所涉及的包括载体的第一液体的示例图；
图11为本发明所涉及的包括与核酸的扩增产物结合了的载体的第一液体的示例图；
图12为本发明所涉及的流路的结构平面示意图的一例；
图13为图12所示的流路的通道截面的放大斜视图；
图14为本发明所涉及的样本处理片的结构斜视图的一例；
图15为本发明所涉及的样本处理片的基板的结构平面图的一例；
图16为本发明所涉及的流体构件的结构平面图的一例；
图17为本发明所涉及的样本处理片的结构纵截面图的一例；
图18为本发明所涉及的液体输送装置的结构框图的一例；
图19为本发明所涉及的液体输送装置的其他结构框图的第一例；
图20为本发明所涉及的液体输送装置的其他结构例框图的第二例；
图21为本发明所涉及的液体输送装置的结构斜视图的一例；
图22为本发明所涉及的第一液体的注入示图的一例；
图23为本发明所涉及的连接液体输送装置和样本处理片的结构的纵截面图的一例；
图24为本发明所涉及的传感器的结构截面图的一例；
图25为本发明所涉及的样本安放部的结构纵截面图的一例；
图26为本发明所涉及的阀的结构截面图的一例；
图27为本发明所涉及的设置部的结构纵截面图的一例；
图28为本发明所涉及的连接器的结构示图的一例；
图29为本发明所涉及的固定器具的结构的分解图的一例；
图30为本发明所涉及的固定了样本处理片的状态的固定器具的示图；
图31为图30中的固定器具的俯视图（A）和仰视图（B）；
图32为本发明所涉及的加热器单元的配置仰视图的一例（A）和设置部中加热器单元的配置截面示意图的一例（B）；
图33为本发明所涉及的检测单元的配置俯视图的一例（A）和设置部中检测单元的配置截面示意图的一例（B）；
图34为本发明所涉及的磁铁单元的配置仰视图的一例（A）和设置部中检测单元的配置截面示意图的一例（B）；
图35为本发明所涉及的乳浊液PCR试验的流程图的一例；
图36为本发明所涉及的乳浊液PCR试验中的反应的进行过程的说明图；
图37为本发明所涉及的用于乳浊液PCR试验的样本处理片的结构示图的一例；
图38为本发明所涉及的用于Pre－PCR的流体构件的结构示图的一例；
图39为本发明所涉及的用于形成乳浊液的流体构件的结构示图的一例；
图40为本发明所涉及的供乳浊液形成的交叉部分的第一例的放大图；
图41为本发明所涉及的供乳浊液形成的交叉部分的第二例的放大图；
图42为本发明所涉及的用于乳浊液PCR的流体构件的结构示图的一例；
图43为本发明所涉及的用于反乳化的流体构件的结构示图的一例；
图44为本发明所涉及的在清洗步骤（1次清洗）中用的流体构件的结构示图的一例；
图45为本发明所涉及的通过流体构件清洗・浓缩磁性粒子的作业示图的一例；
图46为本发明所涉及的用于单一细胞分析的样本处理片的结构示图的一例；
图47为本发明所涉及的用于免疫测定的样本处理片的结构示图的一例；
图48为本发明所涉及的免疫测定中的反应的进行过程的说明图；
图49为本发明所涉及的表示各步骤和第一液体与第二液体的对应表的一例；
图50为本发明所涉及的实施例1和2中的液体输送装置的示图；
图51为本发明所涉及的表示实施例1的实验条件的表；
图52为本发明所涉及的表示实施例2的实验条件的表；
图53为本发明所涉及的实施例1的实验结果的说明图；
图54为本发明所涉及的实施例2的实验结果的说明图；
图55为本发明所涉及的比较例1和2中的液体输送装置的示图；
图56为本发明所涉及的表示比较例1的实验条件的表；
图57为本发明所涉及的表示比较例2的实验条件的表；
图58为本发明所涉及的比较例1的实验结果的说明图；
图59为本发明所涉及的比较例2的实验结果的说明图；
图60为现有技术中的液体输送方法的说明图；
图61为现有技术中的其他液体输送方法的说明图。
具体实施方式
下面基于附图就实施方式进行说明。
［液体输送方法的概要］
参照图1，就本实施方式的液体输送方法的概要进行说明。
本实施方式的液体输送方法是一种向形成有流路201的样本处理片200移送液体的方法。
样本处理片200设置于液体输送装置100，其为用于对由液体输送装置100供应的第一液体21的对象成分进行包括1个或数个处理步骤在内的样本处理的片。样本处理片200是能够接受包括对象成分的第一液体21的盒型的样本处理片，通过将其装载于液体输送装置100使得液体输送装置100的样本处理能够进行。另外，如后所述，样本处理片200是用于进行所希望的处理步骤的具有微细流路的微流体片。流路例如是截面尺寸（宽度、高度、内径）为0．1μm～1000μm的微流路。
采取自患者的体液和血液（全血、血清或血浆）等液体、或对所采取的体液和血液实施一定预处理所获得的样本注入样本处理片200。对象成分例如是DNA（脱氧核糖核酸）等核酸、细胞及细胞内物质、抗原或抗体、蛋白质、肽等。例如当对象成分为核酸时，通过一定预处理从血液等提取核酸而得到的提取液注入样本处理片200。
注入样本处理片200的包括对象成分的样本通过液体输送装置100在样本处理片200内被移送。在移送样本的过程中，以一定顺序实施通过1个或数个步骤对对象成分进行的处理。对象成分的处理完成之后，在样本处理片200内生成适于分析样本的测定用试样、或适于用其他装置进行的后续处理的液体试样。
在本实施方式的液体输送方法中，通过液体输送装置100将第一液体21移送至样本处理片200内的流路201。如图1所示，液体输送装置100具有控制部10、送液部11、传感器12、第二容器13、以及第一容器14a。
液体输送装置100以高精确度控制至少包括第一液体21的流量、流速、压力中的一个的液流相关要素并将其移送至样本处理片200内的流路201。样本处理片200的流路201是微流路，流入的液体流量也小。本实施方式的液体输送方法以高精确度控制这样的流量。
在本实施方式中，获取与要导入样本处理片200内的流路201的第一液体21不同的第二液体22的包括流量、流速、压力中至少一个的液流相关要素。具体而言，通过设置于第二液体22的流路15b的传感器12来计测第二液体22的液流。具体而言，传感器12计测流量、流速、压力中的至少一个来计测液流。基于计测出的液流控制第二液体22的液流。具体而言，通过控制部10基于所获取的第二液体22的液流对送液部11进行反馈控制。然后，通过基于被控制了的液流来移送的第二液体22将第一液体21导入样本处理片200内的流路201。
由此，第一液体21通过第二液体22被移送，因此与利用气体压力移送第一液体21的情况不同，能够抑制第二液体22被压缩。由此，能够以高精确度控制第一液体21的液流。另外，能够计测第二液体22的液流来进行反馈控制，因此不需要在第一液体21的流路中设置传感器。由此，即使在由样本处理片200对数个第一液体21进行处理时，也不需要针对每一次处理来清洗或交换设置有传感器的流路。因此，能够有效地解决处理数个样本时样本污染的问题。由此，在通过形成有流路201的样本处理片200进行液体处理时，能够防止处理数个样本时产生样本污染并以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路201的液体的液流。在将第一液体21供应至需要进行细微液流控制的微流路进行处理时，这一效果特别明显。
另外，通过控制第二液体22的液流来控制导入样本处理片200内的流路201的第一液体21的液流。由此，通过控制与气体相比难以压缩的液体，即第二液体22的液流能够控制第一液体21的液流，因此能够在不在第一液体21的流路201设置用于计测液流的传感器的情况下以高精确度控制第一液体21的液流。
第二液体22是相对于第一液体21来说有不混溶性的液体。所谓不混溶性不仅包括完全不混合的状态的性质，还包括基本不混合的状态的性质。即，第二液体22也可以相对于第一液体21有一点点混合。由此，即使让第二液体22与第一液体21接触，也能够抑制第二液体22混合于第一液体21导致第一液体21被稀释或混入杂质。
例如第一液体21是水相及油相中的一种液体，第二液体22是水相及油相中的另一种液体。由此，使得第一液体21和第二液体22中的一个为油相，另一个为水相，由此能够使得第一液体21和第二液体22难以混合。
另外，例如第二液体22是比重与第一液体21不同的液体。由此，即使将第二液体22导入收容有第一液体21的容器，由于比重的不同，也能够使得第一液体21和第二液体22上下分离。
第二液体22是在由样本处理片200处理数个样本时各样本的处理中共通使用的液体。由此，不需要针对每一个样本清洗或交换设置用于计测第二液体22的液流的传感器12的流路。由此，能够使得传感器12的设置数量最小并简化操作。
第二液体22是在室温下为液态的包括油类在内的液体。所谓室温是指约20℃的温度，其包括0℃以上40℃以下范围的温度。在室温下处理第一液体21时，通过移送液态的第二液体22而轻松地移送第一液体21。
具体而言，第二液体22是与要导入片流路的第一液体21不同的液体。作为第一液体21的样本溶液、试剂溶液通常是亲水性的，因此可以列举出疏水性的液体作为第二液体22。例如，第二液体22可以使用油，其能够使用矿物油、合成烃油、合成双酯润滑油、聚酯油、聚二醇油、二苯醚油、硅油、氟油等。其中，第二液体22优选用正十六烷、矿物油、碳原子数为10以上20以下的烯烃及硅油。当亲油性的液体用作第一液体21时，第二液体22也可以用亲水性的液体。
另外，由第二液体22推出第一液体21来进行移送。此时，优选地在第二液体22和第一液体21之间没有气相。即，优选为第一液体21和第二液体22接触并形成分界层。但是，第一液体21和第二液体22也可以是不连续的，其之间也可以存在空气、其他液体等。即，即使第一液体21和第二液体22之间存在少量空气，被压力压缩的量很小且一直以恒定量被压缩，因此第一液体21的液流与第二液体22的液流基本相等。另外，即使第一液体21和第二液体22之间有其他液体，由于液体难以压缩，因此第一液体21的液流与第二液体22的液流基本相等。
在由样本处理片200处理数个样本时，对应于各样本的第一液体21的液体组成或对象成分来源相互不同。即，第一液体21是以不产生与其他样本的污染为宜的液体。通过分别针对每一样本使得成分相互不同的第一液体21的流路201不同，能够抑制不同的样本混合。
另外，第一液体21是包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液。能够以高精确度控制包括样本、试剂、粒子中的至少一种的溶液的液流来进行移送。由此，能够以高精确度处理包括试剂及粒子中的至少一种的第一溶液。
另外，第一液体21是包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液。能够以高精确度控制包括来自采取自患者的血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液的液流来进行移送。由此，能够以高精确度处理包括来自采取自患者的血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的第一溶液。
图1所示液体输送方法的例中，第二液体22收容于第二容器13。由送液部11将空气通过流路15a压送至第二容器13。然后，通过压送空气，第二液体22从第二容器13通过流路15b被移送至第一容器14a。移送第二液体22时，通过设置于流路15b的传感器12计测第二液体22的液流。被计测出的第二液体22的液流相关要素发送至控制部10。控制部10基于第二液体22的液流对送液部11进行反馈控制。
第一液体21收容于第一容器14a。第二液体22通过流路15b从第二容器13流入第一容器14a。然后，第一液体21从第一容器14a通过流路15c以第二液体22所流入的量移送至样本处理片200的流路201。
图2所示液体输送方法的例中，第二液体22收容于第二容器13。空气由送液部11通过流路15a压送至第二容器13。然后，通过压送空气，第二液体22从第二容器13通过流路15b移送至储液器14b。移送第二液体22时，通过设置于流路15b的传感器12计测第二液体22的液流。被计测出的第二液体22的液流相关要素发送至控制部10。控制部10基于第二液体22的液流对送液部11进行反馈控制。
第一液体21收容于储液器14b。第二液体22通过流路15b从第二容器13流入储液器14b。然后，第一液体21从储液器14b以第二液体22所流入的量移送至样本处理片200的流路201。
图3所示液体输送方法的示例中，第二液体22收容于第二容器13。第二容器13的第二液体22被送液部11吸移并向流路15b移送。移送第二液体22时，通过设置于流路15b的传感器12计测第二液体22的液流。被计测出的第二液体22的液流相关要素发送至控制部10。控制部10基于第二液体22的液流对送液部11进行反馈控制。
第一液体21收容于第一容器14a。第二液体22通过流路15b从第二容器13流入第一容器14a。然后，第一液体21从第一容器14a通过流路15c以第二液体22所流入的量移送至样本处理片200的流路201。
图4所示液体输送方法的例中，第二液体22收容于第二容器13。空气由送液部11通过流路15a压送至第二容器13。然后，通过压送空气，第二液体22从第二容器13通过流路15b移送至第一容器14a。移送第二液体22时，通过设置于流路15b的传感器12计测第二液体22的液流。被计测出的第二液体22的液流相关要素发送至控制部10。控制部10基于第二液体22的液流对阀16进行反馈控制。由此控制第二液体22的液流。即，通过反馈控制调整阀16的开度，由此控制通过阀16的第二液体22的液流。
第一液体21收容于第一容器14a。第二液体22通过流路15b从第二容器13流入第一容器14a。然后，第一液体21从第一容器14a通过流路15c以第二液体22所流入的量移送至样本处理片200的流路201。
参照图5～图8，就液体输送方法的第一液体21的输送方法进行说明。
在图5所示例中，第一液体21收容于第一容器14a。第一液体21的比重比第二液体22大，其配置于第一容器14a的下侧。此时，从第一容器14a的上部供应第二液体22，并让第一液体21从第一容器14a的下部流出。由此，能够抑制第一液体21与第二液体22混合并顺畅地将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
在图6所示例中，第一液体21收容于第一容器14a。第一液体21的比重比第二液体22小，其配置于第一容器14a的上侧。此时，从第一容器14a的下部供应第二液体22，并让第一液体21从第一容器14a的上部流出。由此，能够抑制第一液体21与第二液体22混合并顺畅地将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
在图7所示例中，第一液体21收容于设置在样本处理片200上方的储液器14b中。第一液体21的比重比第二液体22大，其配置于储液器14b的下侧。此时，从储液器14b的上部供应第二液体22，并让第一液体21从储液器14b的下部流出。由此，能够抑制第一液体21与第二液体22混合并顺畅地将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
在图8所示例中，第一液体21收容于设置在样本处理片200下方的储液器14b。第一液体21比重比第二液体22小，其配置于储液器14b的上侧。此时，从储液器14b的下部供应第二液体22，并让第一液体21从储液器14b的上部流出。由此，能够抑制第一液体21与第二液体22混合并顺畅地将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
包括第一液体21在内的数种液体导入样本处理片200内的流路201。例如，除了将第一液体21导入样本处理片200内的流路201之外，还将用于形成乳浊液的分散介质23导入样本处理片200内的流路201。由于能够以高精确度控制导入样本处理片200内的其他液体与第一液体21的相对量，因此能够以高精确度进行样本处理片200中的处理。
（第一液体）
第一液体21与处理内容相应地包括各种成分。第一液体21的移送能够相对于上述包括各种成分的第一液体21来进行。
例如，如图9所示，第一液体21包括液滴24。液滴24的内部包含有作为处理对象的成分20。
例如，如图10所示，第一液体21包括载体25。载体25是在表面结合有作为处理对象的成分20的固体状载体。
例如，如图11所示，第一液体21包括核酸并将其作为成分20。包括核酸的载体25是通过进行扩增核酸的处理使得作为扩增产物的核酸与载体结合并覆盖其表面而成的载体。
（流路）
样本处理片200例如包括形成有流路201的流体构件220和基板210。除了包括对象成分20的液体之外，用于对象成分20的处理的液体、其他气体等各种流体也能够导入样本处理片200的流路201。流路201所具有的形状为被内壁面包围的管状。
样本处理片200的流路201只要能够让从样本处理片200的入口部分注入的液体流动即可，其是什么结构都可以。流路201所具有的形状与其流路内进行的处理相应。流路201有与其流路内进行的处理相应的流路宽度、流路高度或者流路深度、流路长度、容积。流路201例如由细长的管状通路或通道构成。通道的形状能够为直线状、曲线状、锯齿状等。流路201也可以是例如流路宽度和高度等流路尺寸有所变化的形状（参照图12）、流路的一部分或全部呈平面状扩展的形状（参照图38）、能够储存流入的液体的腔室形状（无图示）等。
如图12所示、流路201例如有设置于一端侧的连接部202、用于进行第一液体21的处理的通道203、设置于另一端侧的连接部204。连接部202、通道203以及连接部204的数量是多少都可以。
例如连接部202是用于让液体流入的流入口。第一液体21从连接部202流入通道203内。在通道203中处理第一液体21。处理结束之后的第一液体21从通道203流入连接部204。第一液体21通过连接部204送出到用于进行后续处理的其他流路201或者样本处理片200的外部。
例如，通道203的流路宽度W1比连接部202或连接部204中的流路宽度W2大。即，通道203有在流路201内流路宽度相对较大的较宽形状。通过该结构能够让第一液体21在通道203中宽度较广地分布，因此能够高效地处理第一液体21。
另外，如图13所示，例如通道203的截面的宽度方向尺寸W1比高度方向尺寸H1大。即，构成在宽度方向上较大的扁平通道203。由此，第一液体21以平面的方式分布在通道203中，其能够有效地与处理液体接触，因此能够高效地处理第一液体21。
例如，通道203（流路201）的截面积Ac为0．01μｍ2以上10mm2以下。所谓的“通道203的截面积”是与通道203内液体的流通方向正交的截面的截面积。即使液流量很小而难以恒定，也能够精细的控制液流来进行移送，因此在截面积为0．01μｍ2以上10mm2以下的截面积很小的流路201上，即使以小流量移送第一液体21，也能够以高精确度控制流量来进行移送。优选为通道203（流路201）的截面积Ac为0．01μｍ2以上1mm2以下。更优选为通道203（流路201）的截面积Ac为0．01μｍ2以上0．25mm2以下。
例如，样本处理片200中形成的流路201的高度为1μm以上500μm以下，宽度为1μm以上500μm以下。即使在高度为1μm以上500μm以下、宽度为1μm以上500μm以下的很小的流路201上移送第一液体21，也能够以高精确度控制液流来进行移送。优选为流路201的高度为1μm以上250μm以下，宽度为1μm以上250μm以下。更优选为流路201的高度为1μm以上100μm以下，宽度为1μm以上100μm以下。
流路201例如构成为在由树脂、玻璃等形成的框体中形成有流路201的流体构件的一部分。优选为构成流路201或流体构件的材料采用适合在其流路201中进行处理的材料。例如，聚二甲硅氧烷（PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯树脂（PMMA）优选地作为疏水性材料。聚碳酸酯（PC）优选地作为耐热性材料。聚碳酸酯、聚苯乙烯（PS）等优选地作为有耐化学性的材料。环烯烃共聚物（COC）、环烯烃聚合物（COP）优选地作为用于荧光检测等的低自体荧光材料。考虑到高亲水性或易于进行亲水处理的方面，优选地选用玻璃、聚碳酸酯等。
流路201内流体的液流大致分为层流和湍流。在本实施方式中，例如在处理第一液体21时，使得流路201内的液流为层流。
流路201内的液流能够用雷诺系数Re来表示。雷诺系数Re由下式（1）定义。
Re＝V×d／ν ・・・（1）
在此，V［m／s］是流路201内液流的平均速度，d［m］是流路201的内径、ν［m2／s］是流体的运动黏度系数。
雷诺系数Re在2300以下时，称为层流。另外，雷诺系数越小，则流路201的内径以及流速也越小。
例如，在处理第一液体21时，流路201内液流的雷诺系数在2000以下。优选为在处理第一液体21时，流路201内液流的雷诺系数在100以下。更优选为在处理第一液体21时，流路201内液流的雷诺系数在10以下。更优选为在处理第一液体21时，流路201内液流的雷诺系数在1以下。
在让第一液体21流入流路201内时，例如第一液体21以0．1μL/min以上5mL/min以下的流量导入样本处理片200内的流路201。流量在该范围内可以是恒定的也可以是变动的。这样，本实施方式的液体输送方法能够以高精确度控制第一液体21的流量在0．1μL/min以上5mL/min以下。即，第二液体22的流量在0．1μL/min以上5mL/min以下的范围内时能够通过传感器12以高精确度进行测定，因此能够以高精确度控制第一液体21的流量在0．1μL/min以上5mL/min以下的范围内。优选为第一液体21以0．1μL/min以上1mL/min以下的流量导入样本处理片200内的流路201。由此，能够在IVD中实现高吞吐量。更优选为第一液体21以0．1μL/min以上200μL/min以下的流量导入样本处理片200内的流路201。由此，在乳浊液形成过程时，稳定地形成液滴。
［样本处理片的结构例］
图14为本实施方式的样本处理片200的结构例。基板210上设置功能不同的数种流体构件220。在图14的例中，第一液体21等依次在流体构件220a、220b、220c流动，由此进行与数种流体构件的组合相对应的试验。流体构件220a、220b、220c分别是不同种类的流体构件。通过变更设置于基板210上的流体构件220的组合能够进行与组合相应的各种试验。设置于基板210上的流体构件220的数量没有限制。针对每一种类流体构件220的形状也可以不同。
图15为基板210的结构例。基板210有数个基板流路211。基板210为平板状，其有作为主表面的第一面和第二面。第二面是与第一面相反的面。基板210例如由树脂或玻璃形成。
基板210的厚度d例如在1mm以上5mm以下。由此，与形成于流体构件220的流路201的流路高度（约10μm～500μm的数量级）相比，能够使得基板210有足够大的厚度。因此，能够轻松地确保基板210有足够的耐压性能。
基板流路211例如是在厚度方向上贯通基板210的贯通孔。基板流路211除了与流体构件220的流路201连接之外，还能够作为用于向样本处理片200内供应液体和试剂的端口和用于从样本处理片200内回收液体的端口发挥功能。
在图15的例中，基板210有2组4行×6列的基板流路211。设置于基板210的基板流路211的个数以及组数不被图15的例所限定。
基板流路211例如以一定的间距配置。在图15的例中，各基板流路211以纵向间距V、横向间距H排列。此时，将流体构件220以一定的间距为单位的方式配置于基板210上的任意位置，使得流路201能够与任意基板流路211连接。基板流路211也可以仅形成于为了与基板210上配置的各种流体构件220连接必要的位置上。
图16表示流体构件220的结构例。连接部202、204及205配置在流体构件220上且与基板210的基板流路211的间距匹配。即，连接部202、204及205以基板210的基板流路211的间距V及H的整数倍的间距配置于流体构件220上。通道203被配置成连接在以一定间距配置连接部202、204及205之间。也可以在流体构件220配置数组以一定间距配置的连接部202、204及205与通道203。
各流体构件220a～220c可以分别有不同的流路形状。各流体构件220可以不仅配置在第一面还配置在第二面，也可以仅配置在第二面。
在图17的结构例中，样本处理片200还具有流体构件220d。流体构件220d配置在与配置流体构件220d的基板210的第一面相反的第二面。流体构件220d具有流路221，其为有连接各流体构件220的功能的连接构件。作为连接构件的流体构件220d上没有设置用于进行第一液体21的处理步骤的流路。也可以在基板210形成相当于连接构件的流路结构。
各流体构件220（包括连接构件）例如通过固相接合与基板210连接。固相接合例如采用下述方法：对接合面进行等离子体处理形成OH基，接合面之间通过氢键结合的方法；或采用真空压力接合等方法。通过固相接合能够牢固接合流体构件220和基板210。流体构件220也可以通过接合剂等与基板210连接。
在图17的结构例中，基板210的基板流路211作为注入液体的端口发挥功能。基板210的基板流路211还作为回收液体的端口发挥功能。端口设置几个都可以。
第一液体21通过连接器等夹具注入基板流路211。连接器等夹具与基板流路211中与流路201一侧端部相反一侧的端部连接。通过将塞子插入连接器能够封闭任意基板流路211。
［液体输送装置的结构例］
图18表示液体输送装置100的概要。
液体输送装置100是用于向形成有流路201的样本处理片200移送液体的液体输送装置。在样本处理片200中进行第一液体21的样本处理。样本处理的内容由使用的样本处理片200决定。液体输送装置100能够根据使用的样本处理片200的种类来进行不同种类的样本处理。
液体输送装置100具有控制部10、送液部11、传感器12、第二容器13、第一容器14a。
控制部10控制各部，以使得向样本处理片200的流路201内供应第一液体21并进行第一液体21的处理。
用于各种处理步骤的处理单元设置于液体输送装置100时，控制部10也可以控制那些处理单元。用于各种处理步骤的单元例如是用于控制液体温度的加热器单元或冷却单元、用于向液体施加磁力的磁铁单元、用于对液体成像的照相机单元、用于检测液体中样本或标记的检测单元等。这些处理单元至少与数个流体构件220的其中之一对应设置，并在由对应的流体构件220进行处理步骤时工作。
在本实施方式中，控制部10基于包括流量、流速、压力中的至少一个的液流的计测结果控制第二液体22的液流。具体而言，控制部10通过传感器12计测与要导入样本处理片200内的流路201的第一液体21不同的第二液体22的包括流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素，并基于计测结果控制送液部11。即，控制部10基于传感器12的计测结果进行反馈控制，使得第二液体22的液流相关要素变为所希望的值。反馈控制也可以用速率控制、积分控制及微分控制中的至少一个来进行。
由此，第一液体21通过第二液体22被移送，因此与利用气体压力移送第一液体21时不同，能够抑制第二液体22被压缩。由此，能够以高精确度控制第一液体21的液流。另外，能够计测第二液体22的液流来进行反馈控制，因此不需要在第一液体21的流路中设置传感器。由此，即使在通过样本处理片200对数个第一液体21进行处理时，也不需要针对每一处理来清洗或交换设置有传感器的流路。因此，能够有效地解决处理数个样本时样本污染的问题。由此，在通过形成有流路201的样本处理片200处理液体时，能够以高精确度控制样本试样和试剂等要导入片内流路201的液体的液流并解决处理数个样本时样本污染的问题。在将第一液体21供应至需要进行细微液流控制的微流路进行处理时，这一效果特别明显。
控制部10还通过控制送液部11对第二液体22移送的液流来控制导入样本处理片200内的流路201的第一液体21的液流。由此，通过控制与气体相比难以压缩的液体，即第二液体22的液流能够控制第一液体21的液流，因此能够在不在第一液体21的流路201设置用于计测液流的传感器的情况下以高精确度控制第一液体21的液流。
控制部10能够单独控制各送液部11的作业。通过单独地控制各送液部11，控制部10能够根据设置于样本处理片200的流体构件220的组合进行相应的送液控制。
送液部11通过基于受控的液流进行第二液体22的移送来将第一液体21导入样本处理片200内的流路201。送液部11例如是泵。送液部11可以通过对气体送压来移送第二液体22，也可以不通过气体来移送第二液体22。
送液部11对第二液体22施加压力。送液部11通过施加正压或负压来从第二容器13送出第二液体22。送液部11例如是供应气压的压力泵。另外，送液部11还可以采用注射泵、隔膜泵等。
传感器12计测与导入样本处理片200内的流路201的第一液体21不同的第二液体22的包括流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素。传感器12也可以嵌入第二液体22的流路中。由此，通过嵌入流路的传感器12能够以高精确度计测第二液体22的液流。
在图18的结构中，传感器12检测出第二液体22的流量（单位例：μL/min）。传感器12向送液部11反馈流量的检测结果。送液部11按照来自传感器12的反馈控制压力。具体而言，传感器12向控制部10反馈。控制部10基于传感器12计测的流量控制用于移送液体的送液部11的压力。传感器12也可以计测第二液体22的流速。传感器12还可以计测第二液体22的压力。
第二容器13收容第二液体22。第二容器13配置于送液部11和传感器12之间的导入路径上。送液部11通过对第二容器13施加压力来移送第二液体22。由此，与第二液体22通过送液部11来施加压力的情况不同，气体通过送液部11，因此能够抑制停止时第二液体22残留在送液部11造成污染。
第一容器14a收容第一液体21。第一容器14a配置于传感器12和样本处理片200的流路201入口之间的导入路径上。送液部11通过让第二液体22流入第一容器14a来将第一液体21导入样本处理片200内的流路201。由此，能够在第一容器14a内由第二液体22推出第一液体21来进行移送，因此能够以高精确度将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
第一液体21是包括样本的溶液。另外，第一容器14a是收容第一液体21的样本容器。样本容器及样本处理片200设置有数个。因此，能够通过数个样本处理片200有效地处理数个样本。分别针对数个样本处理片200的每一个设置送液部11、第二容器13、传感器12以及第一容器14a。另外，也可以如图19所示的液体输送装置100a那样，送液部11、第二容器13以及传感器12对数个第一容器14a和数个样本处理片200来说共通设置的。此时，能够通过阀16a的开合来选择将第二液体22移送到第一容器14a。
另外，液体输送装置100能够具有显示器17、输入部18，以及读取部19等。显示器17上通过控制部10显示与液体输送装置100的作业相应的一定显示界面。液体输送装置100也可以与外部计算机（无图示）连接，在计算机的显示器上显示界面。输入部18例如由键盘和鼠标等组成，其有接收信息输入的功能。读取部19例如由条形码和二维码等的编码读取器、RFID标签等的标签读取器构成，其具有读取提供给样本处理片200的信息的功能。读取部19也能够读取收容第一液体21的样本容器（无图示）等的信息。
在图20所示另一其他例的液体输送装置100b中，具有收容第一液体21的储液器14b来代替第一容器14a。储液器14b与样本处理片200的流路入口连接。储液器14b也可以与样本处理片200设置为一体。储液器14b在用于注入第一液体21的端口上设置为筒状的液体储存器。
送液部11通过让第二液体22流入储液器14b来将第一液体21从流路201入口导入样本处理片200内的流路201。由此，能够在储液器14b内通过将第二液体22推出来移送第一液体21，因此能够以高精确度将第一液体21移送至样本处理片200的流路201。
第一液体21例如是包括样本的溶液。设置有配置有收容第一液体21的储液器14b的数个样本处理片200。由此，能够利用设置有储液器14b的样本处理片200分别针对每一个样本进行处理，因此能够抑制不同的样本混合并有效地处理数个样本。分别针对数个样本处理片200中的每一个设置送液部11、第二容器13、传感器12、以及储液器14b。送液部11、第二容器13及传感器12还可以对数个储液器14b和数个样本处理片200来说共通设置的。
图21是液体输送装置100的外观示意图。在图21中，液体输送装置100具有设置样本处理片200的设置部、以及与设置部对应的盖330。液体输送装置100包括装置主体和与装置主体连接的盖330。箱状的装置主体上侧面配置有设置部。
盖330包括铰链331和连接器332。即，连接器332包括与样本处理片200储液器14b的连接口。通过分别使连接器332与设置于设置部的样本处理片200的储液器14b连接，能够向储液器14b移送第二液体22。
由此，在装置内设置样本处理片200，通过盖330一侧的连接器332能够轻松且确切地连接液体输送装置100和样本处理片200。另外，通过在装置内设置样本处理片200，能够抑制用于进行移送的送液管和压力路径等产生不必要的延长，提高移送处理的响应性和控制性。连接器332也可以可拆卸地安装在盖330，也可以固定在盖330上。连接器332也可以设置数个。
虽然在图21中省略了详细图示，但具有数个通道的样本处理片200装载于设置部。连接器332设置于盖330的下侧面。连接器332由歧管构成，其能够与分别设置在数个通道的单位流路结构的储液器14b一起连接。即，连接器332作为整体包括与样本处理片200的通道的数量对应的数个储液器14b的连接端口。通过关闭盖330，连接器332与设置于数个通道的单位流路结构的储液器14b连接。
这样，在图21的例中，盖330能够相对于设置部开合，通过相对于设置部关闭盖330，连接器332与各个储液器14b连接。在图21的例中，盖330通过铰链331与装置主体连接，其通过以铰链331为中心转动来开合。
（第一液体的供应）
用做第一液体21的液体只要是用于样本处理片200中的样本处理的液体即可，无特别限定。优选为第一液体21供应到样本处理片200的储液器14b。
例如，在图22的示例中，通过注入器具700将第一液体21供应至样本处理片200的储液器14b。即，如图22所示，在移送第一液体21之前，第一液体21通过注入器具700注入储液器14b。注入器具700例如是移液管、注射器、分配器装置等。由此，与向一般多孔板等注入液体一样，操作者能够用移液管等注入器具700轻松地将第一液体21注入储液器14b。因此，对于操作者来说提高了便利性。此时，优选为注入第一液体21并使得储液器14b上方不含空气。由此，能够抑制移送时第一液体21和第二液体22之间夹有空气层。另外，第一液体21的注入可以在将样本处理片200设置到液体输送装置100的设置部之后进行，也可以在设置之前进行。
（与样本处理片的连接结构）
图23为设置于设置部的样本处理片200和设置于与设置部对应的盖330的连接器332。图23例如为样本处理片200中的单位流路结构的一个。歧管型的连接器332中设置有数个送液管及压力路径。在盖330呈关闭状态下，送液管及各压力路径与样本处理片200的各储液器14b通过连接器332一并连接。
在图23所示例中，连接器332中设置有阀16b及传感器12。阀16b及传感器12也可以与连接器332分开设置。
在图23中，连接器332与储液器14b的上侧面之间例如由O型圈和密封垫等的密封构件密封。
（传感器的结构例）
图24表示用于计测第二液体22的包括流量、流速、压力中的至少一个的液流相关要素的传感器12的结构例。
在图24所示例中，传感器12例如包括热式流量计。传感器12嵌入第二液体22的流路15b。传感器12包括热源121、热测定部122a及122b。热测定部122a及122b以沿液体流动方向夹入热源121的方式进行配置。即，热测定部122a及122b相对于热源121来说一个配置于其上游一侧，另一个配置于其下游一侧。传感器12基于热测定部122a及122b测定的温度的温度差来测定在流路15b流动的液体的流量。即，由于液体从上游流向下游，热源121发出的热量也沿着液流移动。因此，在上游热难以传递，在下游热容易传递。流量越大，该上游的温度与下游的温度之差就越大。另外，在流路15b流动的液体最好是层流。传感器12除了热式流量计之外，还可以是差压式的流量计。传感器12还可以是利用声波和激光的流量计。传感器12还可以是电磁式的流量计。另外，计测出的流量能够用密度来与体积流量和质量流量相互换算，或者用流路的截面积换算为流速。计测出的流量还能够用伯努里方程等换算为压力。
（样本安放部的结构例）
图25表示样本安放部320的结构例。
样本和试剂等的液体容器301配置于样本安放部320内的容器设置部302。像图25那样，容器设置部302可以配置数个，容器设置部302也可以只有一个。
设置于容器设置部302的盖303中的送液管304经由阀400与样本处理片200连接。当样本安放部320内的压力增大以打开阀400时，液体容器301内的液体向样本处理片200一侧供应。
（阀的结构例）
阀400作为用于将流体导入流路201内的阀发挥功能。阀400也可以针对每一流路设置有数个。
图26表示阀400的结构例。阀400例如是电磁阀。阀400具有阀门401、线圈402、活塞403。阀门401开合送液管304。阀400在液体输送装置100配置有数个。控制部10能够分别控制各阀400的开合。
（样本处理片的设置部的盖的结构例）
样本处理片200的设置部中也可以设置与设置部对应的盖330。图27表示设置部的盖330的结构例。盖330覆盖装载于设置部的样本处理片200。
盖330通过铰链331与液体输送装置100连接。盖330通过铰链331的旋转开合。盖330也可以包括连接器332。仅通过关闭设置部的盖330这一动作，设置于设置部的样本处理片200就与连接器332连接。也可以使得盖330能够相对于液体输送装置100装上、拆下。此时也可以不设置铰链331。
（连接器的结构例）
图28表示连接器332的结构例。连接器332设置于盖330。连接器332有用于接入基板210的基板流路211的孔332a。连接器332设置于与基板210的基板流路211对应的位置。连接器332也可以仅设置于与任意基板流路211对应的位置。连接器332也可以设置为形成有数个送液管304的歧管。此时，通过关闭盖330，各送液管304与样本处理片200的所有端口通过连接器332一次性连接。
样本和试剂等液体通过孔332a从送液管304注入样本处理片200。在样本处理片200流动的液体通过孔332a从样本处理片200被回收。连接器332在与样本处理片200的接触面有密封垫333等防止漏液或混入异物的密封材。
（固定器具的结构例）
图29～图31表示用于将样本处理片200设置于液体输送装置100的固定器具450的结构例。
如图29所示，样本处理片200例如通过固定器具451及452固定。固定器具451和452通过嵌合构件453固定。通过定位部454确定样本处理片200与固定器具451及452的相对位置。如图30所示，样本处理片200被固定器具固定。
如图31（A）所示，固定器具452在与基板210对应的地方有由贯通孔构成的开口部455。液体输送装置100的连接器332等能够通过开口部455从上方接入基板210。如图31（B）所示，固定器具451在与基板210及流体构件220对应的地方有由贯通孔构成的开口部456，能够通过开口部456从下方接入基板210及流体构件220。
固定器具452也可以固定于设置部的盖330上。固定器具451及452也可以有用于配置液体输送装置100中设置的各种处理单元的安装孔457。
（各种处理单元的设置例）
图32～图34为液体输送装置100进行各处理步骤的处理单元的设置例。
例如，用于加热流体构件220内的液体的加热器单元（加热器460）、用于向流体构件220内的液体施加磁力的磁铁单元480（参照图34）、用于冷却流体构件220内的液体的冷却单元（无图示）、用于检测样本处理片200内对象成分的检测单元（检测部470、参照图33）、用于使流体构件220内的液体的液流成像的照相机单元（无图示）等通过安装孔457安装于固定器具451或452。也可以将连接器332安装于固定器具451或452。单元也可以是具有其中数个功能的复合型单元。例如可以使用具有加热液体的功能和向液体施加磁力的功能的单元。
（加热器单元）
图32为液体输送装置100中加热器460的配置例。
加热器460调整样本处理片200的温度。例如，为了在流体构件220内通过PCR扩增DNA，加热器460加热样本处理片200。
加热器460设置于设置部。例如，加热器460安装于样本处理片200的下侧面一侧的固定器具451。加热器460从设置于设置部的样本处理片200的下侧面一侧调节样本处理片200的温度。加热器460也可以安装于盖330或上侧面一侧的固定器具452上。加热器460配置于与作为温度调节对象的流体构件220对应的位置。加热器460也可以是可移动的。
（检测单元）
图33为液体输送装置100的检测部470的结构例。
检测部470例如检测出与对象成分结合了的标记物质地荧光。检测部470例如是光电倍增管。检测部470例如安装于样本处理片200的上侧面一侧的固定器具452。检测部470也可以设置于盖330。检测部470从与样本处理片200连接的连接器332之间检测出荧光。检测部470也可以设置于样本处理片200的下侧面一侧的固定器具451或液体输送装置100。此时，检测部470从样本处理片200的下侧面一侧检测出荧光。
（磁铁单元）
图34为用于控制样本处理片200内的液体中所含磁性粒子的磁铁单元480的结构例。
磁铁单元480例如安装于样本处理片200的下侧面一侧的固定器具451。磁铁单元480也可以设置于液体输送装置100。磁铁单元480也可以安装于盖330或上侧面一侧的固定器具452。磁铁单元480包括磁铁481。磁铁481向样本处理片200内的液体所含磁性粒子施加磁力。磁铁单元480例如能够向样本处理片200的纵长方向移动磁铁481。
虽然省略了图示，但照相机单元与冷却单元也一样。
［用样本处理片进行测定的实施例］
接下来，就用样本处理片200进行的具体测定的实施例进行说明。
（乳浊液PCR试验）
对用上述样本处理片200进行乳浊液PCR试验的例子进行说明。
图35为乳浊液PCR试验的流程的例。图36是用于说明乳浊液PCR试验中反应的进程的图。
在步骤S1中，通过预处理从血液等试样提取DNA（参照图36（A））。预处理可以用专用的核酸提取装置进行，也可以在液体输送装置100设置预处理机构。
在步骤S2中，通过Pre－PCR处理扩增提取出的DNA（参照图36（A））。Pre－PCR处理是对预处理后的提取液所含DNA进行预备扩增，并将其扩增到能够进行后续乳浊液制作处理的程度的处理。在Pre－PCR处理中，提取出的DNA与包括聚合酶、引物的PCR扩增用试剂混合，通过用热循环器进行温度控制使混合液中的DNA扩增。热循环器对混合液进行热循环处理，在所述热循环处理中，使混合液变为数个不同温度为一个循环，这样的循环重复数次。
步骤S3是乳浊液形成步骤，在分散介质中形成包括混合液的液滴，其中，混合液中含有作为对象成分的核酸（DNA）、用于核酸扩增反应的试剂，以及核酸载体。核酸扩增反应的试剂包括DNA聚合酶等在PCR中所需的物质。在步骤S3中，包含试剂和DNA的乳浊液（参照图36（B）），其中，试剂包括磁性粒子与聚合酶等。所谓乳浊液是指不与分散介质混合的液体在分散介质中分散后形成的分散系溶液。即，在步骤S3中，形成包括试剂和DNA的混合液的液滴，多个液滴分散于分散介质中，其中，试剂包括磁性粒子和聚合酶等。核酸扩增用引物被吸附在封入了磁性粒子的液滴的表面。液滴形成如下：在液滴内分别含有1个磁性粒子和目标DNA分子。分散介质相对于混合液来说有不混溶性。在该例中，混合液是水系，分散介质是油系。分散介质例如是油。
步骤S4是乳浊液PCR步骤，在乳浊液PCR步骤中扩增乳浊液形成步骤中形成的液滴中的核酸（DNA）。在步骤S4中，由热循环器进行温度控制，由此，在乳浊液的各液滴内，使DNA与磁性粒子上的引物结合并扩增（乳浊液PCR）（参照图36（C））。由此，目标DNA分子在各个液滴内扩增。即，在各液滴内形成核酸的扩增产物。扩增了的核酸在液滴内通过引物与载体结合。
步骤S5是反乳化步骤，在反乳化步骤中破坏包括承载了通过乳浊液PCR步骤得到的核酸（DNA）的扩增产物的载体（磁性粒子）的液滴。即，在步骤S4中在磁性粒子上扩增DNA之后，在步骤S5中破坏乳浊液（破乳），从液滴中取出包括扩增了的DNA的磁性粒子（反乳化）。在破坏乳浊液时，用包括乙醇、表面活性剂等在内的一种或数种破乳剂。
步骤S6是清洗步骤，在清洗步骤中，集中通过反乳化步骤中的破坏作业从液滴取出的载体（磁性粒子）。在步骤S6中，通过BF分离步骤清洗从液滴取出的磁性粒子（1次清洗）。BF分离步骤是一种处理步骤：通过使包括扩增了的DNA的磁性粒子在由于磁力而集磁的状态下通过清洗液，由此去除付着于磁性粒子的不需要的物质。在1次清洗步骤中，例如使用包括乙醇的清洗液。乙醇去除磁性粒子上的油膜且让扩增了的双链DNA变性为单链。
步骤S7是杂交步骤，在杂交步骤中，使通过清洗步骤而集中的载体（磁性粒子）上的扩增产物与标记物质反应。清洗后，在步骤S7中，将磁性粒子上变性为单链的DNA与检测用标记物质杂交（杂交）（参照图36（D））。标记物质例如包括荧光物质。标记物质被设计为与检测对象DNA特异性结合。
在步骤S8中，通过BF分离步骤清洗与标记物质结合了的磁性粒子（2次清洗）。2次BF分离步骤通过与1次BF分离步骤同样的处理进行。在2次清洗步骤中，例如使用PBS（磷酸盐缓冲生理盐水）用作清洗液。PBS去除未与DNA结合的未反应标记物质（包括非特异性吸附于磁性粒子的标记物质）。
在步骤S9中，通过杂交了的标记物质检测出DNA。例如用流式细胞仪检测DNA。在流式细胞仪中，包括与标记物质结合了的DNA的磁性粒子在流动室流动，向磁性粒子照射激光。检测出由于照射的激光而发出的标记物质的荧光。
DNA也可以通过图像处理检测出来。例如，将含有与标记物质结合了的DNA的磁性粒子分散在平板载玻片上，由照相机单元对分散的磁性粒子进行成像。基于拍摄的图像对发出荧光的磁性粒子数进行计数。
［样本处理例］
下面就用各种样本处理片200进行的样本处理的分析示例进行说明。在以下说明中，向样本处理片200输送样本、各种试剂、第一液体21等流体的作业，以及通过设置有样本处理片200的液体输送装置100的控制部10控制样本处理片200中的液流。
（乳浊液PCR试验）
图37为用于乳浊液PCR试验的样本处理片200的结构例。
图37的样本处理片200由功能不同的数种流体构件（220A～220E）的组合构成。具体而言，在流体构件220A中进行Pre－PCR处理作为对象成分的处理。在流体构件220B中进行液滴形成处理作为对象成分的处理。在流体构件220C中进行乳浊液PCR处理作为对象成分的处理。在流体构件220D中进行液滴破坏处理作为对象成分的处理。在流体构件220E中进行清洗（1次清洗）处理作为对象成分的处理。在流体构件220A中进行杂交处理及清洗（2次清洗）处理作为对象成分的处理。作为对象成分的DNA和试剂等的液体在样本处理片200上的各流体构件内顺序流动，由此进行乳浊液PCR试验。流体构件220A～220E也可以被集成为一体并形成用于在单一的流体构件220中进行相应处理的流路201。
（Pre－PCR）
图38表示用于Pre－PCR的流体构件220A的结构例。流体构件220A的流路201有通道203、用于注入试剂和样本的连接部205a及205b、用于排出液体的连接部205c。通道203例如为菱形以进行液体的流速控制。
流体构件220A例如由聚碳酸酯等高耐热性的材料形成。通道203的高度例如为50μm～500μm。
例如，从连接部205a注入在预处理中提取的DNA，并从连接部205b注入PCR扩增用试剂。DNA和试剂的混合液的温度在于通道203流动的过程中由加热器460控制。通过温度控制，DNA与试剂反应，扩增DNA。包括扩增了的DNA的液体通过连接部205c移送到相邻的流体构件220。
（乳浊液形成）
图39表示用于形成乳浊液的流体构件220B的结构例。流体构件220B的流路201有通道203、用于注入样本与试剂等液体的连接部205a、205b及205c、用于排出液体的连接部205d。通道203有至少两个通道相交的交叉部分206。形成交叉部分206的各通道的宽度为数十μm。例如通道的宽度为20μm。另外，流体构件220B中也可以仅设置连接部205b或205c的其中之一。
即，除了导入第一液体21，还将用于形成乳浊液的分散介质23导入样本处理片200内的流路201来形成乳浊液。
流体构件220B的通道203的高度例如为10μm～20μm。为了改善对油的润湿性，例如通道203的壁面由疏水性的材料或氟进行处理。流体构件220B的材料例如是PDMS、PMMA等。
例如，从连接部205b注入含有通过Pre－PCR扩增了的DNA的液体，从连接部205c注入包括磁性粒子和PCR扩增用试剂的液体。分别从连接部205b和205c注入的液体在通道203中混合并流入交叉部分206。关于磁性粒子的粒径，例如从平均粒径0．5μm以上20μm以下的范围选择。平均粒径是指例如通过光散射法测定的个数平均径。从连接部205b和205c注入的液体的流量被控制为恒定，以便分别供给给连接部205b和205c。
例如在形成乳浊液时，通过第一液体21形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的分散质液滴。能够以高精确度控制第一液体21的液流并将第一液体21作为分散质液滴形成乳浊液，因此能够抑制液滴粒径的偏差。另外，能够有效地形成具有均匀粒径的平均粒径为0．1μm以上500μm以下的液滴的乳浊液。优选为在形成乳浊液时，通过第一液体21形成平均粒径为0．1μm以上200μm以下的分散质液滴。更优选为在形成乳浊液时，通过第一液体21形成平均粒径为0．1μm以上100μm以下的分散质液滴。由此，能够形成适于生物测定的乳浊液。
例如用于形成乳浊液的油从连接部205a注入。注入的油例如在通道203分支为数个路径，并从数个路径流入交叉部分206。从连接部205a注入的液体的流量被恒定控制从而将油送到连接部205a。另外，通过用于形成分散质的液体流量来控制作为分散介质23的油的流量。
图40表示在交叉部分206形成乳浊液的示例。例如包括DNA和试剂的混合液的第一液体21流入交叉部分206，其中交叉部分206为油从如图40所示的垂直方向流入的部分。第一液体21在交叉部分206由于被油夹着而产生的剪切力被分割为液滴状。分散的液滴被流入交叉部分206的油包裹着，由此形成乳浊液。变为乳浊液的试样流经由连接部205d被移送到相邻的流体构件220。
例如，形成分散质的第一液体21以从0．4μL/min～7μL/min的范围内的恒定流量流入交叉部分206，油以从1μL/min～50μL/min的范围内选择的恒定流量流入交叉部分206。流量由控制部10控制。例如，分别使第一液体21以2μL/min（约5200mbar）的流量、使油以14μL/min（约8200mbar）的流量流入交叉部分206，由此形成约1千万个／min的液滴。
例如，在形成乳浊液时，第一液体21以600个/min以上6亿个/min以下的速率形成分散质液滴。能够以高精确度控制第一液体21的液流并将第一液体21作为分散质液滴形成乳浊液，因此能够抑制液滴粒径的偏差。另外，能够以600个/min以上6亿个/min以下的速率有效地形成液滴的粒径相对均匀的乳浊液。优选为在形成乳浊液时，将第一液体21作为分散质液滴以1000个/min以上6亿个/min以下的速率形成乳浊液。更优选为在形成乳浊液时，将第一液体21作为分散质液滴以3000个/min以上1800万个/min以下的速率形成乳浊液。更优选为在形成乳浊液时，将第一液体21作为分散质液滴以5000个/min以上900万个/min以下的速率形成乳浊液。
在图40的例中，交叉部分206由一个供混合液流入的通道203a，两个供油流入的通道203b和一个供乳浊液流出的通道203c，共四个通道203形成十字形。交叉部分206也可以如图41所示由三个通道203形成T字形。
（PCR）
图42为用于乳浊液PCR的流体构件220C的结构例。流体构件220C的流路201有通道203、供液体流入的连接部205a、供液体排出的连接部205b。
流体构件220C例如由聚碳酸酯等的高耐热性的材料形成。通道203的高度例如为50μm～500μm。
通道203数次经过由加热器460形成的数个温度区域TZ1～TZ3的结构。温度区域TZ也可以是三个以外的其他数量。通道203经过各温度区域TZ1～TZ3的次数与热循环次数对应。尽管图42为简化了的图示，乳浊液PCR的热循环数例如可设定为40个循环。通道203的形状为与循环次数相应的次数的往返形状或蛇行形状。如图42所示，各个液滴内的DNA在流经通道203的过程中扩增。
（反乳化）
图43为用于毁坏乳浊液的流体构件220D的结构例。流体构件220D的流路201包括通道203、供乳浊液和破乳剂流入的连接部205a、205b及205c、供液体排出的连接部205d。
流体构件220D例如由聚碳酸酯、聚苯乙烯等的高耐化学性的材料形成。通道203的高度例如是50μm～500μm。
例如，经过了乳浊液PCR步骤的乳浊液从连接部205b流入，破乳剂从连接部205a及205c流入。乳浊液和破乳剂在通道203流动的过程中混合，乳浊液中的液滴被破坏。即，在对象成分的处理中，通过混合包括结合有核酸的扩增产物的载体的液滴和用于破坏液滴的试剂来破坏液滴。由此，仅通过混合液滴和用于破坏液滴的试剂就能容易地破坏液滴。通道203被构造成促进液体混合的形状。例如，通道203使得液体在样本处理片200的宽度方向往返数次。从液滴取出的磁性粒子通过连接部205d移送至相邻的流体构件220。
在流体构件220D中，进行了作为对象成分的处理而进行液滴破坏处理之后，在通道203中，粒子及作为载体的磁性粒子分散于处理液中。通过破坏将磁性粒子从液滴中取出来的，且结合有作为核酸的扩增产物的核酸。通道203中的处理液是包括油、破乳剂、通过破坏从液滴中流出的液体（与PCR扩增用试剂、DNA一起包含于液滴中的液体）等的混合液。
（清洗（1次清洗））
图44为用于清洗步骤（1次清洗）的流体构件220E的结构例。流体构件220E的流路201包括供液体流入的连接部205a、205b、供液体排出的连接部205c、205d、通道203。通道203例如为大致为长方形等的沿一定方向呈线性延伸的形状。通道203还有较宽形状，以充分收集和分散磁性粒子。流入侧的连接部205a、205b配置于通道203的一端侧，排出侧的连接部205c、205d配置于通道203的另一端侧。
流体构件220E例如由聚碳酸酯或聚苯乙烯等的高耐化学性的材料形成。通道203的高度例如为50μm～500μm。
图45表示通过流体构件220E清洗・集中磁性粒子的实施例。包括磁性粒子的液体从连接部205a向205c流动。液体中的磁性粒子由于磁铁481的磁力而集中。磁铁481能够向通道203的纵长方向往返移动。磁性粒子跟随磁铁481的往返运动，一边在通道203内往返移动一边凝集。
清洗液从连接部205b供应。清洗液从连接部205b向205d连续地流动。连接部205d作为用于排出清洗液的排液管发挥功能。
在1次清洗步骤中，使用包括乙醇的清洗液。通过使用了清洗液的1次清洗去除磁性粒子上的油膜，并将扩增了的双链DNA变性为单链。
（杂交）
在与图38同样结构的流体构件220A中，磁性粒子与包括标记物质的试剂混合，并被供于热循环。例如，从连接部205a移送包括磁性粒子的液体，从连接部205b注入包括标记物质的试剂。通过热循环，磁性粒子上的DNA与标记物质结合。
（清洗（2次清洗））
与标记物质杂交（结合）后的2次清洗步骤也可以在流体构件220A进行。例如在图38中，在由磁铁481（参照图45）将磁性粒子在通道203内集磁的状态下，从连接部205b注入清洗液。在2次清洗步骤中，使用PBS作为清洗液。通过使用了清洗液的2次清洗去除未与DNA结合的未反应的标记物质（包括非特异性吸附于磁性粒子的标记物质）。2次清洗后的包括标记物质的磁性粒子从连接部205c排出。此时，与流体构件220E（参照图44）同样地，也可以在流体构件220A的排液管一侧设置连接部205。
也可以在进行杂交的流体构件220A的下游一侧追加用于进行2次清洗的流体构件220E。
（1次清洗、杂交及2次清洗的变形例）
作为其他结构例，也可以在一个流体构件220E（参照图44）中进行1次清洗、杂交及2次清洗。此时，从连接部205a将反乳化后的试样导入通道203并用磁铁481进行集磁。按顺序从连接部205b注入1次清洗用的含有乙醇的清洗液、杂交用标记试剂、2次清洗用清洗液（PBS），进行各步骤的处理。此时，不需要设置流体构件220E的下游一侧的流体构件220A。
（检测）
通过例如流式细胞仪、图像分析检测2次清洗后的包含标记物质的磁性粒子。为了利用流式细胞仪进行检测，例如从液体输送装置100回收包括标记物质的磁性粒子之后将其移送到分开设置的流式细胞仪。另外，由液体输送装置100的检测部470基于标记的荧光等检测出包括标记物质的磁性粒子。另外，由液体输送装置100的照相机单元对包括标记物质的磁性粒子进行拍摄，通过液体输送装置100或与液体输送装置100连接的计算机分析所拍摄的图像。
（单一细胞分析（Single Cell Analysis））
就用上述样本处理片200进行单一细胞分析的示例进行说明。这是将血液等试样所含各个细胞作为分析对象以细胞为单位进行分析的手法。图46表示用于单一细胞分析的样本处理片200的结构例。
样本处理片200例如由液体混合用流体构件220D、乳浊液形成用流体构件220B、PCR扩增用流体构件220C的组合构成。
单一细胞分析包括以下步骤：混合作为对象成分的细胞和用于细胞中核酸的扩增反应的试剂的步骤（第一步骤），在分散介质中形成包括由第一步骤混合的液体和细胞溶解试剂的混合液的液滴的步骤（第二步骤），在液滴中扩增通过第二步骤在液滴中从细胞溶出的核酸的步骤（第三步骤）。
流体构件220D的结构（材质和通道高度等）与图43所示的结构相同，在此省略其详细说明。从流体构件220D的连接部205b注入血液等样本，从连接部205a及205c注入PCR扩增用试剂。样本中所含的细胞和PCR扩增用试剂在流经通道20的过程中混合。
流体构件220B的结构（材质和通道高度等）与图39所示的结构相同，在此省略其详细说明。从流体构件220B的连接部205b注入细胞、PCR扩增用试剂、荧光色素的混合液。从连接部205c注入细胞溶解试剂。从连接部205a注入用于形成乳浊液的油。细胞、PCR扩增用试剂及细胞溶解试剂的混合液在交叉部分206变为被油包裹着的液滴，形成乳浊液。将包裹有混合液的液滴通过连接部205c移送至相邻的流体构件220C。液滴内的细胞在乳浊液移送至流体构件220C的过程中被细胞溶解试剂溶解。细胞内的DNA从溶解的细胞溶出到包括PCR扩增用试剂的液滴内。
流体构件220C的结构（材质和通道高度等）与图42所示的结构相同，在此省略其详细说明。移送至流体构件220C的乳浊液在流经流体构件220C的通道203的过程中经受热循环。通过热循环，在液滴内从细胞溶出的DNA扩增。也可以通过酶与底物的反应等检测出在液滴内从细胞溶出的蛋白质。
（免疫测定（Digital ELISA））
就用上述样本处理片200进行免疫测定的示例进行说明。在免疫测定中，将血液等中所含抗原和抗体等蛋白质作为对象成分。图47表示用于Digital ELISA（Enzyme－LinkedImmunoSorbent Assay）的样本处理片200的结构例。
样本处理片200由温度控制用流体构件220A、BF分离用流体构件220E、乳浊液形成用流体构件220B、温度控制用流体构件220A的组合构成。
图48表示Digital ELISA的概要。ELISA是通过让磁性粒子承载作为对象成分的抗原（也可以是抗体）及标记物质来形成免疫复合物，并基于免疫复合物中的标记检测出对象成分的方法。在Digital ELISA中，让极限稀释（使得各微小分区中对象成分为1或0的稀释）后的样本在微小分区内分散，通过直接计数基于标记的信号变为阳性的微小分区的数量来绝对测定样本中的对象成分浓度。在图48的情况下，乳浊液中的各个液滴为微小分区。通过样本处理片200进行图48的例子所示的试验。
更具体而言，Digital ELISA试验包括以下步骤：通过抗原抗体反应让对象成分（抗原或抗体）与载体结合形成的免疫复合物的步骤（第一步骤）；第一步骤形成的免疫复合物和标记物质反应的步骤（第二步骤）；在分散介质中形成液滴的步骤（第三步骤），其中，液滴含有通过第二步骤与标记物质结合了的免疫复合物和用于检测出标记物质的基质；让基质相对于通过第三步骤形成的液滴中的标记物质反应的步骤（第四步骤）。
流体构件220A的结构（材质和通道高度等）与图38所示的结构相同，在此省略其详细说明。从流体构件220A的连接部205a注入包括抗原的样本，从连接部205b注入包括一级抗体及磁性粒子的试剂。样本和试剂在通道203混合。混合液在通道203经温度控制，生成包括抗原、一级抗体及磁性粒子的免疫复合物。温度控制在约40℃～50℃、更优选为约42℃。通过连接部205c将包括生成的复合物的液体移送至相邻的流体构件220E。
流体构件220E的结构（材质和通道高度等）与图44所示的结构相同，在此省略其详细说明。在流体构件220E的通道203中，包括磁性粒子的复合物被磁铁481集中并被清洗（1次BF分离）。1次BF分离后，消除磁铁481的磁力的影响，让免疫复合物分散。让分散后的免疫复合物与酶标记抗体反应。反应后，再次通过磁铁481对免疫复合物进行集磁，并对免疫复合物进行清洗（2次BF分离）。清洗后，免疫复合物被移送至相邻的流体构件220B。
流体构件220B的结构（材质和通道高度等）与图39所示的结构相同，在此省略其详细说明。从流体构件220B的连接部205b注入复合物，从连接部205c注入包括荧光／发光基质的试剂。从连接部205a注入乳浊液形成用油。包括免疫复合物的液体和包括荧光／发光基质的试剂在交叉部分206被包裹入油中形成液滴，由此形成乳浊液。乳浊液从连接部205c移送至相邻的流体构件220A。
移送至流体构件220A的乳浊液在通道203被加热，在各个液滴内基质和免疫复合物反应，产生荧光。液体输送装置100的检测部470检测出荧光。因此，能够检测包含有对象成分的各个液滴的各个分子单元。
在流体构件220A中，作为粒子的磁性粒子与作为对象成分的抗原或抗体结合并分散于作为处理液体的样本及试剂的混合液中。在流体构件220E中，作为粒子的磁性粒子分散于作为处理液体的清洗液中。在流体构件220B中，作为粒子的液滴分散于作为处理液体的油中。在流体构件220A中，作为粒子的液滴分散于作为处理液体的油中。
（第一液体和第二液体的组合）
参照图49，就各步骤与第一液体21和第二液体22的对应的一例进行说明。
如图49所示，在Pre－PCR步骤中，第一液体21为包括 DNA样本、PCR扩增用试剂的混合液。此时，第一液体21以例如2μL/min的流量被移送至样本处理片200的流路201。在Pre－PCR的步骤中，第二液体22为包括矿油的混合液。在Pre－PCR步骤中，第一液体21是水相，第二液体22是油相。
在乳浊液形成及乳浊液PCR步骤中，第一液体21为包括在Pre－PCR步骤扩增了的DNA、磁性粒子及PCR扩增用试剂的混合液。此时，第一液体21以例如通过2μL/min的流量被移送至样本处理片200的流路201。另外，在乳浊液形成及乳浊液PCR步骤中，第二液体22为包括矿油的混合液。乳浊液形成及乳浊液PCR步骤中，第一液体21是水相，第二液体22是油相。
反乳化及杂交步骤中，第一液体21为包括通过乳浊液PCR步骤扩增了的DNA样本的液滴的混合液。此时的第一液体21以例如通过2μL/min的流量被移送至样本处理片200的流路201。另外，在反乳化及杂交步骤中，第一液体21为包括标记探针的试剂。此时的第一液体21以例如通过20μL/min的流量被移送至样本处理片200的流路201。反乳化及杂交步骤中，第二液体22为包括矿油的混合液。
（实施例的说明）
接下来，就为了确认本实施方式的液体输送方法的效果而进行的实施例进行说明。在本实施例中进行了如下实验：将第一液体21作为分散质，并将其与分散介质23一起导入样本处理片200的流路201而形成乳浊液。
实施例中所用结构如图50所示。在实施例1及2中，将包括通过Pre－PCR扩增了的DNA、磁性粒子及PCR扩增用试剂的混合液作为第一液体21并将其供应到通道203a。第一液体21通过被作为第二液体22的包括矿油的混合液推出来供应到通道203a。另外，在实施例1及2中，如图51及图52所示，将包括矿油的混合液作为用于形成乳浊液的连续相并将其供应至通道203b。通道203a和通道203b在交叉部分206处交叉。交叉部分206的截面积为400μｍ2（20μm×20μm）。形成的乳浊液通过通道203c。通过KEYENCE BZ－X700 荧光显微镜观察形成的乳浊液。
在实施例1中，从作为样本容器的第一容器14a供应第一液体21。即，通过使流量被控制了的第二液体22流入收容有第一液体21的第一容器14a来控制第一液体21的流量。另外，在实施例1中，将第二液体22的流量控制为3．25μL/min以使得第一液体21的流量为3．25μL/min。连续相的流量控制为6．5μL/min。与第二液体22的流量的控制同样地，利用传感器12a反馈控制连续相的流量。即，连续相收容于容器13a，通过由送液部11a对容器13a施加压力来移送连续相。然后，用传感器12a计测连续相的流量并对送液部11a进行反馈控制。
在实施例2中，从样本处理片200上的储液器14b供应第一液体21。即，通过使流量被控制了的第二液体22流入收容有第一液体21的储液器14b来控制第一液体21的流量。另外，在实施例2中，将第二液体22的流量控制为3．6μL/min以使得第一液体21的流量为3．6μL/min。连续相的流量控制为3．9μL/min。与第二液体22的流量的控制同样地，利用传感器12a反馈控制连续相的流量。
在实施例1中，如图53所示，形成了具有粒径约15μm的分散质的乳浊液。在实施例1中，在分散质的粒径没有偏差的情况下形成了乳浊液。即，通过以高精确度控制第一液体21的流量，形成了具有相对均匀粒径的分散质的乳浊液。
在实施例2中，如图54所示，形成了具有粒径约8μm的分散质的乳浊液。在实施例2中，在分散质的粒径没有偏差的情况下形成了乳浊液。即，通过以高精确度控制第一液体21的流量，形成了具有相对均匀粒径的分散质的乳浊液。
（比较例）
在比较例中进行了如下实验：将第一液体作为分散质，并将其与分散介质一起导入样本处理片200的流路201来形成乳浊液。
比较例中所用结构如图55所示。在比较例1及2中，将包括通过Pre－PCR扩增了的DNA、磁性粒子及PCR扩增用试剂的混合液作为第一液体供应到通道505a。第一液体被通过由泵502供应的空气推出而供应到通道505a。如图56以及图57所示，在比较例1及2中，将包括矿油的混合液作为用于形成乳浊液的连续相供应到通道505b。通道505a和通道505b在交叉部分507处交叉。交叉部分507的截面积为400μm2（20μm×20μm）。形成的乳浊液通过通道505c。通过KEYENCE BZ－X700 荧光显微镜观察形成的乳浊液。
在比较例1及2中，第一液体从样本容器504供应。即，让被压力控制了的空气流入收容有第一液体的样本容器504，控制第一液体的流量。即，用传感器503进行反馈控制，控制流入样本容器504的空气的压力。另外，与第一液体的流量的控制同样地，连续相的流量的控制也通过用传感器503a对推出连续相的空气的压力进行反馈控制来进行。即，连续相收容于容器504a，通过泵502a对容器504a施加压力，由此移送连续相。然后，通过传感器503a计测推出连续相的空气的压力并对泵502a进行了反馈控制。
在比较例1中，第一液体的压力被控制为1500mbar。而且连续相的流体的压力被控制为1500mbar。但是，由于无法控制液体的流量，第一液体的流量不稳定。连续相的流量也不稳定。
在比较例2中，第一液体的压力被控制为1000mbar。而且连续相的流体的压力被控制为1500mbar。但是，由于无法控制液体的流量，第一液体的流量不稳定。连续相的流量也不稳定。
在比较例1及2中，第一液体及连续相的流量的测定对象流体为气体，有很小的压力变动就会引起气体体积变化，因此不能以高精确度控制导入的第一液体及连续相的流速。在比较例1及2中，由于无法控制导入的液体的流量，有时也不能形成乳浊液。如图58及图59所示，即使形成了乳浊液，分散质的粒径也不均匀。通过比较例1及2能够得到如下结果：如形成乳浊液，形成的分散质的液滴大小的均匀性差，对压力值的依赖性也很低。
本次公开的实施方式在所有方面均为例示，绝无限制性。本发明的范围不受上述实施方式的说明所限，而是由权利要求的内容所示，而且本发明还包括与权利要求具有同样意思和同样范围内的所有变形（变形例）。
符号说明10：控制部 11：送液部 12：传感器 13：第二容器 14a：第一容器 14b：储液器 21：第一液体 22：第二液体 23：分散介质 100、100a、100b：液体输送装置 200：样本处理片 201：流路

Claims (26)

1.一种向形成有流路的样本处理片移送液体的方法，其特征在于：
计测与要导入所述样本处理片内的流路的第一液体不同的第二液体的液流；
基于计测出的液流控制所述第二液体的液流；
通过液流被控制了的所述第二液体将所述第一液体导入所述样本处理片内的流路。
2.根据权利要求1所述的液体输送方法，其特征在于：
通过控制所述第二液体的液流控制导入所述样本处理片内的流路的所述第一液体的液流。
3.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
计测液流是计测流量、流速、压力中的至少一个。
4.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第二液体是相对于所述第一液体来说具有不混溶性的液体。
5.根据权利要求4所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第一液体是水相及油相中的一种液体；
所述第二液体是水相及油相中的另一种液体。
6.根据权利要求5所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第二液体是与所述第一液体比重不同的液体。
7.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第二液体是在所述样本处理片处理数个样本时各样本的处理中共通使用的液体。
8.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
由所述样本处理片处理数个样本时，对应于各样本的所述第一液体的液体组成或对象成分来源相互不同。
9.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第一液体是包括样本、试剂、粒子中的至少一个的溶液。
10.根据权利要求9所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第一液体是包括来自血液的核酸、磁性粒子、聚合酶链式反应用试剂的溶液。
11.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述第二液体是在室温下为液态的包括油类在内的液体。
12.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
将所述第一液体以0．1μL/min以上5mL/min以下的流量导入所述样本处理片内的流路。
13.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
除了将所述第一液体导入所述样本处理片内的流路之外还将用于形成乳浊液的分散介质导入所述样本处理片内的流路来形成乳浊液，在形成乳浊液时，将所述第一液体作为分散质以600个/min以上6亿个/min以下的速率形成乳浊液。
14.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
除了将所述第一液体导入所述样本处理片内的流路之外还将用于形成乳浊液的分散介质导入所述样本处理片内的流路来形成乳浊液，在形成乳浊液时，将所述第一液体形成平均粒径为0．1μm以上500μm以下的分散质。
15.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述样本处理片内形成的流路的截面积为0．01μｍ2以上10mm2以下。
16.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
所述样本处理片内形成的流路的高度为1μm以上500μm以下，宽度为1μm以上500μm以下。
17.根据权利要求1或2所述的液体输送方法，其特征在于：
将包括所述第一液体在内的数种液体导入所述样本处理片内的流路。
18.一种用于向形成有流路的样本处理片移送液体的液体输送装置，包括：
传感器，用于计测与要导入所述样本处理片内的流路的第一液体不同的第二液体的液流；
控制部，基于计测出的液流控制所述第二液体的液流；
送液部，通过液流被控制了的所述第二液体将所述第一液体导入所述样本处理片内的流路。
19.根据权利要求18所述的液体输送装置，其特征在于：
所述控制部通过控制由所述送液部而形成的所述第二液体的液流来控制导入所述样本处理片内的流路的所述第一液体的液流。
20.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
所述传感器计测流量、流速、压力中的至少一个来计测液流。
21.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
包括第一容器，所述第一容器配置于所述传感器和所述样本处理片的流路入口之间的导入路径上并用于收容所述第一液体；
所述送液部通过让所述第二液体流入所述第一容器来将所述第一液体导入所述样本处理片内的流路。
22.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
包括第二容器，所述第二容器配置于所述送液部和所述传感器之间的导入路径上并用于收容所述第二液体；
所述送液部通过对所述第二容器施加压力来移送所述第二液体。
23.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
所述第一液体是包括样本的溶液；
设置有数个用于收容所述第一液体的样本容器及所述样本处理片。
24.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
包括储液器，所述储液器与所述样本处理片的流路入口连接并用于收容所述第一液体；
所述液体输送装置通过让所述第二液体流入所述储液器来将所述第一液体从流路入口导入所述样本处理片内的流路。
25.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
所述第一液体是包括样本的溶液；
设置有数个用于收容所述第一液体的储液器的所述样本处理片。
26.根据权利要求18或19所述的液体输送装置，其特征在于：
所述传感器嵌入所述第二液体的流路。
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