CN108495601B - 用作人造瓣膜小叶的人造生物组织以及制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了制备用作人造瓣膜小叶的人造生物组织片材的方法。包括将人造生物组织片材跨越第一图案化基材的接合面放置的方法。接合面限定了具有至少一个凸起部位以及邻近所述至少一个凸起部位的浮雕区域的图案。该组织针对接合面压缩以使组织变形成对应该图案的变形状态。

Description

用作人造瓣膜小叶的人造生物组织以及制备方法

背景技术

有多种类型和构造的人造心脏瓣膜被用于置换患病的原生人心脏瓣膜。任何特定人造心脏瓣膜的实际形状和构造一定程度上取决于被置换的瓣膜(即二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣或肺动脉瓣)。通常，人造心脏瓣膜设计试图复制被置换瓣膜的功能，因此会包括瓣膜小叶样结构，将其与人造生物心脏瓣膜或机械心脏瓣膜假体联用。

人造心脏瓣膜包括人造生物瓣膜，其具有由生物材料制成的小叶，例如，收获的猪瓣膜小叶，或牛或马或猪心包小叶。人造生物瓣膜可以通过这样形成：对来自牛或猪组织或其他材料的多个独立的柔性小叶塑性，并将小叶组合以形成瓣膜。不同于机械瓣膜，人造生物瓣膜的优点之一是接受该瓣膜的患者通常不需要抗凝血剂的长期治疗。

使用柔性小叶的瓣膜，诸如由牛心包组织制成的瓣膜，例如，可由连接有柔性小叶的可径向扩张支架组成。植入方法包括大幅径向压缩瓣膜以减小其直径或递送轮廓，将该瓣膜插入诸如导管或套管的递送工具中，并使该递送工具前进到心脏中的正确解剖位置。一旦正确放置，瓣膜通过经由自扩张支架结构或以扩张球囊的径向扩张在天然瓣膜环内展开。。导管中的塌缩瓣膜可以经由脉管系统导入，诸如经由股动脉，或者更直接地经由胸腔中的肋间切口。

当将瓣膜装入递送装置时，必须将瓣膜卷折(crimped down)至减小或压缩的尺寸。当卷折瓣膜时，小叶需要以使小叶在卷折支架形态内存在的空间内塌缩的方式压缩和折叠。当经导管装置卷折时，组织通常以不受控制的方式折叠，而这导致组织被框架菱形所压夹。这样的压夹将会导致组织损坏并且增加装置的堆积密度。控制组织折叠的方式并减小组织厚度将会减少经导管瓣膜设计的卷折轮廓。

发明内容

本公开的一个方面包括一种制备用作人造瓣膜小叶的人造生物组织片材的方法。所述方法包括将人造生物组织片材跨越(across)第一图案化基材的接合面放置，所述接合面限定了具有至少一个凸起部位(raised region)以及邻近所述至少一个凸起部位的浮雕区域(relief area)的图案，并且针对所述接合面压缩组织以使所述组织变形成对应所述图案的变形状态。

本公开的另一方面包括用于制备人造生物组织片材的方法。该方法包括使组织片材延伸跨越第一基材的图案化表面，并且将组织片材可拆卸地固定至所述图案化表面。该方法还包括施加力以将组织压于所述图案化表面，从而在对应所述图案化表面的选择区域压缩所述组织并减小组织厚度，并且用固定剂处理所述组织。

本公开的另一方面包括经调整的(conditioned)人造生物组织。该经调整的人造生物组织包括具有第一主表面和第二主表面的人造生物组织片材。该第一主表面具有包括至少一个凹陷部位以及邻近所述至少一个凹陷部位的浮雕区域的图案。该至少一个凹陷部位具有第一组织密度，所述第一组织密度大于浮雕区域的第二组织密度。

附图说明

图1是根据本公开的方面的人造心脏瓣膜的侧视图；

图2A是根据本公开的方面用于形成图案化组织的图案化基材的俯视图；

图2B是根据本公开的方面放置在图案化基材上的人造生物组织片材的俯视图；

图2C-2D是使用图案化基材制备的人造生物组织片材的截面示意图；

图3A-3C显示了根据本发明的方面的示例性人造生物组织图案；

图4A是根据本公开的方面能够用于使人造生物组织图案化的系统的侧视图；并且

图4B是根据本公开的方面用于使人造生物组织图案化的图4A系统的俯视图。

具体实施方式

本公开涉及制备用于心脏移植的人造生物材料，诸如作为人造心脏瓣膜的移植。具有合适耐久性和弹性的任何组织都是候选，虽然本领域技术人员能够理解的是某些材料可能更适合于任何一种具体应用。通常，含有纤维胶原和弹性纤维或弹性蛋白的组织可能适用于制造心脏瓣膜小叶。可以使用人造生物组织，诸如牛、猪、马和其他哺乳动物的心包，包括人的心包。此外，可以使用来自其它解剖学来源的组织，诸如硬脑膜、腹膜、隔膜、小肠黏膜下层或其他。可以使用的其他潜在类型的胶原是混合天然胶原溶液或静电纺丝胶原弹性织物。另外，可以使用某些工程化组织，诸如通过在网状框架或支撑架上生长胶原组织而合成的组织。

图1显示了根据本公开方面的人造心脏瓣膜10的侧视图；该人造心脏瓣膜10，特别是可扩张(expandable)心脏瓣膜，通常包括结构框架或支架12，由支架12支撑的柔性小叶结构14。在一些实施方式中，可以包括柔性裙体(skirt)16，并且将其固定在小叶结构14的外表面。瓣膜小叶14或瓣膜裙体16可以使用各种组织。将人造心脏瓣膜10和支架12构建成可径向塌缩成塌缩的或卷折的状态，用于通过递送导管导入体内，并且可径向扩张至扩张状态，用于将瓣膜10植入体内所需位置(例如，天然主动脉瓣)。各种材料适用于支架12，例如，镍钛合金(即镍钛诺)。值的注意的是，根据本公开的方面，各种支架主体12构造和结构都是合适的。纳入可扩张人造心脏瓣膜10的小叶14最初卷折成小的递送轮廓或直径从而穿过导管或其他递送系统，然后在植入部位(通常为瓣膜环)处扩张。

制备用于心脏移植的人造生物组织(特别是用于在人造心脏瓣膜中作为小叶或裙体)的工业化方法包括许多步骤。初始步骤(从生物来源获得组织后尽快开始)包括接收和初步清理肌肉组织的组织。对组织初步清理之后，对组织进行剖切并进一步清除粘附的脂肪或松散结缔组织。

插图A显示了根据本公开的方面用于人造心脏瓣膜10的图案化小叶的示例。图案化的小叶14包含在瓣膜框架12的中心区，使得瓣膜10更易通过最小的力实现塌缩。小叶14中的图案形成折痕(如下文详述)，通过增加组织在特定折痕位置弯曲的可能性，所述折痕使得组织能够以期望的方式折叠，从而提供将以所需方式折叠的图案化的瓣膜小叶14。

外部裙体16可以包括在瓣膜10上。与小叶14类似，包括在裙体16中的组织可以是图案化的。为了解决瓣膜周围渗漏(para valvular leak，PVL)的问题，可以包括外部裙体16。瓣膜裙体16中包括的组织的图案化增加暴露组织的表面积。藉由通过图案形成的额外组织表面积，可以开始密封血液反应。该额外表面积可以增强密封以及降低PVL的可能性。在一实施方式中，裙体16包括暴露于血流的变形的第一表面，以及光滑或基本平坦的第二表面，其连接于支架框架。以下将详述该变形组织表面。

图2A是根据本公开的方面用于形成图案化组织的图案化基材20的俯视图。图案化基材20包括周界22和在周界22内延伸的接合面24。进一步参照图2B，接合面24适合用于跨越放置人造生物组织片材。接合面24限定了具有至少一个凸起部位26以及邻近所述至少一个凸起部位26的浮雕区域28的图案。图案化基材20包括浮雕区域28，诸如从接合面24穿过基材20延伸至相对的第二面(未示出)的开口。图案化基材20可以包括作为凸起部位26的条，其以各种图案延伸跨越基材20。例如凸起部位26(例如，条)可以是平行的，或任何其它合适的构造。凸起部位26可以从图案化基材20的接合面24延伸各种深度，从而对相应深度的组织30施加压缩。基材20的接合面24以及由此产生的变形组织包括在特定局部区域中的轮廓线。

图2B是根据本公开的方面放置在图案化基材20上的人造生物组织片材30的俯视图。人造生物组织片材30跨越第一主表面34放置，所述第一主表面34与图案化基材20的接合面24接触，并且第二主表面32与第一主表面34相对(参见，例如图2C)。将组织30压于接合面24或针对接合面24压缩以使组织变形或在组织中产生痕迹，从而获得与在接合面24形成的图案相对应的所需图案。如上所述，所得处于变形状态的组织片材相较于组织片材的其它区域更容易沿该厚度减小的区域折叠。

图2C和2D显示了根据本公开的方面制备的人造生物组织30的部分截面示意图。图2C显示了具有针对第一图案化基材20压缩的人造生物组织30的第一主表面34的图2B的部分截面示意图。针对接合面24压缩组织赋予第一主表面34对应接合面24图案的图案，并且增加选择性压缩的图案区域的组织密度。组织的变形状态包括对应于至少一个凸起部位26的组织厚度减少以及组织密度增加的区域。图2D显示了与第一图案化基材20相似的、放置在组织30与第一图案化基材20相对位置的第二图案化基材21。在一实施方式中，第一和第二图案化基材20、21可以具有匹配的图案，接合面24、25在组织30的相对表面32、34对齐以在对齐的选定区域压缩组织30。或者，第一图案化基材20是正向图案，而第二图案化基材21是具有与第一图案化基材20浮雕区域相对的浮雕区域的负向图案。可以压缩第一和第二图案化基材20、21之间的组织以使组织30的相对表面32、34变形。变形组织包括与图案化基材20、21对应或互补的不同组织厚度。变形组织包括从平面表面的凸出和凹陷或偏移(deviations)。组织30的第一主表面34具有如下图案，所述图案包括至少一个凹陷部位36以及邻近至少一个凹陷部位36的浮雕区域38。位于至少一个凹陷部位36的组织的密度具有第一组织密度，所述第一组织密度大于浮雕区域38的第二组织密度。变形组织可以包括在一个或两个主表面32、34上的平面偏移。例如，组织表面可以包括一波或多波带凹槽的压缩的偏移。换言之，相对主要组织表面32、34中的一个或两个是非平面的。

图3A-3C显示了若干示例性的图案化小叶。组织固定后，可以切割图案化或变形组织以形成人造瓣膜的小叶。小叶40a、40b、40c各自以俯视图示出，并且具有拱形尖端边缘42，与尖端边缘42相对的基本笔直的自由边缘44，以及位于自由边缘44各端的一对短突(tabs)46。各小叶40中的中心部分48形成流体阻塞表面，所述流体阻塞表面随流动流振荡进出，以交替地打开和关闭瓣膜。示出的形状只是示例性的，可以使用其它小叶形状。小叶的中心部分48中示出的图案绝不意味着限制，本公开也包括了其它图案形式。线表示通过上下文所述的在选定区域施加压缩而形成的组织的局部变薄区域。组织图案的几何形状来优化折痕线构造，以补充特定支架框架。例如，图3A显示了这样的小叶图案，其包括以径向图案从尖端边缘42的中心点52伸出的组织的压缩线50a。在图3B所示的另一实施方式中，组织的压缩线50b呈波浪形，其基本上从短突46横跨中心部分48延伸至短突46。在如图3C所示的另一实施方式中，组织的压缩线50c呈半圆地径向重叠。

图4A是根据本公开的方面用于使人造生物组织图案化的系统60的侧视图。图4B是用于使图2B的人造生物组织30图案化的系统60的俯视图。组织片材30延伸穿过并可拆卸地固定于图2A图案化基材20的图案化接合面24，并且放置在第一容器62中。第二容器68流体连接图案化基材20对面的第一容器62。可以将组织30置于固定溶液64中以固定组织。组织固定引起胶原和与胶原关联的蛋白样化合物的交联，用来保存结缔组织的超微结构。可以将诸如戊二醛的固定溶液64倾倒在与第一图案化基材20相对的组织30的表面32上。固定可以用戊二醛或其他合适的固定剂进行。施加力以固定或锁定组织中变形的表面图案期间和/或之后，用固定剂64处理组织30。施加将组织30压于接合面24的力，以在对应图案化接合面24的选择区域压缩组织30并减小组织厚度。可以使用真空66沿着组织片材30的第二表面34产生吸力。可以施加吸力从而针对第一图案基材24的接合面24压缩组织30。真空66可以牵引固定剂64通过组织30和图案化基材20至第二或下方容器68。可以牵引固定剂64穿过组织30，以通过吸力固定组织30的图案化或变形的表面。如果第一基材20沿着第二表面34放置，则固定剂64可以沿着表面34固定变形的轮廓线，或者如果使用第一和第二基材20、21两者，则固定剂64可以沿着表面32、34两者固定变形的轮廓线(由于固定剂64穿过组织30)。组织的第二表面34以对应如图3A-3C所示的第一图案化基材的图案化表面的图案经由选择性压缩集中区域变形。在一实施方式中，将加热元件与压力一起施加于组织以使选定区的组织局部变薄。通过将加热元件压缩至选择区域可以使组织局部变薄，从而在组织中产生图案。

尽管本文是结合优选实施方式进行的描述，本领域技术人员知道，可以进行许多形式或细节上的改变而不脱离本文的精神和范围。

Claims (13)

1.一种制备用作人造瓣膜小叶的人造生物组织片材的方法，其包括：

将人造生物组织片材跨越第一图案化基材的接合面放置，所述接合面限定具有多个凸起部位以及邻近所述凸起部位的浮雕区域的图案，且其中所述浮雕区域包括开口，所述开口从所述接合面延伸至相对的第二面；并且

针对所述接合面压缩所述组织以使所述组织变形成对应于所述图案的变形状态，其中组织的变形状态包括对应于所述凸起部位的厚度减小的部位，其中所述变形状态包括所述组织片材相较于所述组织片材的其它部位更容易沿厚度减小的所述部位折叠，且其中所述厚度减小的部位的几何形状限定了如下形式的线：(i)以径向图案从所述人造瓣膜小叶尖端边缘的中心点伸出，(ii)呈波浪形从相对短突横跨所述人造瓣膜小叶的中心部分延伸；或(iii)半圆地径向重叠形式。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述放置的步骤包括将所述人造生物组织片材的第一主表面与所述接合面接触，并且其中所述压缩所述组织的步骤包括赋予所述第一主表面对应于所述接合面图案的图案。

3.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：

将第二图案化基材放置在与所述第一图案化基材相对的所述组织对面。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述压缩步骤还包括：

压缩所述第一和第二图案化基材之间的组织以使所述组织的相对表面变形。

5.如权利要求1所述的方法，其中针对所述第一图案化基材压缩组织的所述步骤包括向所述组织施加吸力以将所述组织牵引至所述第一图案化基材。

6.如权利要求1所述的方法，其中在所述压缩步骤后，所述方法还包括：

牵引固定剂液体通过所述组织以使所述组织变形的表面固定。

7.如权利要求1所述的方法，其中在所述压缩步骤后，所述方法还包括：

用固定剂处理所述组织以使所述组织固定在变形状态。

8.一种制备人造生物组织片材的方法，其包括：

使组织片材延伸跨越第一基材的图案化表面，所述第一基材包括接合面，所述接合面具有多个凸起部位以及邻近所述凸起部位的浮雕区域；

可拆卸地固定所述组织片材至所述图案化表面；

施加力以将组织压于所述图案化表面，从而在对应所述图案化表面的选择区域中压缩所述组织并减小组织厚度；

用固定剂处理所述组织，

其中所述力的施加通过真空源促进，并且

处理所述组织后，切割所述组织以形成人造瓣膜的小叶，其中所述人造瓣膜的小叶相较于图案化表面的其它部位更容易沿所选部位折叠，且其中所述所选部位的几何形状限定了如下形式的线：(i)以径向图案从所述人造瓣膜小叶尖端边缘的中心点伸出，(ii)呈波浪形从相对短突延伸横跨所述人造瓣膜小叶的中心部分；或(iii)半圆地径向重叠形式。

9.如权利要求8所述的方法，所述方法还包括：

将第二基材放置在与所述第一基材相对的所述组织片材对面；

压缩所述第一和第二基材之间的组织以使所述组织的相对表面变形。

10.如权利要求8所述的方法，其中用固定剂处理所述组织包括使所述固定剂穿过所述组织。

11.一种用于人造瓣膜小叶的经调整人造生物组织，其包括：

具有第一主表面和第二主表面的人造生物组织片材，

其中所述第一主表面具有包括多个凹陷部位和邻近所述凹陷部位的浮雕区域的图案，其中所述凹陷部位具有第一组织密度，所述第一组织密度大于浮雕区域的第二组织密度，

其中所述第二主表面具有包括多个凹陷部位和邻近所述凹陷部位的浮雕区域的图案，其中所述凹陷部位通过用凸起的条压缩所述主表面形成，并且

其中所述凹陷部位更容易被折叠，且其中所述凹陷部位的几何形状限定了如下形式的线：(i)以径向图案从所述人造瓣膜小叶尖端边缘的中心点伸出，(ii)呈波浪形从相对短突延伸横跨所述人造瓣膜小叶的中心部分；或(iii)半圆地径向重叠形式。

12.如权利要求11所述的经调整的人造生物组织，其中在所述第一主表面和所述第二主表面之间延伸的组织具有对应所述凹陷部位的组织密度增大区域。

13.如权利要求11所述的经调整的人造生物组织，其中包括凹陷部位和邻近所述凹陷部位的浮雕区域的所述第一主表面的所述图案用固定剂固定。