CN108484554B - 一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法，本发明利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama羟醛反应后，用硼氢化钠还原酮成醇，再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物；肉桂醛和埃文斯手性助剂与进行埃文斯羟醛反应后，先用二异丁基氢化铝还原，再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化；式9化合物与2,2‑二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的条件下得到片段式10化合物后，与片段式5化合物利用Grubbs二代催化剂作烯烃复分解反应，和在盐酸的条件下脱保护基得到Cryptofolione。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法，具体属于有机合成领域。
背景技术
锥虫是一种寄生性类生物。在原生动物中，锥虫能够特征性地穿透另一生物体中的组织，主要以血液为食，对淋巴也有一定危害。这种行为能够引起许多疾病，如人中的锥虫病(南美洲的恰加斯病)，恶性贫血症(surra)，以及牛中的布鲁杆菌样疾病，均属于热带疾病，主要流行于非洲以及南美洲十五个热带国家。2014年11 月10日，美国热带医学和卫生学会警告，美洲锥虫病 (Chagas Disease)正肆虐美国，估计已有逾三十万人受感染。Cryptofolione的药理实验表明其具有显著地抗锥体虫活性。当 Cryptofolione的浓度达到250μg/mL，锥体虫的数量能够减少77％；其还对巨噬细胞和前鞭毛体形态的利什曼原属虫表现出一定的抑制作用。Cryptofolione还是G2checkpoint抑制剂，checkpoint是细胞分裂周期(cell cycle)中的一套确保DNA复制和染色体 (chromosome)分配质量的检查机制。是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA复制异常时，这类调节机制就被激活。G2是细胞分裂周期的第三个阶段。当离子辐射或者化疗杀死癌细胞时，这类负反馈调节机制就被激活，细胞便对对受损的DNA进行修复，从而减弱了治疗效果，而G2checkpoint抑制剂可以抑制这一过程，从而达到阻止这类负反馈调节机制对DNA修复的目的；而Cryptofolione作为G2checkpoint抑制剂便可以通过抑制当癌细胞分裂过程中DNA被破坏时checkpoint调节机制被激活，从而帮助提高离子辐射杀死癌细胞或者放疗杀死癌细胞的效果。由于Cryptofolione具有良好的生物活性，但是因为分离手段的限制以及自然界具有生物活性的天然产物的含量较低，从自然界获取具有生物活性的Cryptofolione的量有限，因此Cryptofolione一经分离就吸引了众多有机化学家的关注。
目前文献报道的合成该中间体的方法主要有：(1)Jhillu Singh Yadav等人于2012年发表在Synthesis上的题为First Stereoselective Total Synthesis ofCryptomoscatone D2and Syntheses of (5R,7S)-Kurzilactone and(+)-Cryptofolioneby an Asymmetric Acetate Aldol Approach的研究论文；(2)H.M.Meshram等人于2011 年发表在Tetrahedron Letters上的题为Total synthesis of ()-diospongin A and(+)-cryptofolione via asymmetric aldol reaction 的研究论文；(3)Biswanath Das等人于2011年发表在Tetrahedron: Asymmetry上的题为Stereoselective total synthesis of(+)-cryptofolione and(+)-goniothalamin的研究论文；(4)Biswanath Das等人于2011年发表在Efficient Stereoselective Total Synthesis of (+)-Cryptofolione and theFirst Synthesis of(–)-Cryptocaryalactone 的研究论文；(5)Gowravaram Sabitha等人于2010年发表在Synthesis 上的题为Stereoselective Approaches to the TotalSynthesis of (6R,4’S,6’R)-Cryptofolione的研究论文；(6)Katsuki,T.等人于2005 年发表在Heterocycles上的题为Asymmetric Synthesis of Cryptofolione andDetermination of Its Absolute Configuration.的研究论文，纵观这些已知的合成路线，其路线较长，基本上都是在线性步骤7步以上，Jhillu Singh Yadav等人全合成路线甚至达到12 步，合成成本高，严重制约了Cryptofolione的进一步研究，因此急需一条简洁、高效的合成Cryptofolione路线，本发明只需要6步，效率得到了大大的提升。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长，合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的天然产物Cryptofolione的合成方法。
为实现上述目的，本发明所设计的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特别之处在于：采用“二分法”的合成策略，线性步骤仅为6步，且利用的是常规的化学试剂。
天然产物Cryptofolione的合成方法，包括如下步骤：
1)利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应后，先用硼氢化钠还原酮成醇后，再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物；
2)肉桂醛和埃文斯(Evans)手性助剂进行埃文斯(Evans) 羟醛反应后，先用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原，再与金属铟活化的3-丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化；式9化合物与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的条件下得到片段式10化合物；
3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应后，在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到 Cryptofolione。
反应式如下式所示：
所述步骤1)中，式2烯醇硅醚与式1丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应的条件为：将四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)、(R)-1,1-联二萘酚((R)-BINOL)和干燥的
分子筛溶于四氢呋喃中，室温搅拌1小时，再将反应液冷却至-78℃，并缓慢滴加式1丙烯醛，30 分钟后再将式2烯醇硅醚溶于四氢呋喃中滴加到反应液中，-78℃条件下反应2小时，然后升温到室温，搅拌过夜，检测到式1丙烯醛反应完后，重新冷却至-78℃，加入三氟乙酸，升温至室温搅拌1 小时，即可得到式3化合物。
所述步骤1)中，式3化合物溶于无水甲醇中，于0℃下缓慢加入硼氢化钠固体，搅拌反应0.5小时，即可得到式4化合物。
所述步骤1)中，对甲苯磺酸吡啶盐加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中，加热至回流反应5h即可得式5化合物。
所述步骤2)中，在0℃氮气保护下，将四氯化钛滴加到溶有式7 化合物的无水二氯甲烷溶液中，搅拌5分钟后慢慢N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，反应30分钟，然后在-78℃下将肉桂醛溶于二氯甲烷中滴加进去，30分钟后升温至0℃再反应30分钟，然后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式8化合物。
所述步骤2)中，式8化合物溶于干燥的四氢呋喃中，降温至-78℃后缓慢加入二异丁丙基氢化铝(DIBAL-H)，反应30分钟，向反应混合物中加入用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并后，经无水硫酸钠干燥，并在低温条件下真空浓缩得到还原产物粗产品。向粗产品中加入四氢呋喃：纯水＝1:1的混合溶液，搅拌下加入铟粉末和3-溴丙烯。室温下反应即可得到式9化合物及其1,3-顺式二醇产物的混合物9a。式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a由于无法分离，因此采取下列操作进行拆分：式9和9a 化合物的混合物溶解在无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离未反应的顺式二醇化合物得到部分未被丙酮保护的式9化合物。而被丙酮保护的顺、反式混合产物式10和10a再溶解在乙睛溶液中，在0℃条件下加入4N盐酸水溶液，反应0.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离得到式9化合物和式9a化合物，将这二者再投入到上述过程，如此重复上述步骤三次则可得式9化合物48％。所述步骤2)中，将式9化合物溶解在干燥的二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h即可得式10化合物。
所述步骤3)中，利用Grubbs二代催化剂，式10化合物和式5化合物作烯烃复分解反应后，在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到 Cryptofolione。
本发明的有益效果
1、本发明的合成方法与已知方法相比，具合成路线简洁、新颖，操作简便，产品收率高，原料和试剂廉价易得等优点。比如，在构建羟基手性中心时，利用可回收重复利用的Evans手性助剂控制手性和仅用了催化量的四异丙醇钛-(R)-1,1-联二萘酚体系就可以得到非常高的对映选择性，反应选择性好，可以很好地解决羟基的手性构建问题。通过运用不对称催化反应合成出天然产物 Cryptofolione的不同手性中心，优化合成路线与生产工艺，降低成本，提高产品收率。
2、本发明的合成路线设计简单合理，操作工艺简便，反应条件温和，线性步骤少，如片段式5化合物计算，产品总收率高达 63.5％，能够大幅降低生产成本，适用于工业制备。
3、本发明提供的合成路线的线性步骤是目前为止所有报道中最少的，仅为6步。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1、式3化合物的合成：分别称量好(R)-BINOL(0.14g，0.48mmol) 和
(1.06g)添加到无水四氢呋喃(1mL)中，然后用微量注射器滴入Ti(OiPr)4(70μL，0.24mmol)，形成的混合物常温搅拌 1小时后，将混合物冷却至-78℃。将溶有丙烯醛(0.64g，3.03mmol)的四氢呋喃溶液滴入。反应30分钟后，将双烯醇硅醚式2化合物 (2.37g，9.09mmol)溶于四氢呋喃后用双头导管导入。所得的溶液在-78℃氮气保护下搅拌2小时后，转移至室温并搅拌过夜。待丙烯醛反应完全后，重新将混合物冷却至-78℃并滴入三氟乙酸 (1.21mL)。升至室温，继续搅拌1小时。然后加少量乙酸乙酯(5 mL)稀释，慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)以淬灭多余的 TFA。然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相合并后再经盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩以及过柱纯化后，可以得到式3化合物。产率：83％，黄色油状液体。ee值为96％，经OD-H 柱在0.5％浓度的乙醇/正己烷洗脱剂的条件下测得。
2、式4化合物的合成：在冰浴条件下，将称量好的硼氢化钠(0.29 g，7.7mmol)缓慢加入到溶有式3化合物(1.21g，7mmol)的甲醇(70mL)溶液中，期间会有气体放出。反应30分钟后，用0.1N 的盐酸溶液将pH值调至中性，伴随着搅拌使之恢复到室温。接着用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层合并，经盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩。粗产物经过柱纯化，可以得到式4化合物。产率：85％。
3、式5化合物的合成：将自制新鲜的对甲苯磺酸吡啶盐(0.1g， 0.396mmol)称好后加入到溶有式4化合物(0.23g，1.32mmol) 的无水甲苯(13mL，经氢化钙预干燥)中，加热至回流后反应5h。待反应完成后冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，再真空浓缩。经过柱纯化后，得到式5化合物。产率：90％。
4、式8化合物的合成：在0℃氮气保护下，将四氯化钛(1.04mL， 9.56mmol)滴加到溶有式7化合物(2.0g，7.96mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液中，并搅拌5分钟。之后慢慢滴入DIPEA(1.66 mL，9.56mmol)。反应30分钟后将混合物冷却至-78℃，接着将溶有肉桂醛(0.44g，7.96mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液通过双头导管滴加到反应混合物中，搅拌30分钟后将瓶子转移至 0℃，再搅30分钟。反应完成后，加入饱和的氯化铵水溶液(20mL) 淬灭，伴随着搅拌使之恢复到室温。将有机层分离并用二氯甲烷(3 ×60mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和食盐水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂旋走。粗产物进一步柱层析纯化，得到式8化合物，收率84％，选择性为2.5:1。
5、式9化合物的合成：在-78℃氮气保护下，将二异丁基氢化铝(5 mL，浓度为1.5M的甲苯溶液)滴加到溶有式8化合物(0.48g，1.25 mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中搅拌。30分钟后，向反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液(20mL)淬灭，接着转移至室温继续搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，将有机层合并后，经无水硫酸钠干燥，并在低温条件下真空浓缩。粗产物不经纯化直接用于下一步。
在磁搅拌条件下，将铟粉末(0.43g，3.75mmol)和3-溴丙烯 (0.3mL，3.75mmol)一次性加入到含有上述粗产物的混合溶液中 (四氢呋喃：纯水＝1:1，25mL)。室温下剧烈搅拌直到反应结束，然后加入乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，经真空浓缩以及快速色谱法在硅胶柱上纯化后，得到1,3-反式二醇产物式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a的混合物，总产率为75％，反/顺比例为4:1。式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a由于无法分离，因此采取下列操作进行拆分：式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a的混合物溶解在无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入 PPTS和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h，碳酸氢钠饱和溶液淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离出未反应的未被丙酮保护的式9化合物。而被丙酮保护的顺、反式混合产物10a和10 再溶解在乙睛溶液中，在0℃条件下加入4N盐酸水溶液，反应0.5h，碳酸氢钠粉末淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离未反应的化合物得到式9化合物和式9a化合物，将这二者再投入到上述过程，如此重复上述步骤三次可得式9化合物48％。
6、将式9化合物(50mg,0.23mmol)溶解在无水二氯甲烷(0.5mL) 中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.003g,0.011mmol)和2,2- 二甲氧基丙烷(0.1mL,0.678mmol)，反应5.5h，碳酸氢钠饱和溶液淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到式10化合物得到(0.049mg,0.19mmol)，产率83％。
7、天然产物Cryptofolione的合成：根据Biswanath Das于2011的报道，分别将式10化合物和式5化合物溶解到干燥的二氯甲烷中，鼓入氩气约2分钟除去体系中的氧。接着快速加入Grubbs II催化剂。在氩气保护下加热到50℃回流6小时。待反应完成后，冷却至室温并直接旋干。经过柱纯化后产物溶解在乙睛溶液中，在0℃条件下加入4N盐酸水溶液，反应0.5h，碳酸氢钠粉末淬灭，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离得到天然产物 Cryptofolione(两步产率63％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)首先利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应，用硼氢化钠还原酮成醇后，再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物；
2)肉桂醛和埃文斯手性助剂进行埃文斯羟醛反应后，用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原，再与金属铟活化的3-丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化；式9化合物与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下制备片段式10化合物；
3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应和在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione，反应式如下图所示：
步骤2)中，式8化合物溶于干燥的四氢呋喃中，降温至-78℃后缓慢加入二异丁丙基氢化铝，反应30分钟，向反应混合物中加入用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并后，经无水硫酸钠干燥，并在低温条件下真空浓缩得到还原产物粗产品，向粗产品中加入四氢呋喃：纯水＝1:1的混合溶液，搅拌下加入铟粉末和3-溴丙烯，室温下反应即可得到式9化合物及其1,3-顺式二醇产物的混合物9a，式9化合物和对应的1,3-顺式二醇产物9a由于无法分离，因此采取下列操作进行拆分：式9和9a化合物的混合物溶解在无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离未反应的顺式二醇化合物得到部分未被丙酮保护的式9化合物，而被丙酮保护的顺、反式混合产物式10和10a再溶解在乙睛溶液中，在0℃条件下加入4N盐酸水溶液，反应0.5h，碳酸氢钠淬灭，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥柱层析分离得到式9化合物和式9a化合物，将这二者再投入到上述过程，如此重复上述步骤三次则可得式9化合物48％。
2.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式2烯醇硅醚与式1丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应的条件为：将四异丙醇钛、(R)-1,1-联二萘酚和干燥的
分子筛溶于四氢呋喃中，室温搅拌1小时，再将反应液冷却至-78℃，并缓慢滴加式1丙烯醛，30分钟后再将式2烯醇硅醚溶于四氢呋喃中滴加到反应液中，-78℃条件下反应2小时，然后升温到室温，搅拌过夜，检测到式1丙烯醛反应完后，重新冷却至-78℃，加入三氟乙酸，升温至室温搅拌1小时，即可得到式3化合物。
3.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式3化合物溶于无水甲醇中，于0℃下缓慢加入硼氢化钠固体，搅拌反应0.5小时，即可得到式4化合物。
4.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，对甲苯磺酸吡啶盐加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中，加热至回流反应5h即可得式5化合物。
5.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤2)中，在0℃氮气保护下，将四氯化钛滴加到溶有式7化合物的无水二氯甲烷溶液中，搅拌5分钟后慢慢N，N-二异丙基乙胺，反应30分钟，然后在-78℃下将肉桂醛溶于二氯甲烷中滴加进去，30分钟后升温至0℃再反应30分钟，然后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式8化合物。
6.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤2)中，将式9化合物溶解在干燥的二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酸吡啶盐和2,2-二甲氧基丙烷，反应5.5h即可得式10化合物。
7.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步骤3)中，利用Grubbs二代催化剂，式10化合物和式5化合物作烯烃复分解反应后，在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione。
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| CN105254604A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-01-20 | 江西科技师范大学 | 天然产物(+)-Strictifolione的合成方法 |
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| "Stereoselective total synthesis of (+)-cryptofolione and (+)-goniothalamin";Biswanath Das et al.,;《Tetrahedron:Asymmetry》;20110804(第22期);第1249页左栏第2段至右栏第1段、第1249页右栏末段至1251页第1段、第1250页路线2、路线3，第1252页第4.1.9-4.1.12段 * |
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