CN108474758B - 用于改进血液中的尿素检测的混合离子载体离子选择性电极 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了改进的多次使用的传感器阵列，所述传感器阵列用于测定生物来源的样品中各种物质的含量，特别是用于血液气体的即时(POC)检测领域。所述多次使用的传感器阵列被布置在测量室中，并且所述传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极，所述离子选择性电极包括第一离子选择性电极(例如，作为尿素传感器的一部分的铵选择性电极)，其中所述第一离子选择性电极包括膜，所述膜包含聚合物和(a)第一离子载体(例如，铵选择性离子载体)以及(b)至少一种另外的离子载体(例如，选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体)，并且其中所述第一离子载体不存在于所述传感器阵列中除所述第一离子选择性电极之外的任何离子选择性电极中。

Description

用于改进血液中的尿素检测的混合离子载体离子选择性电极
技术领域
本发明涉及改进的多次使用的传感器阵列，其用于测定生物学来源的样品中各种物质的含量。更具体地讲，在用于血液气体的即时(POC)检测领域和所谓的代谢功能检查的评估中，需要对全血中的尿素浓度进行可靠、快速和精确的测定。尤其是对于POC测试，需要以尽可能最高的速度进行测定，因为POC环境涉及需要对其状况进行快速评估的非常严重的患者。因此，尤其需要尿素传感器，所述尿素传感器可被部署在传感器仓的形式中，诸如现在通常使用的单次使用或多次使用的传感器仓。本发明涉及一种快速的多次使用的传感器阵列，其在进行下一次测量前具有短测量时间和短恢复时间。
背景技术
在布置在通用测量室中的多次使用的传感器阵列的操作中，传感器共同经受漂洗溶液，以便使传感器准备好用于随后的样品，如下文将更详细地阐述。传感器在漂洗溶液中的这种暴露构成了传感器的状态值的所谓单点校准作为用于在传感器稍后经受样品或校准溶液时获取差分信号值的参考点的建立。该原理适用于电势值测量传感器(所谓的电位传感器)以及电流测量传感器(安培传感器)。术语参考点不应理解为表示以所述方式使用的电位传感器，不需要用于完成电测量电路的参考电极。以上所述含义中的参考点实际上只是用于校准电位传感器的斜率和标准电势的必需校准点中的一个。这也解释了为什么通常期望在用于校准传感器的所有溶液中都存在电位传感器的初级离子。初级离子在此应理解为传感器对其最具选择性的离子。还普遍认识到，电位传感器在暴露于除其初级离子之外的离子时也显示信号。这是因为电位传感器的机制基于分子识别以及初级离子和次级离子(在较小的程度上)与所谓离子载体分子的结合。在该框架中，术语初级离子是指最特异性地结合到离子载体的离子。初级离子的活性aI与相对于合适的参考电极记录的电势之间的关系可以写为：
E＝E0+(RT/nF)·ln[aI]
此公式有时也称为离子选择性电极的Nernst公式。人们可能会认识到，当溶液中不存在初级离子时，对数函数内的项非常小。而当然这种情况下的电势不会达到负无穷大，这在物理上是没有意义的，但是它指出了没有初级离子而引起的问题。在实际的实验中，当不存在初级离子时，人们会看到未明确限定的电势，这也可能会受到噪声和/或漂移的困扰。这导致了离子选择性电极的Nernst公式的概括化，其也可以将次级离子的影响考虑在内。一个众所周知的常用公式是所谓的Nicholskii-Eisenmann公式，其在对数函数内添加项以说明次级干扰离子：
E＝E0+S log[aI+ΣKI,J(aJ)(zI/zJ)]
其中aI仍是初级离子的活性，并且aJ现在是任何次级离子的活性。
关于需要在多次使用的传感器阵列的漂洗溶液中还存在铵离子的特殊情况，例如由于上面提及的原因这将是优选的，在部署铵选择性电位传感器(铵选择性电极)作为尿素-铵转换生物传感器的转导元件期间，已发现出于许多化学原因，铵离子的存在是不期望的，如下文将详细描述。如可以认识到的那样，因为出于获得传感器的正确校准的原因，存在初级离子是非常优选的，所以这提出了难题。
如上所述，已发现铵离子的存在对一些其它传感器具有影响，甚至是有害的。例如，就用于二氧化碳的传感器而言，通常使用透气膜，在其下方放置含有碳酸氢根离子的缓冲溶液。最常为浓度介于10mM和100mM之间的碳酸氢钠溶液。在漂洗溶液(还作为二氧化碳传感器的浴)中存在铵离子的情况下，作为以微量存在的与含有铵离子的溶液平衡的气体的氨将扩散到内部的碳酸氢钠溶液中，并且转化成铵离子。这将降低二氧化碳传感器的功能。
此外，用于其它离子的传感器、离子选择性电极(ISE)可以多种方式受到影响，取决于具体的构造原理。如今，几乎所有基于POC多次使用的传感器阵列的血液气体分析仪都部署固态ISE。这些通常具有放置在离子选择性膜下方的混合电子/离子导体。例如，可使用电子导电聚合物，诸如聚辛基噻吩(PEDOT)或聚苯胺(PANI)。其它示例包括过渡元素的氧化物，诸如美国专利No.6,805,781中所述，该专利公开了包括离子选择性材料、钠钒青铜的固态内部参考体系和接触材料的电极装置。同样，其它示例包括形成在银电极的顶部上的氯化银层的用途。如前所述，如果氨扩散穿过离子选择性膜并到达混合的导体层，则可观察到意想不到的电位偏移或漂移。这是由于氨作为强碱可能会干扰导体-膜界面处的平衡这一事实。再次，这可能发生的确切机制取决于ISE的构造原理。
最后，安培传感器也会受到铵离子的存在的影响。这又是由氨扩散穿过聚合物膜的能力引起的，诸如用于安培传感器的那些聚合物膜也是如此。众所周知，许多这样的传感器依赖于通过使用氧作为电子受体的酶对由氧生成的过氧化氢的测量。过氧化氢的测量通常通过使用贵金属阳极来实现，在该阳极处过氧化氢被氧化回分子氧。此过程伴随着质子的生成。这形成了反馈控制机制，其中在贵金属电极上的阳极反应的反应速率取决于pH。显然，如果氨扩散到贵金属电极的表面，肯定会出现这种情况，这可能会影响用于过氧化氢检测的反应。
对于氨在漂洗和校准溶液中的存在，这显然造成了独立的问题，因为作为气体的氨当然可通过聚合物材料逸出，由此溶液的浓度和pH可能会改变。这将不利于校准的准确性，并且会在结果中引入偏差。
进一步的问题在于，即使人们选择在漂洗溶液中不含有铵离子，尿素水解产生的铵离子(例如，在尿素传感器的生物传感器层中)甚至在非常低的浓度下确定了铵选择性电极的电势。这是因为铵是铵ISE本身的初级离子。因此，很难建立对应于漂洗水平的基线电势，因为剩余痕量的铵仍然有助于电势生成。下文将更详细地解释这一点，其中将说明漂洗和校准溶液的操作周期。
尽管上文在铵选择性电极的框架中进行了解释，但无论是单独使用还是在用于尿素传感器时，这同样适用于存在于多次使用的传感器阵列中的其它类型的离子选择性电极：需要在漂洗溶液中存在相应的初级离子以便在漂洗时形成明确限定的电势，然而，此类离子又可能会对其它电极造成损害。虽然未进行详尽的研究，但可能许多阴离子和阳离子组合(例如锂离子和镁离子)就是这种情况。
据我们所知，现有的用于血液气体分析仪的尿素传感器尚未解决这个问题。如果分析仪具有足够长的周期时间，似乎在漂洗中不具有铵离子的有害影响不会很严重。在采用足够的漂洗时间和体积的情况下，剩余铵离子的浓度将降至非常低的水平。然而，需要非常快速的循环时间使得问题更加严重。
WO 2004/048960 A1公开了一种用作用于测量多种离子(如钾、铵和钠)的伪参考电极的多离子载体膜电极。
Lee等人(1994年)(K.S.Lee、J.H.Shin、M.J.Cha、G.S.Cha、M.Trojanowicz、D.Liu、H.D.Goldberg、R.W.Hower、R.B.Brown，“作为离子色谱的阳离子检测器的基于多离子载体的固态电位离子传感器(Multiionophore-Based Solid-State Potentiometric IonSensor as a Cation Detector for Ion Chromatography,"Sensors and Actuators)”，《传感器和致动器》(Sensors and Actuators)，B20，1994年，第239-246页)公开了多离子选择性膜电极，其包括例如缬氨霉素、无活菌素和ETH 2120作为钾、铵和钠选择性离子载体。
Bakker和Pretsch(1998年)(Bakker E、Pretsch E.，用于确定溶剂聚合物膜中离子载体络合物的有效稳定性常数的基于两种竞争性离子载体的离子选择性电极(Ion-selective electrodes based on two competitive ionophores for determiningeffective stability constants of ion-carrier complexes in solvent polymericmembranes.)，《分析化学》(Anal Chem)，1998年；70:295-302)公开了包含锂选择性离子载体和H+选择性离子载体的锂选择性电极。
Qin和Bakker(2002年)(Yu Qin、Eric Bakker，溶剂聚合物传感膜中H+选择性生色离子载体和阴离子离子载体的定量结合常数(Quantitive binding constants of H+-selective chromoionophores and anion ionophores in solvent polymeric sensingmembranes)，Talanta 58(2002)909-918)公开了阴离子离子载体和H+选择性生色离子载体的组合。
美国专利No.4,762,594涉及一种通过结合混合的离子载体电极用于补偿目的而生成人工参考(电极)的方法。美国专利公开了一种使用至少第一离子特异性传感器和第二离子特异性传感器进行校准测量的方法，其中第一传感器为仅对第一和第二不相同化学物质敏感的组合电极，并且所述第二传感器仅对第二物质敏感。
美国专利No.5,580,441公开了一种设备，该设备包括用于响应于测量离子而产生电势的第一离子选择性电极，以及响应于干扰离子的第二离子选择性电极。
美国专利No.6,805,781公开了一种电极装置，该电极装置包括离子选择性材料、钠钒青铜的固态内部参考体系和接触材料，其中钠能够可逆地插入青铜中。
发明内容
本发明的一个方面涉及多次使用的传感器阵列，参阅权利要求1。
本发明的另一个方面涉及一种操作传感器阵列的方法，参阅权利要求5。
本发明的第三方面涉及一种铵选择性电极，参阅权利要求9。
本发明的第四方面涉及一种尿素传感器，参阅权利要求10。
本发明的第五方面涉及漂洗溶液的用途，参阅权利要求11。
附图说明
图1示出参考实施例1中的详细描述的平面尿素传感器的构造。
图2和图3示出在离子选择性膜中添加和未添加缬氨霉素的铵选择性电极的响应，参阅实施例2。
图4涉及多次使用的传感器阵列的操作，并且示出尿素传感器在多次使用的传感器阵列中的电极响应。
具体实施方式
本发明涉及多次使用的传感器领域，所述多次使用的传感器安装在传感器阵列中并用于测定生物来源的样品中的各种物质。此类物种是离子物种，如H+、Na+、K+、Li+、Mg2+、Ca2+、NH4 +等，以及非离子物质，如尿素、葡萄糖、乳酸盐、肌酸、肌酸酐等。尿素是一个特例，因为在一种常用和优选类型的尿素传感器中其检测是间接的；尿素通过尿素酶酶促降解成NH4 +，然后通过离子选择性电极进行检测。
当在本文中使用时，术语“多次使用的传感器阵列”旨在表示在一段延长的时间(通常为数天、数周或甚至数月)内安装在分析仪中并且多次用于分析的传感器阵列。在传感器阵列的使用寿命期间，用漂洗溶液间歇洗涤，并根据校准计划表，用含有不同浓度的分析上感兴趣的离子和分子的校准溶液冲洗。这允许确定正确的校准功能。
此处的术语“离子载体”是指能够结合简单离子的分子，该结合具有某些显著特征：1)离子载体-离子络合物可容易地解离成空的离子载体和离子，2)该络合物选择性地形成，使得某些离子载体与某些离子形成络合物，3)络合物在基质中是可移动的，在该基质中会溶解。离子载体通常是分子笼或多齿分子，其可以与目标离子形成多个键合。这増强了特异性和结合强度。
离子载体的示例包括缬氨霉素、4-叔丁基杯[4]-芳烃-四乙酸四乙酯(通常称为钠离子载体X)、无活菌素、冠醚、杯芳烃、三烷基胺和磷酸酯。
铵选择性离子载体的例示性示例是无活菌素(通常称为铵离子载体I)，其是生物衍生物质。其它示例包括合成衍生的铵离子载体，例如WO03/057649或Kim等人，“含噻唑的苯并冠醚：一类新型的铵选择性离子载体(Thiazole-Containing Benzo-Crown Ethers:ANew Class of Ammonium-Selective Ionophores)”(《分析化学》(Anal.Chem.)，2000年，72(19)，第4683-4688页)中所述。
钾选择性离子载体的例示性示例为缬氨霉素、双[(苯并-15-冠-4)-4'-基甲基]庚二酸酯(通常称为钾离子载体II)和2-十二烷基-2-甲基-1,3-丙二基-双[N-(5'-硝基(苯并-15-冠-5)(通常称为BME 44)。
钠选择性离子载体的例示性示例为4-叔丁基杯[4]-芳烃-四乙酸四乙酯(通常称为钠离子载体X)、甲氧基乙基四酯杯[4]芳烃(通常称为METE)以及莫能菌素的衍生物。
锂选择性离子载体的例示性示例为N,N'-二庚基-N,N',5,5-四甲基-3,7-二氧杂环己二酰胺(通常称为锂离子载体I)。
镁选择性离子载体的例示性示例为N,N"-亚辛基双(N'-庚基-N'-甲基丙二酰胺(通常称为镁离子载体III或ETH 4030)。
多次使用的传感器阵列
如上文所述，本发明提供了一种布置在测量室中的多次使用的传感器阵列，所述传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极，所述离子选择性电极包括第一离子选择性电极，所述第一离子选择性电极包括膜，所述膜包含(a)第一离子载体以及(b)至少另一种离子载体，所述第一离子载体不存在于传感器阵列中除第一离子选择性电极之外的任何离子选择性电极中。
术语“传感器阵列”在此旨在指两个或更多个不同传感器的集合，其以流体样品的对应分析物可基本上同时由传感器来测定的方式来布置。
传感器阵列(即，单个传感器的阵列)被布置在测量室单元构型中，以确保每个传感器基本上同时暴露于样品，例如美国专利No.8,728,288B2中所述。
传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极。优选地，传感器阵列包括至少三个，例如至少四个或至少五个不同的离子选择性电极。
第一离子选择性电极通常选自铵选择性电极。
传感器阵列中除第一离子选择性电极之外的离子选择性电极通常至少包括钠选择性电极和钾选择性电极。
在一些有趣的实施方案中，传感器阵列中除第一离子选择性电极之外的离子选择性电极通常至少包括钠选择性电极、钾选择性电极和钙选择性电极。
在一些有趣的实施方案中，传感器阵列还包括用于其它非离子物质的传感器，所述非离子物质例如选自葡萄糖、乳酸盐、肌酸和肌酸酐的一种或多种。
此外，传感器阵列通常还包括参考电极。
实施方案
在传感器阵列的一个有趣的实施方案中，第一离子选择性电极选自铵选择性电极、锂选择性电极和镁选择性电极。具体地讲，第一离子选择性电极为铵选择性电极。
在其重要变型中，铵选择性电极形成尿素传感器的一部分，根据该实施方案，所述尿素传感器包括其上具有酶层的铵选择性电极。所述酶层包含能够将尿素转化成铵的尿素酶，最后由下面的铵选择性电极检测。
铵选择性电极(例如，作为尿素传感器的一部分)的一个重要变型是其中膜包含聚合物和两种离子载体的重要变型，所述两种离子载体是(a)铵选择性离子载体以及(b)另一种离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
铵选择性电极的另外特征是下文在标题“铵选择性电极”下进一步描述的那些。
尿素传感器的另外特征是下文在标题“尿素传感器”下进一步描述的那些。
操作传感器阵列的方法
本发明还提供了一种操作上文所定义的传感器阵列的方法，该方法包括以下步骤：
i.依次使传感器阵列与一种或多种漂洗溶液和任选的一种或多种校准溶液接触，所述漂洗溶液中的每一种基本上不含所述第一离子载体对其具有选择性的离子；
ii.随后使传感器阵列与生物学来源的样品接触。
当在本文中使用时，例如对于漂洗溶液，术语“基本上不含”旨在表示相应组分的含量小于1.0×10-6M。优选地，相应组分的含量小于10×10-6M，例如1.0×10-9M。
当在本文中使用时，术语“生物学来源的样品”旨在表示取自生理流体的液体样品。本文的例示性示例为类似血液(例如全血、血浆、血清、血液级分等)、尿液、透析液和胸膜的那些。
在常规使用中，当处于空闲状态并且准备进行测量时，传感器阵列始终浸在漂洗溶液中。通常为实现最佳性能，当未应用偏离条件时，例如缺氧(氧浓度过低)、高钠血症(钠浓度过高)或任何其它非标准条件(如果捐献患者生病，这可能适用)，选择漂洗溶液的组成以接近生物来源样品的组成。当引入样品(例如全血样品)时，将剩余的漂洗溶液从传感器阵列中快速冲走，优选地通过引入少量气体(例如纯空气或氧气)，然后将样品移动到传感器阵列的前方。现在样品可具有较高或较低浓度的任何应测量的物质。如果水平低于正常水平，可以将传感器信号设想为之后从漂洗水平向上移动或向下移动。这也解释了为什么漂洗溶液被称为单点校准，因为在样品测量情况下，漂洗与样品之间的差值形成进入随后计算的主要结果，例如通过使用Nernst校准函数来解释。获得该差值后，现在将样品移开并且用漂洗溶液冲洗测量室以恢复传感器阵列用于下一次测量。
在其中传感器阵列的第一离子选择性电极为铵选择性电极的情况下，并且其中该铵选择性电极是尿素传感器的一部分，漂洗溶液优选地不含铵离子以及尿素。
此外，对于传感器阵列通常操作的方式，可以理解的是，漂洗溶液与样品之间的切换对于传感器信号具有影响。对于离子选择性电极，一些离子可能已被吸收到传感器膜的最外层中，需要一些时间才能扩散回到漂洗溶液。尤其是对于铵选择性电极，当用于测定在尿素传感器的酶层中生成的铵离子时，产生特殊情况。当尿素通过尿素酶的作用转化成铵离子和氨时，具体地讲，氨可被吸收到铵选择性电极的膜中。在测量之后将样品用漂洗溶液进行切换时，一些氨可在膜中停留，并且只能缓慢离开。当其离开时，立即将其转化为铵离子会影响信号，如同将铵加入到漂洗溶液中一样。如本文所建议的第一和第二离子载体的存在的作用是降低这种滞留铵释放的不利影响。
根据执行空闲状态的测量和恢复所需重复上文提及的步骤i和ii。
因此，本发明的方法显然使得能够利用更短的测量循环时间，因为需要时间从传感器扩散出去的滞留离子或分子的有害影响被减小。通常，当使用本文所述的多次使用的传感器阵列时的取样循环时间为5-120秒，例如10-90秒，例如15-60秒，或甚至15-30秒。
在本发明方法的一些优选的实施方案中，第一离子选择性电极(和不是第一电极的其它离子选择性电极)如本文所述，具体地讲，如在标题“多次使用的传感器阵列”-“实施方案”下所述。
一种布置在测量室中的多次使用的传感器阵列，所述传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极，所述离子选择性电极包括第一离子选择性电极和第二离子选择性电极，所述第一离子选择性电极包括膜，所述膜包含(a)第一离子载体和(b)至少第二离子载体，所述第二离子选择性电极包括膜，所述膜包含第二离子载体，所述第一离子载体不存在于传感器阵列中除第一离子选择性电极之外的任何离子选择性电极中。
现在，在常规操作中，第一离子选择性电极包括(a)第一离子载体和(b)第二离子载体(以及可能的但并非优选的另外的离子载体)，并且第二离子选择性电极包括第二离子载体(而不是第一离子载体)，如下使用这两个离子选择性电极：第一离子选择性电极中存在两种离子载体使其对第一离子载体和第二离子载体的初级离子共同敏感。令人惊讶的是，响应非常密切地遵循包括Nicholski Eisenmann项的Nernst公式，以允许将第二离子考虑在内。相反，第二离子选择性电极仅响应于第二离子载体的初级离子，并且通过定期使用该离子选择性电极的校准功能，可以独立测定该离子的浓度。最后，第一离子选择性电极的初级离子的浓度可通过减去第二离子的浓度来获得，如先前所述。因为第一离子选择性电极对于第二离子的选择性已通过添加第二离子载体而有意地提高，所以这允许通过减法测定第一离子的浓度。
离子选择性电极
离子选择性电极通常为平面电极装置，其设置在支撑导电材料的电极层并且离子选择性电极的离子选择性膜被布置在其上的电绝缘材料的基底上。
基底可以任何期望的形状呈现，并且其通常也构成用于其它离子选择性电极(包括第二离子选择性电极)和传感器(例如酶传感器)的支撑件，从而构成用于传感器阵列的通用基底。
支撑件可由任何合适的电绝缘材料制成。然而，其必须能够抵抗用于制备和使用传感器阵列的条件。基底通常包含陶瓷或聚合物材料。陶瓷基底的优点在于其是热稳定的、机械稳定的和化学稳定的。如果陶瓷基底与聚合物膜结合使用，则可能需要使用粘合剂材料，使得膜粘附到粘合剂材料上，并且粘合剂材料粘附到基底上。示例公开于US 5,844,200中。氧化铝和镁橄榄石是适合用作基底的陶瓷材料。聚合物基底使用起来更经济，并且可能使得聚合物膜与基底之间的粘附性优于陶瓷基底。在可适合作为支撑件的聚合物材料中可提及聚氯乙烯、聚酯、聚酰亚胺
Figure BDA0001694444410000101
聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚苯乙烯。
导电材料通常由一种或多种贵金属制成或包含一种或多种贵金属，例如金、钯、铂、铑或铱，优选地金或铂，或它们的混合物。其它合适的导电材料为石墨或铁、镍或不锈钢。导电材料可与另一种组分混合，诸如结合离子选择性电极的制备和使用，对导电材料的性能具有有利影响的粘结剂体系。导电材料还可包含青铜材料，例如Na0.33V2O5青铜，如US6,805,781中公开的类型。该青铜材料通常覆盖贵金属的导电材料。
离子选择性电极还包括膜，所述膜包含一种或多种离子载体(如上文所述)、聚合物、任选的増塑剂和任选的亲脂性盐。所述膜覆盖导电材料。适用于膜的聚合物材料为例如聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、有机硅、聚酯或聚氨酯或它们的混合物，例如羧化聚氯乙烯和具有不同量的聚乙二醇和聚丙二醇的聚氨酯。合适的増塑剂可提及己二酸二辛酯、2-硝基苯基辛醚、癸二酸二辛酯、邻苯二甲酸二辛酯。亲脂性盐的例示性示例为四(4-氯苯基)硼酸钾、四(4-氯苯基)硼酸四癸基铵和四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钾。
离子选择性电极通常通过适于小型化的方法制备，例如通过厚膜印刷、滴铸、喷涂或旋涂。离子选择性电极的一个优选实施方案是至少部分地通过厚膜印刷制备的平面小型化电极。这种离子选择性电极的有利特性是其只需要非常小的样品体积，并且制备方法适用于离子选择性电极以及传感器阵列的大规模生产。如果需要，仅导电材料通过厚膜印刷施加，之后施加离子选择性材料膜。
铵选择性电极
本发明还提供了一种包括膜的铵选择性电极，其中所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体以及(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
铵选择性电极包括支撑导电材料的电极层的电绝缘材料的基底。所述基底和电极层具有包含设置在其上的聚合物膜的铵选择性离子载体。铵选择性电极的构造的原理可如实施例1所述。
在一个重要变型中，铵选择性离子载体为无活菌素，并且所述另外的离子选择性离子载体为钾选择性离子载体，尤其是缬氨霉素。
在其重要变型中，铵选择性电极是尿素传感器的一部分(进一步参见下文的“尿素传感器”部分)。
锂选择性电极
本发明还提供了一种包括膜的锂选择性电极，其中所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
锂选择性电极的构造和偏好基本上遵循上文针对离子选择性电极所一般描述的，但使用锂选择性离子载体，例如N,N'-二庚基-N,N',5,5-四甲基-3,7-二氧杂环己二酰胺(通常称为锂离子载体I)。
镁选择性电极
本发明还提供了一种包括膜的镁选择性电极，其中所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)镁选择性离子载体和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
镁选择性电极的构造和偏好基本上遵循上文针对离子选择性电极所一般描述的，但使用镁选择性离子载体，例如N,N"-亚辛基双(N'-庚基-N'-甲基丙二酰胺(通常称为镁离子载体III或ETH 4030)。
尿素传感器
本发明还提供了一种尿素传感器，该尿素传感器包括如上文所定义的铵选择性电极(参见“铵选择性电极”部分)。
因此，尿素传感器包括：
(i)包括膜的铵选择性电极，其中所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体以及(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体；和
(ii)覆盖电极的酶层，所述酶层包含聚合物和尿素酶；以及
(iii)任选的覆盖酶层的外层。
酶层通常包含尿素酶和聚合物，例如羧化聚氯乙烯或具有不同量的聚乙二醇和聚丙二醇的聚氨酯。
任选的外层包含具有不同量的聚乙二醇和聚丙二醇的聚氨酯。
尿素传感器的构造的原理可如实施例1所述。
漂洗溶液的用途
与包括铵选择性电极(可作为尿素传感器的一部分)的常规多次使用的传感器阵列不同，其中在取样后施用的漂洗溶液包含可测量的量的铵(和/或尿素)，在本发明的铵选择性电极的电极膜中包括其它离子载体使得可避免在漂洗溶液中使用铵以及尿素。
因此，本发明提供了漂洗溶液用于包括两个或更多个不同离子选择性电极的多次使用的传感器阵列的用途，所述离子选择性电极包括铵选择性电极，所述漂洗溶液基本上不含尿素和铵离子。
实施例
实施例1-包括铵选择性电极的尿素传感器的构造
如图1所示的根据本发明的铵选择性电极装置是如美国专利No.6,805,781中所述的可表征为平面小型电极装置。所示的电极装置被设置在PVC的聚合物支撑件1上。穿过支撑件的直径为0.01mm的孔通过通孔印刷用铂浆料2作为接触材料填充。该填充调解支撑件一侧上的金浆料的下接触表面3与支撑件另一侧上的金浆料的上接触表面4之间的电接触。铂浆料的上接触表面4与钠钒青铜浆料的参考体系5接触。铂浆料完全被青铜浆料覆盖。在参考体系上方，施用包含第一离子载体和至少第二离子载体的离子选择性PVC膜6，其完全覆盖参考体系5。在PVC膜上方的是尿素酶的酶层7。电极装置的直径为约1.5mm。在使用电极装置期间，下接触表面3与常用测量设备连接，例如，经由外部电导体。
实施例2-用于测试的铵选择性电极
根据实施例1中的描述制备铵选择性电极，除了不存在酶层和外层。
铵选择性膜6由PVC、増塑剂(例如癸二酸二辛酯)、亲脂性盐(例如四(对氯苯基硼酸钾))和铵选择性离子载体无活菌素在环己酮中的溶液制备。此溶液(A)中未添加缬氨霉素。在溶液中含有缬氨霉素时，将该物质加入环己酮溶液中，按存在的无活菌素的摩尔百分比计，添加量为(B)2.6mol％缬氨霉素，(C)5.2mol％缬氨霉素，(D)13mol％缬氨霉素，以及(E)26mol％缬氨霉素。
图2中显示了在膜中不包含缬氨霉素(A)时铵选择性电极对漂洗和校准的响应。可以看出铵离子的存在/不存在的影响在于测量漂洗时记录的电势的不同水平。当漂洗溶液中存在铵离子(分别为1mM和3mM NH4 +)时，传感器全部达到相同的水平。
图3中显示了在膜中包含缬氨霉素(B)-(E)时铵选择性电极对漂洗和校准的响应。从左到右，膜中缬氨霉素的浓度増加。在可以同时容纳多个电极的改进的分析仪中研究电极，以便在仅电极本身不同的相同条件下研究响应。所有电极均按照以下方式进行校准：首先使电极经受不存在任何铵离子的校准溶液。这建立了基线电势。然后将漂洗溶液在传感器前面冲洗，提供包含铵离子的溶液的读数。漂洗溶液包含4mM K+和3mM NH4 +，而校准溶液也包含4mM K+，但不包含NH4 +。根据膜中缬氨霉素的水平，电极现在以不同的方式反应，取决于缬氨霉素浓度。为清楚起见，电势已全部发生偏移，以显示漂洗溶液的电势的共同值。实际上，在所研究的电极之间，漂洗电势与对含有铵离子的校准溶液所获得的值是不同的。
实施例3-多次使用的传感器阵列的操作
图4涉及多次使用的传感器阵列的操作，并且示出尿素传感器在多次使用的传感器阵列中的电极响应。如实施例1所述制备多次使用的传感器阵列的尿素传感器，其中缬氨霉素含量为30mol％。用含尿素酶的生物传感器膜进一步覆盖传感器，使其对尿素敏感。将传感器阵列安装在改进的血液气体分析仪中，该分析仪容纳一个提供感测能力的传感器阵列以及包含用于执行校准和测量的所有必要的溶液的一个溶液包。此外，分析仪包括控制溶液流动的一组软件程序。尿素传感器用含尿素的溶液进行校准，而漂洗溶液不含此物质以及铵离子。在暴露于漂洗溶液时，电极形成相对于在多次使用的传感器阵列中集成的合适参考电极测量的电势。漂洗电势的若干读数存储在计算机存储器中。按顺序引入校准溶液(来自这些的信号未示出)以及样品，并且获得相应的电势值。图4中示出了三种不同水平的尿素浓度(10mM、20mM和42mM尿素)的信号。对于每个样品，通过考虑记录和存储的漂洗电势值以及从样品获得的电势值来计算尿素的浓度。通过减法获得差分信号，并采用一组算法获得尿素浓度。
总论
虽然本说明书和权利要求偶尔涉及一个离子载体、一个传感器、一个电极等，但应当理解，本文定义的产品和方法可包括一种、两种或更多种类型的单独组分或元素。在其中存在两种或更多种不同组分的实施方案中，相应组分的总量应与本文针对单独组分所定义的量相对应。
表达中的“(s)”：化合物(compound(s))、离子载体(ionophore(s))、电极(electrode(s))等指示可以存在一种、两种或更多种类型的单独组分或元素。另一方面，当使用表达“一个”时，仅存在相应组分或元素中的一(1)种。
在整个说明书中，词语“包含”(comprise)或变型形式诸如“包含”(comprising)或“包含”(comprises)将被理解为意指包含规定的元素、整体或步骤，或者元素、整体或步骤的组，但不排除任何其它元素、整体或步骤，或者元素、整体或步骤的组。

Claims (16)

1.一种布置在测量室中的多次使用的传感器阵列，所述传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极，所述离子选择性电极包括第一离子选择性电极和第二离子选择性电极，所述第一离子选择性电极包括膜，所述膜包含(a)第一离子载体和(b)至少第二离子载体，所述第二离子选择性电极包括膜，所述膜包含所述第二离子载体，所述第一离子载体不存在于所述传感器阵列中除所述第一离子选择性电极之外的任何离子选择性电极中，
其中在处于空闲状态并准备好执行测量时，所述传感器阵列始终处于建立单点校准的漂洗溶液浴中，所述漂洗溶液基本不含所述第一离子载体对其具有选择性的离子并且至少包含所述第二离子载体对其具有选择性的离子。
2.根据权利要求1所述的传感器阵列，其中所述第一离子选择性电极选自铵选择性电极、锂选择性电极和镁选择性电极。
3.根据权利要求2所述的传感器阵列，其中所述第一离子选择性电极为铵选择性电极。
4.根据权利要求3所述的传感器阵列，所述铵选择性电极是尿素传感器的一部分。
5.根据权利要求3所述的传感器阵列，其中所述铵选择性电极的所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体，和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
6.根据权利要求4所述的传感器阵列，其中所述铵选择性电极的所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体，和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
7.根据权利要求4或6所述的传感器阵列，其中所述尿素传感器包括被酶层覆盖的铵选择性电极，所述酶层包含聚合物和尿素酶，以及任选的覆盖所述酶层的外层。
8.一种操作多次使用的传感器阵列的方法，所述传感器阵列包括两个或更多个不同的离子选择性电极，所述离子选择性电极包括第一离子选择性电极和第二离子选择性电极，所述第一离子选择性电极包括膜，所述膜包含(a)第一离子载体和(b)至少第二离子载体，所述第二离子选择性电极包括膜，所述膜包含所述第二离子载体，所述第一离子载体不存在于所述传感器阵列中除所述第一离子选择性电极之外的任何离子选择性电极中，所述方法包括以下步骤：
i.依次使所述传感器阵列与一种或多种建立单点校准的漂洗溶液和任选的一种或多种校准溶液接触，所述漂洗溶液中的每一种基本上不含所述第一离子载体对其具有选择性的离子并且至少包含所述第二离子载体对其具有选择性的离子；
ii.随后使所述传感器阵列与生物学来源的样品接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述第一离子选择性电极选自铵选择性电极、锂选择性电极和镁选择性电极。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一离子选择性电极为铵选择性电极。
11.根据权利要求10所述的方法，铵选择性电极是尿素传感器的一部分。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述铵选择性电极的所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体，和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述铵选择性电极的所述膜包含聚合物和两种离子载体，所述离子载体是(a)铵选择性离子载体，和(b)另一种离子选择性离子载体，其选自钙选择性离子载体、钾选择性离子载体和钠选择性离子载体。
14.根据权利要求11或13所述的方法，其中所述尿素传感器包括被酶层覆盖的铵选择性电极，所述酶层包含聚合物和尿素酶，以及任选的覆盖所述酶层的外层。
15.根据权利要求8-13中任一项所述的方法，其中步骤i.和ii.被重复多个循环。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述循环时间为15-60秒。
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