CN108473632A - 聚合组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了聚合组合物，包含：(i)多种选自以下的单体：(a)羧基丙烯酰基单体；(b)磺酸基丙烯酰基单体；(c)胺丙烯酰基单体；(d)羟基丙烯酰基单体；(e)烷基丙烯酰基单体；和(f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体；(ii)二价金属交联剂；和(c)稳定剂。还提供了所述聚合组合物作为水凝胶涂层材料的用途、合成聚合组合物的方法以及水凝胶材料的用途。

Description

聚合组合物
技术领域
本发明一般涉及聚合组合物。本发明还涉及作为水凝胶涂层材料的聚合组合物、合成聚合组合物的方法及其用途。
背景技术
二十世纪技术的发展使得生物医学设备可以广泛应用于针对例如骨科植入物、起搏器、心血管支架、神经修复术和药物递送系统等应用领域的身体的许多不同部位。例如，在1990年至2000年期间，全髋关节置换术的数量增加了33％；估计这个数字在2000年到2030年间会增加多达50％。在过去的二十年里，冠状动脉支架已经成为血管成形术的新标准。用可植入装置持续释放眼内药物已被用于治疗玻璃体视网膜疾病。这些生物医学装置通常会由于炎症和/或异物反应而引发并发症。炎症是由于植入物不能抵抗细菌粘附而引起的。当植入物被致密的胶原包膜包裹时发生异物反应。仅在美国，每年与细菌感染相关的直接医疗费用就超过30亿美元。为了使细菌粘附和异物反应最小化，通常在植入之前将防污染材料涂覆到生物医学装置上。
聚乙二醇(PEG)和聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)水凝胶是通常用在隐形眼镜、组织支架、药物递送载体和医用植入物中的防污染材料。尽管PEG的成本较低，但PEG的长期应用可能会导致器件氧化，最终破坏其亲水性并限制长期的体内应用。PHEMA仅部分减少非特异性蛋白质吸附。其他现有的防污染材料会引起异物反应。因此，开发能解决这些问题的新型防污染材料非常重要。
两性离子聚合物是在同一重复单元上带有等价阳离子和阴离子电荷的聚两性电解质。在过去的十年中，这种聚合物因其优异的防污染性能而引起了相当大的关注，这种优异的防污染性能归因于它们通过离子溶剂化与水强烈相互作用(与聚乙二醇的相互作用相反，聚乙二醇依靠氢键结合水)，易于功能化和设计灵活性。聚羧基甜菜碱、聚磺基甜菜碱和聚(甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)是已被广泛研究的三种类型的两性离子材料。生物材料的主要挑战之一是保持可控的生物界面，促进特异性结合并抵抗蛋白质和细胞的非特异性结合，从而将生物污染和潜在感染降至最低。迫切需要新的生物材料来解决固有缺陷，例如差的机械性能、降解性和生物相容性。
因此，需要解决或减轻上述一个或多个缺点的水凝胶材料。需要提供具有期望性质的水凝胶材料。
发明内容
根据第一方面，提供了在稳定剂存在下包含多种金属交联单体的聚合组合物，其中所述单体选自(a)羧基丙烯酰基单体、(b)磺酸基丙烯酰基单体、(c)胺丙烯酰基单体、(d)羟基丙烯酰基单体、(e)烷基丙烯酰基单体、和(f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体。
有利的是，该聚合组合物在植入材料上使用时可具有良好的防污染性和生物相容性，从而延长植入材料的寿命。该聚合组合物可具有抗微生物性质以消除感染和炎症。该聚合组合物可以具有良好的机械性能以避免植入材料的失效。
有利的是，稳定剂例如两性离子单体的使用可赋予聚合组合物总体电荷中性，因为两性离子单体在相同侧链链段内具有带正电荷部分和带负电荷部分。结果，所得聚合组合物具有均匀分布且平衡的正电荷和负电荷，这可导致聚合组合物的防污染性能。这可导致聚合组合物对蛋白质吸附、细菌粘附和细胞粘附具有高抵抗力，从而防止生物污染。
有利地，该聚合组合物可以用作防污染水凝胶涂层材料。当用作防污染水凝胶涂层材料时，该聚合组合物可以是安全的，可以在体内几乎不引起炎症反应，可以抵抗包膜形成和/或可以引起最小的体内异物反应。此外，当用作防污染水凝胶涂层材料时，该聚合组合物可具有与常规防污染材料相比更长的体内寿命，可表现出对非特异性蛋白质吸附、细菌粘附和细胞粘附非常好的抗性，并且在体外显示出良好的生物相容性，可以具有柔软的弹性性质以被模制成各种形状，可以具有很高的透明度，可以是化学定义的(因此不会引发人体或动物体内的任何免疫应答)，可以是低成本的，和/或可以更容易制备或操作。
根据另一方面，提供了一种在稳定剂存在下形成包含多种金属交联单体的聚合组合物的方法，其中所述单体选自(a)羧基丙烯酰基单体、(b)磺酸基丙烯酰基单体、(c)胺丙烯酰基单体、(d)羟基丙烯酰基单体、(e)烷基丙烯酰基单体、和(f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体，其中所述方法包括以下步骤：(i)提供所述羧基丙烯酰基单体、所述磺酸基丙烯酰基单体、所述胺丙烯酰基单体、所述羟基丙烯酰基单体、所述烷基丙烯酰基单体、所述聚亚烷基羟基丙烯酰基单体、所述稳定剂和金属交联剂源的溶液混合物；和(ii)使用酸引发剂使所述溶液混合物聚合，从而合成所述聚合组合物。
有利地，该方法可以在室温下容易地进行。
根据另一方面，提供了如本文所定义的聚合组合物作为材料上的防污染水凝胶涂层材料的用途。该材料可以是生物医学材料。
定义
在本文使用的以下词汇和术语应具有以下含义：
术语“聚合组合物”广泛地解释为包括彼此缠结或交联的聚合物链网络。聚合组合物可以包括交联剂的使用，以在各种聚合物链之间形成必要的化学键。
在聚合组合物用作水凝胶材料或作为水凝胶的情况下，聚合物链通常是亲水性的。聚合组合物可以由(化学)物质或物质混合物组成，有时形成为胶态凝胶，这种胶态凝胶由于其显著的含水量而具有非常类似于其中水作为分散介质的天然组织的柔韧度。水凝胶可以是高吸收性的，含有超过90％的水，并且可以由具有不同或相似功能性质的天然或合成聚合物网络组成。尽管水凝胶的特征在于与聚合物链相连的高密度聚合物键合离子对，水凝胶还具有在正常条件下为中性的聚两性离子的总电荷。
术语“烷基”应广义地解释为指具有1至16个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子)的直链或支链饱和脂族基团。例如，术语烷基包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、异戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、2,2,3-三甲基十一烷基、十二烷基、2,2-二甲基十二烷基、十三烷基、2-甲基十三烷基、2-甲基十三烷基、十四烷基、2-甲基十四烷基、十五烷基、2-甲基十五烷基、十六烷基、2-甲基十六烷基等。
术语“烯基”应广义地解释为指具有2至16个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子)并且具有至少一个双键的直链或支链不饱和脂族烃基，如果适用的话，其在烷基链的任何位置具有E、Z、顺式或反式立体化学。烯基的实例包括但不限于次乙基、乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁间二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-戊二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、2-甲基戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、反-4-辛烯基、反-2-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烯基、1-十二烯基、1-十三烯基、1-十四烯基、反-7-十四烯基、1-十五烯基、1-十六烯基等。
术语“涂层材料”应广泛地解释为指由(化学)物质或物质混合物构成的覆盖材料，其在施加到物体(通常称为基材)的表面上时形成层。施加涂层材料的目的可以是装饰性的、功能性的或两者兼有。涂层本身可以是全涂层，完全覆盖基材，或者它可以仅覆盖基材的一部分。
本文所用的术语“防污染”是指特别设计的材料和涂层以去除或防止湿润表面或暴露于生物体的表面上的任何数量的生物体的生物污染的能力。由于生物污染几乎可以在水存在的任何地方发生，因此对诸如医疗设备和膜等各种物体构成风险。因此术语“生物污染”是指无论在体内或体外，生物材料如微生物或蛋白质在暴露于这样的生物材料的表面上的积聚。
如本文所用的术语“两性离子”是指在一端含有正电荷离子而在另一端含有负电荷离子的中性分子。(在某些情况下，可能会存在多个正电荷和负电荷。)两性离子同时具有两种离子状态，有时被称为内盐。它们与在分子内不同位置具有偶极子的分子不同。
用语“基本上”并不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本发明的定义中可以省略用语“基本上”。
除非另有说明，否则术语“包括”和“包含”以及其语法变体旨在表示“开放的”或“包含性的”语言使得它们包括列举的要素，但也允许包含额外的未列举的要素。
如本文所用，在制剂组分浓度的上下文中，术语“约”通常意味着所述值的+/-5％，更通常是所述值的+/-4％，更通常是所述值的+/-3％，更通常是所述值的+/-2％，甚至更通常是所述值的+/-1％，甚至更通常是所述值的+/-0.5％。
贯穿本公开内容，某些实施方式可以以范围的形式公开。应该理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应该被解释为对所公开范围(range)的范围(scope)的僵化限制。因此，范围的描述应该被认为具体公开了在该范围内所有可能的子范围以及单个数值。例如，诸如1至6的范围的描述应该被认为具体公开了该范围内的子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等以及该范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，都适用。
在本文中，某些实施方式也可以被广泛地和一般性地描述。落入一般公开内容中的每个较窄类别和亚属群组也构成本公开的一部分。这包括具有从该属中去除任何主题名称的附带条件或负面限制的实施方式的一般描述，不管在本文中是否具体列举了所切除的材料。
任选实施方式的详细公开
现在将公开聚合组合物的示例性、非限制性实施方式。
所述聚合组合物在稳定剂存在下包含多种金属交联单体，其中所述单体选自(a)羧基丙烯酰基单体；(b)磺酸基丙烯酰基单体；(c)胺丙烯酰基单体；(d)羟基丙烯酰基单体；(e)烷基丙烯酰基单体；和(f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体。
羧基丙烯酰基单体可以是式I的化合物：
其中m是1到16的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；和
R1独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
式I的羧基丙烯酰基单体可以是
磺酸基丙烯酰基单体可以是式II的化合物：
其中q是1至16的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；和
R2独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
式II的磺酸基丙烯酰基单体可以是
胺丙烯酰基单体可以是式III的化合物：
其中p为1至16的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
R3独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组；和
R4是烷基。
式III的胺丙烯酰基单体可以是
羟基丙烯酰基单体可以是式IV的化合物：
其中r为1至16的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；和
R5独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
式IV的羟基丙烯酰基单体可以是
烷基丙烯酰基单体可以是式V的化合物：
其中s是从0到16的整数，即0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
R6独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组；和
R7是烷基。
式V的烷基丙烯酰基单体可以是
聚亚烷基羟基丙烯酰基单体可以是式VI的化合物：
其中n是1至100的整数；和
R8独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
n可以是1至100、1至10、10至100、20至100、30至100、40至100、50至100、60至100、70至100、80至100、90至100、10至20、10至30、10至40、10至50、10至60、10至70、10至80、10至90、1至16或1至6范围内的整数。
式VI的聚亚烷基羟基丙烯酰基单体可以是
在聚合组合物中，使用所有上述六种具有不同官能团的丙烯酰基单体。因此，不同的官能团可以是羧基、磺酸基、胺基、羟基、烷基和聚亚烷基羟基。也可以使用具有其他官能团如酰胺基、羟基烷基(如2-羟乙基)、卤化物基团(如偏二氟乙烯)和/或磷酰基(如氧乙基磷酰胆碱)的其他单体。
聚合组合物的稳定剂可以是两性离子单体。聚合组合物的稳定剂可以是基于蛋白质的丙烯酰基单体。基于蛋白质的丙烯酰基单体可以是基于肽的丙烯酰基单体。在一个实施方式中，基于肽的丙烯酰基单体可以是基于氨基酸的丙烯酰基单体。基于氨基酸的丙烯酰基单体的氨基酸可以选自由赖氨酸基团、甘氨酸基团、丝氨酸基团、苯丙氨酸基团、谷氨酸基团、鸟氨酸基团、天冬氨酸基团、脯氨酸基团和羟脯氨酸基团组成的组。
当基于氨基酸的丙烯酰基单体是赖氨酸丙烯酰基单体时，赖氨酸可以选自L-赖氨酸、D-赖氨酸或L/D-赖氨酸。赖氨酸丙烯酰基单体可以是甲基丙烯酰基-L-赖氨酸(MLL)或甲基丙烯酰基-L-赖氨酸在聚合组合物中的浓度可以决定水凝胶材料的机械性能，例如水凝胶材料的刚性、弹性、透明度、细菌和细胞粘附性、细胞存活力、溶血和/或生物相容性。
当稳定剂是在相同侧链链段上带有正电荷和负电荷的两性离子单体时，单体可导致聚合组合物内的化学或交联连接。化学交联网络具有永久性连接，而物理网络具有由聚合物链缠结或物理相互作用(例如离子相互作用、氢键或疏水相互作用)引起的瞬态连接。聚合组合物在稳定剂存在下可以包含具有不同官能团的各种丙烯酰基单体与金属交联剂之间的离子相互作用。
聚合组合物的金属交联剂可以选自碱土金属、碱金属或过渡金属。聚合组合物的金属交联剂可以是碱土金属并且可以选自元素周期表的第2族。聚合组合物的金属交联剂可以进一步选自铍、镁、钙、锶、钡和镭。
如上所述，由于在聚合组合物内使用金属交联剂，因此以具有不同官能团的不同丙烯酰基单体、金属交联剂和稳定剂形成络合物。所得聚合组合物将具有聚合组合物内均匀分布的、平衡的带正电荷部分和带负电荷部分，从而在整个聚合组合物中保持总电荷中性。有利地，亲水性且平衡的带电荷基团的均匀混合物显示出控制防污染性能。亲水性和平衡带电荷基团的均匀混合物可以能够抵抗诸如细菌的微生物、蛋白质、细胞和组织。
聚合组合物可具有增强水凝胶涂层材料的机械性能的金属交联剂。聚合组合物可具有特定丙烯酰基单体，例如含羟基官能团、含烷基官能团和含聚亚烷基羟基官能团，所述特定丙烯酰基单体促进具有更大弹性和透明度的水凝胶涂层材料的形成。
有利的是，由于聚合组合物中存在作为两性离子单体的稳定剂，在被施加到生物医学材料上时，聚合组合物可用作防污染水凝胶涂层材料，当涂覆的生物医学材料暴露于微生物时能够抵抗微生物。亲水性水凝胶材料内均匀分布的正电荷和负电荷可以抵抗生物材料如微生物(如细菌)、蛋白质、细胞和组织，并且当置于体内时不会引发异物反应或最小异物反应。两性离子水凝胶材料在细胞活力和溶血研究中可显示出良好的生物相容性。两性离子水凝胶材料可表现出良好的抵抗蛋白吸附、细菌粘附和细胞粘附的能力。由于存在两性离子单体，防污染水凝胶涂层材料可以是稳定的并且可以比常规的防污染材料持续更长时间。因此，两性离子单体有助于1)控制生物体(如细菌、蛋白质、细胞和组织)的吸附速度，避免在生物医学材料上积聚；和2)通过将正电荷和负电荷保持在同一侧链链段上来维持电荷中性。这可能是由于形成了多孔水凝胶材料薄层(被认为是在聚合过程中形成的)，这会减缓或阻碍微生物的吸附。
聚合组合物可以用作防污染水凝胶涂层材料或作为水凝胶。防污染水凝胶涂层材料可以被涂覆在生物医学材料上，如植入物、装置和药物递送系统。水凝胶可以是基本透明的并且允许一定程度的光穿过水凝胶。
聚合组合物可具有多孔结构，其中该多孔结构允许水、氧气、必需矿物质和营养物质的输送。多孔聚合组合物的孔径可以在约10nm至约700nm、约10nm至约100nm、约10nm至约200nm、约10nm至约300nm、约10nm至约400nm、约10nm至约500nm、约10nm至约600nm、约100nm至约700nm、约200nm至约700nm、约300nm至约700nm、约400nm至约700nm、约500nm至约700nm、或约600nm至约700nm的范围中。
现在将公开用于在稳定剂存在下形成包含多种金属交联单体的聚合组合物的方法的示例性、非限制性实施方式，其中所述单体选自(a)羧基丙烯酰基单体；(b)磺酸基丙烯酰基单体；(c)胺丙烯酰基单体；(d)羟基丙烯酰基单体；(e)烷基丙烯酰基单体；和(f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体。
该方法包括以下步骤：(i)提供羧基丙烯酰基单体、磺酸基丙烯酰基单体、胺丙烯酰基单体、羟基丙烯酰基单体、烷基丙烯酰基单体、聚亚烷基羟基丙烯酰基单体、稳定剂和金属交联剂源的溶液混合物；和(ii)使用酸引发剂使所述溶液混合物聚合，从而合成聚合组合物。
该方法可以按照以下顺序进行：
i.将至少两种丙烯酰基单体溶解在溶剂中的金属交联剂源的溶液中以获得交联单体的金属络合物；
ii.将剩余的四种丙烯酰基单体混合在一起并将该混合物加入金属络合物交联剂溶液中；
iii.将溶解于酸中的稳定剂加入来自(ii)的溶液；
iv.用来自(i)的金属交联剂溶液稀释来自(iii)的单体溶液并用作原料单体溶液；
v.用溶剂将来自(iv)的原料单体溶液进一步稀释至所需水平；和
vi.使用酸引发剂使来自(v)的稀释溶液在紫外光下聚合，由此合成聚合组合物。
这里，两种丙烯酰基单体可以溶解在合适的溶剂(例如水溶液)中的金属交联剂溶液中以形成交联单体的金属络合物溶液。交联单体的金属络合物溶液可以与剩余的四种丙烯酰基单体一起混合。然后可以将溶于酸中的稳定剂加入到六种丙烯酰基单体溶液中。所得溶液可以用金属交联剂溶液稀释并用作原料单体溶液。原料单体溶液可以进一步用溶剂稀释至所需水平。可以使用酸引发剂使原料单体溶液在紫外光下聚合，从而合成聚合组合物。
上述方法可以提供具有最佳刚性、硬度和柔韧性的水凝胶。
然后可以使丙烯酰基单体和金属交联剂的溶液经受约20℃至约40℃、约25℃至约40℃、约30℃至约40℃、约35℃至约40℃、20℃至约35℃、20℃至约30℃、或约20℃至约25℃的温度持续约10分钟至约60分钟、约20分钟至约60分钟、约30分钟至约60分钟、约40分钟至约60分钟、约50分钟至约60分钟、约10分钟至约50分钟、约10分钟至约40分钟、约10分钟至约30分钟、或约10分钟至约20分钟的一段时间，以形成交联单体的金属络合物溶液。随后，交联单体的金属络合物溶液、四种其他丙烯酰基单体和溶解于酸中的稳定剂金属络合物可以经受如上所述的温度和一段时间以形成交联单体的金属络合物溶液。将交联单体的金属络合物溶液置于反应器中，并设定如上所述温度和时间段。
进一步稀释的单体溶液可以使用酸引发剂聚合并且经受约20℃至约40℃、约25℃至约40℃、约30℃至约40℃、约35℃至约40℃、20℃至约35℃、20℃至约30℃、或20℃至约25℃的温度，在紫外光下持续约10分钟至约60分钟、约20分钟至约60分钟、约30分钟至约60分钟、约40分钟至约60分钟、约50分钟至约60分钟、约10分钟至约50分钟、约10分钟至约40分钟、约10分钟至约30分钟、或约10分钟至约20分钟，以形成聚合组合物。
上述方法可以包含比例范围为1：10至10：1、1：9至9：1、1：8至8：1、1：7至7：1、1：6至6：1、1：5至5：1、1：4至4：1、1：3至3：1、1：2至2：1或1：1至1：1的羧酸丙烯酰基单体和磺酸基丙烯酰基单体；比例范围为20：1至2：20、19：1至2：19、18：1至2：18、17：1至2：17、16：1至2：16、15：1至2：15、14：1至2：14、13：1至2：13、12：1至2：12、11：1至2：11、10：1至2:10、9：1至2：9、8：1至2：8、7：1至2：7、6：1至2：6、5：1至2：5、4：1至2：4，3：1至2：3或2：1的胺丙烯酰基单体和羟基丙烯酰基单体；和/或比例范围为1：10至10：1、1：9至9：1、1：8至8：1、1：7至7：1、1：6至6：1、1：5至5：1、1：4至4：1、1：3至3：1、1：2至2：1或1：1的烷基丙烯酰基单体和聚亚烷基羟基丙烯酰基单体。在一个实施方式中，六种丙烯酰基单体-羧基丙烯酰基单体：磺酸基丙烯酰基单体：胺丙烯酰基单体：羟基丙烯酰基单体：烷基丙烯酰基单体：聚亚烷基羟基丙烯酰基单体可以以1:1:2:1:1:1的最终比例形成聚合组合物。
然后可以用去离子水洗涤所得聚合组合物以除去单体、交联剂、引发剂、可溶聚合物和可提取聚合物以及其他杂质。然后可以通过使水凝胶在水中溶胀形成凝胶之后去除合成溶剂。然后可以在合适的温度在空气中干燥洗过的水凝胶聚合物。所得的水凝胶聚合物在冷冻干燥后可能容易破裂。
金属交联剂溶液没有特别限制，并且取决于能够有效交联单体的金属的类型。应该理解的是，本领域技术人员将会知道能够有效交联各种单体以形成所需的交联单体的金属络合物的金属交联剂的类型。金属交联剂溶解在合适的溶剂中时可以形成溶液。由于用于溶解金属交联剂的溶剂通常是水，所以金属交联剂通常可溶于水，并且本领域技术人员会知道什么类型的金属交联剂(基于下述盐)是可溶的。因此，本领域技术人员也不会选择已知不溶的金属交联剂用于本发明的方法。
金属交联剂溶液的金属交联剂可以源自碱土金属盐，所述碱土金属盐选自由碱土金属卤化物、碱土金属硝酸盐、碱土金属硫酸盐、碱土金属柠檬酸盐、和碱土金属金属草酸盐组成的组。
碱土金属卤化物可以选自由碱土金属氯化物、碱土金属溴化物和碱土金属碘化物组成的组。在一个实施方式中，碱土金属氯化物的碱土金属可以选自氯化铍、氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡和氯化镭。在另一个实施方式中，氯化钙可以优选用作这种金属交联剂。
碱土金属硝酸盐可以选自由硝酸铍、硝酸镁、硝酸钙、硝酸锶、硝酸钡和硝酸镭组成的组。
碱土金属硫酸盐可以选自由硫酸铍、硫酸镁和硫酸钙(低可溶性)组成的组。
碱土金属柠檬酸盐可以选自由柠檬酸铍(低可溶性)、柠檬酸镁(低可溶性)和柠檬酸钙组成的组。
碱土金属草酸盐可以选自由草酸铍和草酸镁(低可溶性)组成的组。
碱土金属碘化物可以选自由碘化铍、碘化镁、碘化钙、碘化锶和碘化钡组成的组。
丙烯酰基单体和金属交联剂的溶液可以是为有机溶剂或水溶剂的溶剂。在一个实施方式中，水可以优选用作这样的溶剂。
聚合可以通过紫外线照射或通过氧化还原引发剂体系来热引发。首先如上所述通过酸引发剂引发聚合，然后如上所述在紫外光下照射一段时间。酸引发剂可以是光聚合引发剂。酸引发剂可以是有机酸或无机酸。在一个实施方式中，有机酸可以是选自由α-酮戊二酸(也称为氧代戊二酸)和β-酮戊二酸组成的组的戊二酸。示例性类型的引发剂可以包括但不限于戊二酸、过硫酸钾、聚(乙二醇)、1-羟基环己基苯基酮、苯偶姻异丁基醚或过硫酸铵。在一个实施方式中，可以优选使用氧代戊二酸作为这样的引发剂。
在添加到单体溶液之前，溶解于酸中的稳定剂的浓度可以为约0至约100摩尔％、约0至约10摩尔％、约10摩尔％至约100摩尔％、约20摩尔％至约100摩尔％、约30摩尔％至约100摩尔％、约40摩尔％至约100摩尔％、约50摩尔％至约100摩尔％、约60摩尔％至约100摩尔％、约70摩尔％至约100摩尔％、约80摩尔％至约100摩尔％、约90摩尔％至约100摩尔％、约10摩尔％至约90摩尔％、约10摩尔％至约80摩尔％、约10摩尔％至约70摩尔％、约10摩尔％至约60摩尔％、约10摩尔％至约50摩尔％、约10摩尔％至约40摩尔％、约10摩尔％至约30摩尔％、或约10摩尔％至约20摩尔％。
溶解稳定剂的酸可以是有机酸或无机酸。可以使用盐酸作为待溶解稳定剂的酸。
应该注意的是，提供的上述顺序仅仅是示例性的，并不意味着将该方法限制为上述的确切顺序。也可以将许多丙烯酰基单体(可以从两种丙烯酰基单体至所有的丙烯酰基单体)加入到金属交联剂源溶液中。稳定剂可以与单体同时加入到该溶液中或与单体相比稍后加入到该溶液中。
聚合组合物的其他应用将在下面进一步讨论。
附图说明
附图示出了公开的实施方式并且用于解释公开的实施方式的原理。然而，应该理解的是，附图仅被设计用于说明的目的，而不是作为本发明的限制的定义。
图1
[图1]显示了用于合成水凝胶A-J的单体和甲基丙烯酰基L-赖氨酸(MLL)的浓度。
图2
[图2]是水凝胶A-J的一系列场发射扫描电子显微镜(FESEM)图像。比例尺：10μm.
图3
[图3]显示水凝胶A-J和硝酸纤维素膜(阳性对照)上的非特异性蛋白质吸附。
图4
[图4]显示培养24小时后水凝胶A-J上的金黄色葡萄球菌附着。细菌在未涂覆的培养皿上培养，作为对照。比例尺：50μm.
图5
[图5]显示培养24小时后水凝胶A-J上的大肠杆菌附着。细菌在未涂覆的培养皿上培养，作为对照。比例尺：50μm.
图6
[图6]显示培养24小时后水凝胶A-J上的成纤维细胞附着。细胞在未涂覆的培养皿上培养，作为对照。比例尺：100μm.
图7
[图7]显示了在孵化水凝胶A-J中所用的提取介质中培养24小时的人原代成纤维细胞的活力。在没有提取介质的情况下培养的细胞被标准化为100％存活。
图8
[图8]显示用水凝胶A-J孵育的兔红细胞的溶血。在该测定中，用0.2％Triton-X处理的红细胞用作阳性对照，PBS中的红细胞用作阴性对照。
图9
[图9]显示了在小鼠皮下植入两个月后的水凝胶G的图像。
图10
[图10]显示了皮下植入两个月的水凝胶G附近的组织的组织学分析。组织用苏木精和伊红(H&E)染色。
图11
[图11]显示皮下植入水凝胶后两个月在水凝胶G附近的组织中的胶原形成。组织用Masson三色染色。
实施例
本发明的非限制性实例将通过参考具体实施例进一步详细描述，其不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
材料
所有化学试剂来自Polysciences公司(Warrington，PA，U.S.A)、Sigma-Aldrich公司(St.Louis,MO,U.S.A.)和Merck KGaA(Darmstadt,Germany)，除非另有说明，均按原样使用。从美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas，VA，U.S.A。)购买金黄色葡萄球菌(S.aureus；No.6538TM)和大肠杆菌(E.coli；No.25922TM)并根据标准方案重构。Mueller-Hinton肉汤(MHB)购自BD Diagnostics(Sparks，MD，U.S.A)，并根据制造商的说明书用于制备微生物生长培养基。磷酸盐缓冲液(PBS，10X，pH＝7.4)购自1st BASE(Singapore)，用于琼脂平板制备的含有1.5％琼脂的Luria肉汤购自Media PreparationUnit(Biopolis Shared Facilities，A*STAR，Singapore)。
实施例1
水凝胶制备
简言之，将羧基单体(1mmol)和磺酸基单体(1mmol)溶于1M CaCl2去离子水溶液中以获得交联单体的Ca络合物。随后，将叔胺单体(2mmol)、羟基封端的单体(1mmol)、异丙基封端的单体5(1mmol)和PEG单体(1mmol)混合并加入到Ca络合物交联剂溶液中。将两性离子单体MLL以不同浓度(0-100摩尔％)溶解于1N HCl中，并加入到单体溶液中。单体溶液用1MCaCl2溶液进一步稀释，并用作原料单体溶液。该单体溶液，用去离子水进一步稀释至所需 水平，取决于凝胶可实现的最佳的刚性、硬度和柔韧性，在紫外光下使用氧代戊二酸引发剂(在去离子水中的10％溶液)聚合30分钟，以获得透明水凝胶。用不同MLL浓度获得的水凝胶称为A-J(参见图1)。
场发射扫描电子显微镜(FESEM)
使用场发射扫描电子显微镜(JEOL JSM-7400F)在4.0-6.0keV的加速电压进行FESEM分析。所有水凝胶样品首先在紫外光下使用引发剂聚合30分钟以获得透明水凝胶。然后用场发射扫描电子显微镜检查水凝胶的形态。
图2显示水凝胶A-J的FESEM图像，以各种浓度在材料中掺入赖氨酸官能团用于系统研究。FESEM研究表明材料具有相互连接的多孔结构(图2)。基于图1，图2A是具有0％MLL浓度的水凝胶A。类似地，图2B是具有2.5％MLL浓度的水凝胶B，图2C是具有5％MLL浓度的水凝胶C，图2D是具有10％MLL浓度的水凝胶D，图2E是具有20％MLL浓度的水凝胶E，图2F为具有25％MLL浓度的水凝胶F，图2G为具有30％MLL浓度的水凝胶G，图2H为具有50％MLL浓度的水凝胶H，图2I是具有75％MLL浓度的水凝胶I，且图2J是具有100％MLL浓度的水凝胶J。基于这些图像，水凝胶G具有较大的孔，其在冷冻干燥后破裂。
实施例2
蛋白质吸附
蛋白质吸附通常用于确定材料表面是否有蛋白质/蛋白质足迹。由于所有蛋白质都具有随机分布在其表面上的正电荷和负电荷残基，因此它们可以很容易地附着在带有正电荷或负电荷表面上。蛋白质吸附与生物活性物质有关，对于防污染材料来说是不期望的。
为了检查水凝胶表面上的蛋白质吸附，采用了通常使用的模型蛋白质牛血清白蛋白(BSA)。通常，将BSA以100μg/ml的浓度单独溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中，并加入至在24孔板中形成的水凝胶中。硝酸纤维素膜被用作阳性对照，因为它可以吸附许多蛋白质。使吸附于37℃过夜进行。孵育后，收集BSA溶液。应用二喹啉甲酸(BCA)法通过使用MicroBCA蛋白质测定试剂盒(Pierece，U.S.A.)来量化BSA的量。通过测量562nm处的吸光度来计算BSA的量。假设不再保留在溶液中的BSA被吸附在水凝胶的表面上，可以使用以下公式计算BSA吸附百分比。蛋白质吸附(％)＝100-[(用水凝胶孵育的BSA溶液的OD)/(浓度为100μg/ml的BSA溶液)×100]，其中OD＝562nm处的光密度。由每个样品重复3次计算平均值和标准偏差。
图3显示阳性对照硝酸纤维素膜在过夜孵育后在其表面上吸附超过70％的牛血清白蛋白(BSA)。与之相比，水凝胶A至J在其表面上吸附少于35％的BSA。特别地，水凝胶G显示出优异的抗蛋白质吸附性，显示小于10％的BSA吸附。
实施例3
细菌粘附
细菌倾向于粘附在医疗器械的表面。这引起严重的感染问题，因为它可能导致需要移除植入装置。
选择金黄色葡萄球菌(S.aureus)用于细菌粘附研究，因为它是皮肤上常见的革兰氏阳性球菌。此外，选择大肠杆菌(E.coli)用于细菌粘附研究，因为它是一种常见的革兰氏阴性细菌。将Mueller Hinton肉汤(MHB)中的细菌浓度调节至在酶标仪(TECAN,Switzerland)上在600nm波长处的OD读数为0.1，其相当于约108CFU/mL。将500μl大肠杆菌(105CFU/mL)和金黄色葡萄球菌(103CFU/mL)的悬浮液加入至在24孔板中形成的水凝胶中。在37℃孵育24小时后，将水凝胶表面用PBS洗涤3次。为了使水凝胶表面上的活细菌细胞可视化，使用LIVE/DEAD Baclight细菌活力试剂盒(Invitrogen)。水凝胶于室温在黑暗中浸泡在染料溶液中15分钟。用荧光显微镜(Zeiss，Germany)观察染色的细菌。
图4和图5显示，孵育24小时后，极少金黄色葡萄球菌和大肠杆菌细菌(如果有)分别粘附到水凝胶A至J的表面上。与之相比，大量细菌粘附到培养皿上(阳性对照)。这表明水凝胶材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的粘附具有抗性，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌是美国医院中引起感染的最普遍的病原体。
实施例4
细胞粘附
良好的防污染材料应防止细胞粘附，因为在植入后细胞粘附会导致异物反应并引起炎症反应。
人原代真皮成纤维细胞(ATCC，PSC-201-010)用于细胞粘附研究，因为它们倾向于容易地粘附于表面，并且可以被培养且没有实质困难。成纤维细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和2％青霉素链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基中于37℃在5％CO2培养箱中培养。将500μL的1×105细胞/ml的成纤维细胞接种在24孔板中的水凝胶表面上。24小时后，将培养基换成等量的来自孵育的水凝胶的提取介质，再培养另外48小时。接下来，使用Live/Dead Assay试剂盒评估细胞的附着和形态。染色液通过将5μL的钙黄绿素原液(在二甲亚砜(DMSO)中的4mM溶液)和20μL乙锭同型二聚体-1(EthD-1)原液(在1：4DMSO/H2O中2mM)在黑暗环境中加入至10ml PBS溶液中来制备。然后将染色液加入孔中，并在37℃在5％CO2培养箱中孵育45分钟。通过荧光显微镜分析染色的细胞。
图6显示，与培养皿相比，极少成纤维细胞粘附于水凝胶C、水凝胶D和水凝胶F上。所有粘附的细胞具有正常的形态并且是活的。其他7个水凝胶似乎没有任何成纤维细胞粘附至它们的表面，表明它们对细胞粘附的优异抵抗力。
实施例5
体外细胞毒性
a)溶血测定
重要的是，用于可植入生物医学装置的防污染涂层不导致溶血。为了测试溶血作用，将新鲜兔血用PBS稀释至4％(按体积计)，并将稀释的血液(100μL)置于96孔板中的每个水凝胶样品上。然后向每个孔中加入100μL的PBS。为了使溶血发生，将平板在37℃孵育1小时。然后将该96孔板以2200rpm离心5分钟。将100μL来自每个孔的上清液的等分试样转移至新的96孔板中，并且在576nm波长处记录OD读数，以使用酶标仪(TECAN，Sweden)评估血红蛋白释放。在该测定中，将用0.2％Triton-X处理的红细胞用作阳性对照，将不含水凝胶的PBS中的红细胞用作阴性对照。使用以下公式计算溶血百分比。溶血(％)＝[(样品的OD-阴性对照的OD)/(阳性对照的OD-阴性对照的OD)]×100。由每个样品重复3次计算平均值和标准偏差。
b)细胞活力
为了确定水凝胶材料是否是生物相容的，检查了人原代真皮成纤维细胞(HDF)的细胞毒性。从ATCC购买HDF(PSC-201-010)，并使用5％CO2和湿润气氛使用补充有10％FBS的达尔伯克改良伊格尔培养基进行培养。培养基每2天更换一次。水凝胶在37℃在培养基中培养24小时，以提取材料中的任何可溶性物质。将HDF以1×104个细胞/孔接种在96孔培养板中。24小时后，将培养基换成相同量的来自孵育的水凝胶的提取介质。随后将细胞再培养24小时。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基-甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)测定法检查材料对HDF细胞活力的影响。在用水凝胶处理细胞后12小时添加MTS溶液。在37℃在5％CO2中孵育3小时后，用酶标仪在490nm波长处测量吸光度。细胞活力按如下获得：(用水凝胶处理的活细胞的数量)/(没有用水凝胶处理的活细胞的数量)。对每个样品进行三次重复实验。
c)结果
细胞增殖良好，没有显示任何活力降低(图7)。图8显示兔红细胞保持健康，在水凝胶存在下<10％溶血。这两项研究表明水凝胶A-J对HDF和兔红细胞无毒性。
实施例6
体内植入
a)小鼠来源
成年C57BL/6小鼠(8周龄，18-22克)用于动物研究。在实验开始前，检查所有小鼠眼睛中不存在眼病。该实验方案经新加坡科学技术与研究机构(A*STAR)生物资源中心机构动物护理和使用委员会批准。
b)体内水凝胶植入
将水凝胶皮下植入小鼠中1周和2个月。通过腹膜内注射(I.P.)，用氯胺酮(150mg/kg)和赛拉嗪(10mg/mL)麻醉小鼠。使用手术剪在中央背侧面上制作纵向切口(1cm)以提供进入皮下空间的通道。接下来，用钝钳植入水凝胶盘而形成皮下袋。缝合关闭切口。在1周和2个月时处死小鼠。立即收集水凝胶和周围皮肤组织，并准备进行组织学分析。将固定的样品包埋在石蜡中，切片并通过标准方案用苏木精和曙红(H&E)染色。为了研究在皮下植入的水凝胶附近的组织中的胶原形成，将组织用Masson三色染色。
c)结果
新型两性离子水凝胶材料表现出对蛋白质吸附、细菌粘附和细胞粘附非常好的抗性。它们在细胞活力和溶血研究中也显示出非常好的生物相容性。特别是，水凝胶G提供了对蛋白质吸附的极好抗性，并被选择用于进一步的动物研究。将其皮下植入C57BL/6小鼠。图9显示植入2个月后水凝胶G清澈透明。代表性的H&E染色图像揭示在植入2个月后发现的许多细胞(图10)。这些发现表明水凝胶G在植入2个月后引发非常小的炎症反应。这种弱的炎症反应可归因于水凝胶对非特异性蛋白质吸附、细胞粘附和细菌粘附的抗性。将胶原染成蓝色、细胞质染成红色、细胞核染成黑色的Masson三色染色剂用于检查包膜形成。在水凝胶G植入2个月后，在材料周围未发现胶原蛋白包膜形成(图11)，表明水凝胶G不引起实质性异物反应。
工业适用性
该聚合组合物可以用作防污染涂层材料并且可以用于多种应用中，例如生物医学植入物和装置、药物递送系统、隐形眼镜和组织支架，以保护植入物或装置免受细菌或细胞粘附、异物反应并抵抗非特异性蛋白质吸附，从而使生物污染和潜在感染最小化。
聚合组合物可以作为水凝胶或作为防污染水凝胶涂层材料施加在生物医学材料上以开发血液相容性防污染表面，该表面的轮廓可以根据各种生物材料而变形。聚合组合物可以包括包含羧基基团、磺酸基基团和胺(例如叔胺)基团的六种丙烯酰基单体，其中羟基封端的单体、烷基(例如异丙基)封端的单体和聚亚烷基羟基(PEG)封端的单体促进具有更大的弹性和透明度的水凝胶的形成，并且使用稳定剂(例如氨基酸封端的甲基丙烯酰基-L-赖氨酸(MLL))来增强水凝胶的两性离子性质。聚合组合物可包含金属盐溶液以提供作为交联剂的金属源，交联剂与羧基和磺酸基形成络合物以增强机械性能。该聚合物可以是具有高透明度和柔软弹性的多孔材料，可以模制成各种形状，并具有优异的吸收能力。该聚合组合物可以表现出对蛋白质吸附、细菌粘附和细胞粘附的非常好的抗性，并且可以表现出非常好的生物相容性。
对本领域技术人员来说，在阅读前述公开内容后在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本发明的各种其他修饰和适应性修改将是显而易见的，并且所有这些修饰和适应性修改都意图落入所附权利要求的范围。

Claims (27)

1.一种聚合组合物，所述聚合组合物在稳定剂存在下包含多种金属交联单体，其中所述单体选自：
a)羧基丙烯酰基单体；
b)磺酸基丙烯酰基单体；
c)胺丙烯酰基单体；
d)羟基丙烯酰基单体；
e)烷基丙烯酰基单体；和
f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体。
2.根据权利要求1所述的聚合组合物，其中所述羧基丙烯酰基单体是式I的化合物：
其中m是1至16的整数；
R1独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的聚合组合物，其中所述磺酸基丙烯酰基单体是式II的化合物：
其中q是1至16的整数；
R2独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述胺丙烯酰基单体为式III的化合物：
其中p是1至12的整数；
R3独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组；并且
R4是烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述羟基丙烯酰基单体是式IV的化合物：
其中r是1至12的整数；并且
R5独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述烷基丙烯酰基单体是式V的化合物：
其中s是0至6的整数；
R6独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组；并且
R7是烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述聚亚烷基羟基丙烯酰基单体是式VI的化合物：
其中n是1至100的整数；并且
R8独立地选自由氢、烷基和烯基组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述稳定剂是两性离子单体。
9.根据权利要求8所述的聚合组合物，其中所述两性离子单体是基于蛋白质的丙烯酰基单体。
10.根据权利要求9所述的聚合组合物，其中所述基于蛋白质的丙烯酰基单体是基于肽的丙烯酰基单体。
11.根据权利要求10所述的聚合组合物，其中所述基于肽的丙烯酰基单体是基于氨基酸的丙烯酰基单体。
12.根据权利要求11所述的聚合组合物，其中所述基于氨基酸的丙烯酰基单体的氨基酸选自由赖氨酸基团、甘氨酸基团、丝氨酸基团、苯丙氨酸基团、谷氨酸基团、鸟氨酸基团、天冬氨酸基团、脯氨酸基团和羟脯氨酸基团组成的组。
13.根据权利要求12所述的聚合组合物，其中所述赖氨酸选自由L-赖氨酸、D-赖氨酸和L/D-赖氨酸组成的组。
14.根据前述权利要求中任一项所述的聚合组合物，其中所述金属交联单体的金属选自由碱土金属、碱金属和过渡金属组成的组。
15.根据权利要求14所述的聚合组合物，其中所述碱土金属选自由铍、镁、钙、锶、钡和镭组成的组。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的聚合组合物，其中所述聚合组合物是水凝胶涂层材料。
17.一种用于形成在稳定剂存在下包含多种金属交联单体的聚合组合物的方法，其中所述单体选自：
a)羧基丙烯酰基单体；
b)磺酸基丙烯酰基单体；
c)胺丙烯酰基单体；
d)羟基丙烯酰基单体；
e)烷基丙烯酰基单体；和
f)聚亚烷基羟基丙烯酰基单体；
其中所述方法包括以下步骤：
i.提供所述羧基丙烯酰基单体、所述磺酸基丙烯酰基单体、所述胺丙烯酰基单体、所述羟基丙烯酰基单体、所述烷基丙烯酰基单体、所述聚亚烷基羟基丙烯酰基单体、所述稳定剂和金属交联剂源的溶液混合物；和
ii.使用酸引发剂使所述溶液混合物聚合，从而合成所述聚合组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述金属交联剂源是选自由碱土金属卤化物、碱土金属硝酸盐、碱土金属硫酸盐、碱土金属柠檬酸盐和碱土金属草酸盐组成的组的碱土金属盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述碱土金属卤化物选自由碱土金属氯化物、碱土金属溴化物和碱土金属碘化物组成的组。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述碱土金属氯化物选自由氯化铍、氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡和氯化镭组成的组。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述酸引发剂为有机酸或无机酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述有机酸是选自由α-酮戊二酸和β-酮戊二酸组成的组的戊二酸。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述溶液混合物被提供于选自有机溶剂或水溶剂的溶剂中。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，还包括向所述溶液混合物提供浓度为0至100摩尔％的所述稳定剂的步骤。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中所述聚合步骤进行10分钟至60分钟的时间段。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的聚合组合物作为材料上的防污染水凝胶涂层材料的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述材料是生物医学材料。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113454166A (zh) * 2018-12-19 2021-09-28 泰普鲁特医疗技术有限责任公司 基于多糖和两性离子聚合物的水凝胶组合物及其使用方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2718061T3 (es) 2015-06-17 2019-06-27 Clariant Int Ltd Polímeros solubles en agua o hinchables en agua como agentes de reducción de la pérdida de agua en pastas crudas de cemento
CA2977932A1 (en) 2016-09-23 2018-03-23 Rohm And Haas Company Latex functionalized with structural units of an amino acid
US11311473B2 (en) 2016-12-12 2022-04-26 Clariant International Ltd Use of a bio-based polymer in a cosmetic, dermatological or pharmaceutical composition
JP7032402B2 (ja) 2016-12-12 2022-03-08 クラリアント・インターナシヨナル・リミテツド ある特定のレベルのバイオベース炭素を含むポリマー
US11542343B2 (en) 2016-12-15 2023-01-03 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
WO2018108667A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
EP3554645A1 (en) 2016-12-15 2019-10-23 Clariant International Ltd Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer
US11306170B2 (en) 2016-12-15 2022-04-19 Clariant International Ltd. Water-soluble and/or water-swellable hybrid polymer

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070031499A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Huh Kang M Readily shapeable xerogels having controllably delayed swelling properties
CN101087822A (zh) * 2004-10-28 2007-12-12 拜尔健康护理有限责任公司 水凝胶组合物
TW201122003A (en) * 2009-12-30 2011-07-01 Univ Chung Yuan Christian Antibiofouling nonionic-zwitterionic copolymer
US20120157602A1 (en) * 2006-11-21 2012-06-21 Abbott Laboratories Copolymers having zwitterionic moieties and dihdroxyphenyl moieties and medical devices coated with the copolymers
US8709452B2 (en) * 2011-07-15 2014-04-29 The Regents Of The University Of California Synthetic bone grafts
CN104892949A (zh) * 2015-05-14 2015-09-09 复旦大学 一种谷胱甘肽/pH双重刺激响应离子交联型聚合物纳米水凝胶及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101087822A (zh) * 2004-10-28 2007-12-12 拜尔健康护理有限责任公司 水凝胶组合物
US20070031499A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Huh Kang M Readily shapeable xerogels having controllably delayed swelling properties
US20120157602A1 (en) * 2006-11-21 2012-06-21 Abbott Laboratories Copolymers having zwitterionic moieties and dihdroxyphenyl moieties and medical devices coated with the copolymers
TW201122003A (en) * 2009-12-30 2011-07-01 Univ Chung Yuan Christian Antibiofouling nonionic-zwitterionic copolymer
US8709452B2 (en) * 2011-07-15 2014-04-29 The Regents Of The University Of California Synthetic bone grafts
CN104892949A (zh) * 2015-05-14 2015-09-09 复旦大学 一种谷胱甘肽/pH双重刺激响应离子交联型聚合物纳米水凝胶及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. CAMPBELL，等: "Zwitterionic and Charge-balanced Polyampholyte Copolymer Hydrogels", 《ADVANCED MATERIALS RESEARCH》 *
DAS,M.，等: "Preparation, characterization, and water sorption study of 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid (AMPS) based hydrogel", 《JOURNAL OF CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL RESEARCH》 *
JAN ROMANSKI，等: "Polymeric Hydrogels Modified with Ornithine and Lysine: Sorption and Release of Metal Cations and Amino Acids", 《JOURNAL OF POLYMER SCIENCE PART A: POLYMER CHEMISTRY》 *
MARCIN MACKIEWICZ，等: "New ampholytic microgels based on N-isopropylacrylamide and α-amino acid: changes in swelling behavior as a function of temperature, pH and divalent cation concentration", 《RSC ADVANCES》 *
SHENFU CHEN，等: "Surface hydration: Principles and applications toward low-fouling/nonfouling biomaterials", 《POLYMER》 *
SHYNI VARGHESE，等: "Role of Hydrophobicity on Structure of Polymer-Metal Complexes", 《J. PHYS. CHEM. B》 *
TIANTIAN GAN，等: "In Situ Gelation of P(NIPAM-HEMA) Microgel Dispersion and Its Applications as Injectable 3D Cell Scaffold", 《BIOMACROMOLECULES》 *
VERONICA SAN MIGUEL，等: "Self-assembly of physically crosslinked micelles of poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propane sulphonic acid-co-isodecyl methacrylate)-copper(II) complexes", 《EUROPEAN POLYMER JOURNAL》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113454166A (zh) * 2018-12-19 2021-09-28 泰普鲁特医疗技术有限责任公司 基于多糖和两性离子聚合物的水凝胶组合物及其使用方法

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SG11201804454XA (en) 2018-06-28

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