CN108472021A - 用于对3d活检组织进行染色的设备 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于处理3D组织样本的方法和系统，其包括以下步骤：接收具有内部空间和两个开放端的管，其中，所述管被配置为将所述3D组织样本保留在所述内部空间中，将所述管布置成使得所述管的所述两个开放端中的一个被定位在流体通道处，并迫使或主动地压迫组织处理剂通过所述流体通道并进入所述管中，使得所述组织处理剂通过所述组织。
Description
技术领域
本发明总体上涉及用于对如通过活检获得的具有3D形状的组织进行染色的系统。具体地，本发明涉及用于对容纳在保持提取的组织体积的完整性的活检管中的活检样本进行染色的设备。
背景技术
为了恰当分析肿瘤并明确适当的处置方案，可能需要关于肿瘤的详细信息。首先可以通过医学成像识别潜在肿瘤的存在和位置。
随后可以进行活检以通过病理学来评估病变是良性的还是恶性的。在图1的上部描绘了用于获得活检的示例性工作流程。为了将活检设备(通常是具有带有横向凹槽200的轴100和外部管状构件500的针)准确地定位在可疑组织中，正确的位置通常使用诸如超声或X射线的图像引导来确定。尽管成像可以提供针朝向感兴趣区域的粗略引导，但是使用标准成像模式利用活检针精确地识别小病变或肿瘤的边界通常是具有挑战性的。因此，活检经常在错误的位置处进行，这会增加错误诊断的风险。在将活检组织从身体中提取出来之后，使组织在开放容器300中经受例如染色流体400。
最后可以进行组织的分子诊断(MDx)分析以确定哪些分子突变和分子通路驱动肿瘤以便得出适当的处置。为了提供正确的分子分析，还可以评估肿瘤异质性以确定单个癌性克隆是否负责肿瘤生长或者多个克隆是否存在，使得可能多个生物学通路驱动肿瘤生长并且可以给出药物的组合。
在新辅助处置的情况下，特别是在大肿瘤的情况下和在用靶向信号转导通路的靶向药物处置的情况下，能够以标准方式处理第一诊断活检，然而需要额外的活检来关于潜在的生物学评估肿瘤的异质性。
利用这些活检，通常不能够获得大的组织样本，其具有足够的材料来执行所有必要的分析。一个原因是为了患者的舒适性和安全性而使用较小的针，此外在目前的病理学实践中，由于组织病理学样本准备流程，例如固定、嵌入和创建薄切片(当这样的样本被安装在显微镜载玻片上时，所谓的2D组织样本或病理学载玻片)，很大一部分组织会丢失，薄切片通常具有小于20μm的厚度，通常为约4μm。
此外，通常对3D组织样本(即未切片的样本)的染色花费相当长的时间，因为通过扩散发生染色，例如在如图1底部所示的设置中，其中组织样本200从活检针轴100中取出并被定位在充满染色流体400的开放容器300中。组织样本可以被定位在染色流体外的浴槽中，其中染色流体完全包围组织样本，使得色素染色材料将从各个侧面缓慢扩散到组织中。在扩散1小时后，组织样本可以看起来与图2左侧的示例类似。不能够检测到染色效果。在扩散24小时后，组织样本可以看起来与图2右侧的示例类似。外部区域240变暗(即被染色)并且内部区域220保持没有着色(即，尚未被染色)。换句话说，在浸浴24小时之后，3D组织样本仍然没有(彻底地或换言之深入地)被完全染色。
EP 2 614 778 A2描述了一种组织收获装置，其能够防止工作人员在处置时被针管的针尖刺伤。组织可以被抽吸到管中以用于从身体收集组织，并且可以通过将液体泵送到管来将组织从管中冲洗出来以用于进一步处理。
发明内容
鉴于上述问题，能够将本发明的一般目的看作是获得所谓的完整3D组织样本并对其进行处理以便允许进行适当的分析。
这个目的和另外的目的通过各个独立权利要求的主题来解决。在从属权利要求中描述了进一步的实施例。
上述问题的一个解决方案可以是通过消除活检后嵌入和组织切片过程来最小化组织样本损失。这意味着分析整个完整组织活检。这种完整组织样本分析具有以下优点：预期这种样本中的完整癌组织结构提供关于癌症组织结构的重要额外信息。这样的信息可以是临床上可行的，例如在选择正确的治疗中或在共同确定预后中。
这种完整组织活检样本可以需要3D染色和染色结果的可视化。最近在病理学上的发展(所谓的清除协议)使得原则上能够使这样的组织样本透明，使得通过整个样本实现3D成像(参见Tomomasa Yokomizo等人的“Whole-mount three-dimensional imaging ofinternally localized immunostained cells within mouse embryos”(NatureProtocols，第7卷，第3号，2012年，第421-431页)，或参见Kwanghun Chung等人的“Structural and molecular interrogation of intact biological systems”(Nature，第497卷，2013年5月16日，第332-339页)，或也参见Douglas S.Richardson和JeffW.Lichtman的“Clarifying Tissue Clearing”(Cell 162，Leading Edge Review，第246-257页，2015年7月)。适当的染色过程可以是例如苏木精和伊红染色、如在DAPI处的核染色、用于染色的抗体和清除组织的染色。
应指出的是，这在整个样本中执行染色的情况下特别有用，意味着抗体向组织中渗透500微米或更多。
因此，可以将提供允许对独立于组织的结构的3D组织样本进行组织处理的方法和系统视为目标，同时牢记许多细胞外基质例如将干扰到样本中的容易扩散，并且过量的抗体(包括未特异性结合的抗体)可以被洗掉。
通常，根据本发明的方法使得能够将组织样本作为整体进行处理，特别是染色。这也使得能够进行薄组织活检(例如完整薄圆柱形3D样本)，因为在样本准备过程中没有组织丢失。此外，预期3D组织分析提供额外的临床相关肿瘤信息。当能够进行这种薄切片活检时，这使得能够从一个肿瘤进行多个活检，从而创建肿瘤的异质性图。
上述问题的解决方案能够在使用置于染色站中的管中使得染色不再通过扩散来执行而是主动地在压力下被执行中看到，其导致抗体快得多地渗透到组织中，因此得到更快的染色以及更快的冲洗流程。
活检样本保持完整，并且能够观察到活检中的3D组织体系结构，并且能够决定可以完成进一步分子Dx分析的最佳位置。
将这些额外活检的位置链接到成像模式上的位置对于将任何病理学和MDx结果与医学成像数据/图片上的肿瘤位置相关是重要的。链接所有这种信息是整体肿瘤学策略的关键部分。
本发明的过程进行得快得多(对于核DPAI染色而言高达100倍的时间改进)。
此外，能够做出肿瘤异质性图以用于确定适当的鸡尾酒疗法(drug cocktail)以及经由成像跟踪肿瘤反应。
通常，根据实施例，一种处理3D组织样本的方法包括以下步骤：接收具有内部空间和两个开放端的管，其中，所述管被配置为将所述3D组织样本保留在所述内部空间中，将所述管布置成使得所述管的所述两个开放端中的一个被定位在流体通道处，并迫使组织处理剂通过所述流体通道并进入所述管中，使得所述组织处理剂通过所述组织。图3A示出了根据本发明染色的组织样本的示例。这里，组织260在15分钟后几乎被完全染色。
与本文一起提供图3B和3C以提供本发明的染色方法相对于基于染色扩散机制的现有技术方法的直接比较。在这两种情况下，肾组织样本通过直径5毫米的穿刺活检获得，并被分成各自约2-3毫米的两个厚片。这两片用PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗10分钟，用4％多聚甲醛固定，并用PBS冲洗。这两片用SIR-DNA染料(1：1500)染色。第一片组织被浸泡在容纳于例如玻璃瓶中的染色流体中。众所周知，该片组织经历染色剂到其厚度中的扩散的缓慢过程。该过程在16个小时期间被完成。第二片组织被放置在管中并冻结在适当位置中。在第一片组织的浸泡过程中使用的相同体积的染色流体在预定义的压力(这里大约为1.1巴)下经由第一开口被提供到管的内部。染色剂利用压力流动通过管并到达组织。由于组织不移动并阻挡该流动(或其大部分)，染色流体主动地被迫使进入到组织材料上。组织上的染色剂的压力足够高以迫使染色剂渗透到组织中，甚至传播通过组织的厚度。该过程在16个小时期间被完成。
由此染色的两片组织然后以常规方式被进一步处理，以获得两个相应的组织块。第一切片从第一块(现有技术方法)切下并通过其体积的中心。因此，该切片包含从该块的体积的外周延伸到内部深处的组织。从第二块(本发明的方法)以相同的方式准备第二切片。两个切片都制成约4微米，以便能够通过常规显微镜观察在这两片组织的深度上发生了什么。
图3B示出了第一切片的图像。在切片中从左到右的染色剂强度对比位置的曲线图在白色矩形内被分析并被示出在该图的右侧上。如能够看出的，强度的平均水平的范围在20到25之间。在曲线图的两个末端处的两个峰示出了在外表面附近染色剂强度更高。换句话说，染色剂强度在外周区域中增大，因为这是扩散机制从其开始的地方。这也说明了扩散过程仍未被执行足够长的时间以实现通过第一片组织的整个厚度的均匀染色水平。
图3C示出了第二切片的图像以及由白色矩形表示的相同区域内的强度的相应曲线图。首先，仅仅通过视觉检查，就能够观察到该图像比图3B中示出了组织结构的多得多的对比度、清晰度和细节。此外，该曲线图示出了染色剂强度的平均水平高于65或70，这几乎是利用现有技术方法获得染色剂强度的平均水平的三倍。对于信息，在400与600之间的曲线的下降对应于在该区域处的组织中的裂缝的存在。这种裂缝来自于从染色的组织片到块的最终准备过程。其能够在图像的中间区域中被看到。最后，该曲线图中的强度的最大变化比图3B的曲线图中不重要得多。因此，用本发明的方法染色更均匀。总之，本发明的染色方法强大得多。在相同的时间量内，组织被深入地均匀染色至高强度对比度，而采用常规方法时，该过程显然需要持续数小时甚至数天才能达到相同的结果。注意到术语“强迫”意味着流体不仅仅例如由于重力而流动到组织，而是在到组织和到组织上的方向上主动地被压迫通过流体通道。组织处理流体被供应的压力应当高于大气压力。根据实施例，利用在2巴与6巴之间的压力，优选在4巴与5巴之间的压力，组织处理剂被迫使通过流体通道并进入管中。对于一块肾组织，优选的范围可以在1.1巴与3巴之间，更优选在1.1巴与2巴之间。
无论如何，本领域技术人员将容易理解，正确的压力将取决于要被处理的组织。因此，特别地，对由泵递送的正确压力的选择可能必须考虑组织的流体阻力。在这种作用中，本领域技术人员可以例如使用数学模型来确定正确的压力或者用所讨论的组织类型执行试验性实验。此外，正确压力的确定也可以考虑组织的机械阻力。实际上，组织样本上的染色流体的压力应当如此高，以至于它将引起任何组织变形或损坏。
此外，要强调的是组织处理流体被迫使进入管的开放端中的一个，以允许任何空气或液体在另一端从管中逸出。这使得能够对例如组织进行均匀染色。将理解的是，组织优选地被布置在管内，使得在组织旁边不形成连续的流体路径，即使得不发生泄漏。例如，组织可以完全占据管的整个横截面，或者管的横截面的至少大部分。
如本文中所使用的，术语“管”包括具有至少两个开口和内部空间的任何容器。特别地，所使用的术语不规定横截面的任何形状或任何维度。例如，开口可以被定位在彼此相对的端处。从一个开放端到另一个开放端的方向可以被表示为纵向方向。根据另一示例，至少一个开口可以被定位在管的侧表面中。
根据实施例，组织处理剂在预定时间内、优选在至少10分钟内被迫使通过流体通道并进入管中。这考虑到组织处理流体到组织中的渗透不能被预期为立即发生。
取决于预期的组织处理，并因此取决于处理后的组织样本的预期种类的分析，组织处理剂可以是：清除剂，例如BABB，其是苄基乙醇和苯甲酸苄酯的1：1或1：2混合物；和/或染色剂。其他可能的清除剂可以在上述引用的Richardson的综述中找到。因此，根据实施例的方法还可以包括在组织处理剂已经通过组织之后分析保留在管中的组织的步骤。该方法可以备选地和/或额外地包括对保留在管中的组织进行3D成像的步骤。
在可以避免使用太多昂贵的试剂的实施例中，使用蠕动泵可以使染色流体通过组织再循环。
根据另一方面，一种用于处理3D组织样本的系统包括具有两个开放端和内部空间的管、管保留器和用于在压力下将组织处理流体供应到所述管中的泵送设备。在管与泵送设备之间，可以提供流体通道。此外，可以在流体通道与管之间以及流体通道与泵送设备之间提供密封件。
将理解的是，管的内部空间应接纳并保留3D组织样本以用于处理所述3D组织样本。例如，管可以用于将组织样本从患者的身体中提取出来，使得当管被放置在管保留器中以用于处理管内部的组织时，组织已经处在管中。然而，组织也可以被插入患者的身体外部的管中。优选地，组织被放置在管中，使得不会发生组织处理剂的泄漏或发生组织处理剂的至少有限的泄漏(因为从样本的一端到另一端不存在组织旁边的连续流体路径)。
当管由管保留器保留时，管的第一开放端和第二开放端中的一个例如可以被布置在流体通道处，使得组织处理流体能被供应/能够被供应到管中(不管是否通过流体通道)。
根据实施例，组织处理流体被供应到管的压力高于大气压力。该压力例如可以在2巴与6巴之间、优选在4巴与5巴之间的压力下被供应。对于肾组织块，优选的范围可以在1.1巴与3巴之间，更优选在1.1巴与2巴之间。
根据另一实施例，用于供应组织处理流体的泵送设备被配置用于在预定时间内、优选在至少10分钟内以恒定压力供应组织处理流体。在能够处理具有组织样本的多个管的自动化过程中，可以预先确定组织处理流体的供应的持续时间。或者，可以监视组织的处理的进展，例如染色，以检测是否达到预期的结果。
在管由透明材料制成的实施例中，能够直接在管中对组织样本进行光学分析，即不需要将组织样本从管中取出来。因此，能够将组织插入透明的活检管中，使得管能够被移动到组织处理站，如染色站，在其中能够以标准化的方式进行必要的固定、透化和染色反应。这样的管允许更简单的样本处理。样本能够被完整地拾取并被转移到例如染色单元。活检保持完整，这对于将任何病理学和MDx结果与医学成像数据/图片相关是有利的。这种方法实现活检的重要固定过程的标准化，并且允许对肿瘤活性的代谢标志物、分子诊断标记的比较和相关，分子诊断标记例如从染色和分子测试(如PCR和/或测序)、从肿瘤活检和(通过诸如MRI、超声的模态获得的)医学成像数据获得。
该管可以由透明材料制成，所述透明材料例如像玻璃或硬塑料材料。根据实施例，活检管可以被涂覆有硅酮涂层，其可以减少活检管内的摩擦。此外，活检管可以由具有与石蜡相当的机械性质的材料制成，使得提取的活检组织可以在染色期间停留在活检管内，并且可能用于切割来自活检的切片以通过显微镜调查组织。
根据实施例，活检管可以具有在5mm与20mm之间的长度，并且可以具有高达2mm的外直径，具有高达1.6mm的内直径。优选地，管可以具有高达1mm的外直径。根据实施例，管的外直径可以是0.5mm。假定组织充满了管内的大多数内部空间，则组织样本可以具有在5mm与20mm之间的长度以及在0.25mm与1.6mm之间的直径的柱的形状，其中柱的横截面为是圆形、椭圆形或有角的。
(用于进行活检的)该管可以包括在活检管的端的尖锐边缘，该端因此将被配置为当通过活检设备向前(远端)推进时切割组织。
通常，用于与管一起使用的活检设备可以包括外套管、中空主轴和管轴。中空主轴可以具有带侧向凹口的远端部分，并且主轴可以适于被容纳在外套管内。外套管能够相对于主轴在第一位置(在第一位置中国凹口未被外套管覆盖)与第二位置(在第二位置中凹口被外套管覆盖)之间移动。外套管可以具有尖锐的远端边缘，其中，可以提供尖锐的远端边缘以切割存在于凹口中的组织，使得组织能够与周围组织隔离。
活检管的一端可以可释放地被附接到管轴的远端，使得管能在中空主轴内与管轴一起在近端位置(在近端位置中管未被定位在凹口中)与远端位置(在远端位置中管被定位在凹口中)之间移动。
根据实施例，活检设备可以包括被嵌入或以其他方式被集成在设备的轴中的光纤。使用带光纤的活检设备进行活检可以具有以下优点：
-通过测量周围组织的光谱，可以确定肿瘤/病变是否已经到达，以便可以更好地从肿瘤中成功地进行活检。
-代谢活性能够从光谱中通过NADH/FAD比率来确定。
-通过在尖端处的组织感测，能够确保设备被正确地定位在感兴趣的位置处。通过仅推进主轴直到凹口被定位在感兴趣的位置处，可以从与组织感测完全相同的位置获得活检。可以执行对凹口中的组织的进一步组织感测，以控制正确的组织样本是否被捕获在活检设备的凹口中。
该系统还可以包括适于进行活体外组织检查的设备，和/或用于接收活检管中提取的组织并用于存储通过活体内组织检查和/或活体外组织检查获得的病理信息的存储容器。
以上限定的方面和本发明的另外的方面、特征和优点也可以从下文将要描述的实施例的示例中导出，并且参考实施例的示例进行解释。以下将参考实施例的示例更详细地描述本发明，但本发明不限于此。
附图说明
图1图示了根据现有技术进行活检和对活检组织进行染色的步骤。
图2图示了根据现有技术通过扩散染色的组织样本的示例。
图3A图示了根据本发明染色的组织样本的示例。
图3B示出了通过扩散机制(即根据现有技术)染色的肾样本的另一实验结果。
图3C示出了与图3B中相同的但是根据本发明染色的肾样本的实验结果。
图4示出了活检管和管轴。
图5图示了根据第一实施例的将活检管插入到活检设备的主轴的凹口中的步骤。
图6图示了使用图5的活检设备进行活检的步骤。
图7示出了用于处理活检组织的处理站。
图8示出了用于活检组织的光学检查的检查设备。
图9示出了包括纤维体的活检设备。
图10示出了包括活检设备和控制台的系统。
附图中的图示仅是示意性的而不是按比例绘制的。应该注意的是在合适时，相似的元件在不同的图中以相同的附图标记提供。
附图标记列表：
10 主轴
12 主轴的通道
14 远尖端
16 凹口
18 凹槽
20 活检管
22 近端
24 远端
26 纵轴
28 活检管的通道
30 管轴
32 第一端
33 端部分
34 第二端
36 纵轴
38 管轴的通道
42 光纤
44 纤维体的端面
50 外套管
52 切割边缘
54 横向开口
56 向内突出边缘
60 控制台
62 用于活体外组织检查的设备
64 光源
66 光检测器
68 监视器
70 抽吸设备
80 组织处理设备
82 管保留器
83、87 流体通道
84 泵送设备
85 储液器
86 密封件
90 组织检查设备
92 管保留器
94 辐射源
96 透镜
98 辐射探测器
100 轴
200 凹口
220 组织样本的内部区域
240 组织样本的外部区域
260 组织样本
300 开放容器
400 染色流体
500 外部构件
具体实施方式
在图4中示出了活检管20和管轴30的实施例。活检管20基本上被形成为具有各自具有直边的第一端和第二端的中空圆柱体。在该实施例中，第一端22被形成为具有相对于纵轴26的90°的角度，即基本垂直于纵轴。第二端24被形成为具有相对于纵轴26的倾斜角度，其中，该角度可以在45°与65°之间的范围内，例如为55°。将理解的是，如下面详细描述的，在活检管的端部的角度可以适于适合在活检设备的主轴中形成的凹口的倾斜表面。例如，这样的活检管的长度可以是14mm+/-5mm，并且外直径可以是2mm，而延伸通过圆柱体的通道28的内直径可以在1.4mm与1.6mm之间。活检管可以由玻璃制成，或者由硬质透明塑料(如PMMA)制成。此外，当活检管被管轴30向前推进时，活检管20可以在一端处，特别是在前端处(即远端处)具有尖锐边缘。
如图4所示，管轴30包括第一端32和第二端34。第一端32以及短部分33可以具有减小的直径，该减小的直径适于接合在活检管的这些端中的一个内。管轴30也可以被形成为中空圆柱体。管轴可以具有可以提供若干功能的通孔38。通孔38可以具有足以用于通过轴注入或撤回流体的较小直径，或者可以具有足以允许组织的撤回的较大直径。在管轴中的通孔38的直径与活检管20的内直径相等或至少相似的情况下，可以将如纤维体的分离元件插入并可移动地容纳在活检管和管轴的组合内。
如图5所示的活检设备包括具有形成倾斜表面的远端或尖端14的中空轴10，其中，在中空轴具有圆形横截面的情况下，倾斜表面可以具有椭圆形形状。此外，在轴中形成横向凹槽或凹口16，其中，凹口16基本上由横向开口和在纵向方向上延伸通过轴的孔的一部分形成。图5进一步图示了如何将活检管20插入活检设备的主轴10的凹口16中以便被附接在管轴30的远端32处。
例如，活检管20可以以倾斜取向插入并且首先利用近端22插入。这可以具有以下优点：活检管到管轴的远端的附接可以更好地通过手来控制。这个示例的这种移动由图5中的栓式箭头表示。
备选地，活检管20可以以活检管的纵轴与主轴的纵轴的平行取向插入主轴10的凹口16中。在这种情况下，管轴30可以被向后(即在近端)拉动几毫米，以给活检管足够的空间以被插入凹口中。随后，可以向前(即在远端)推动管轴30，使得具有减小的直径的部分33可以接合活检管，以便将活检管附接到管轴。
图6示出了通过活检设备进行活检的步骤的序列，活检设备尤其包括用于接纳组织的活检管20。首先，在主轴10的凹口16被外套管50覆盖的情况下，活检设备被插入组织中。其次，将主轴向前推进，直到主轴中的凹口不再被覆盖，使得组织能够接合凹口16。再次，将根据该示例的提供有尖锐的远端边缘的外套管50向前推进以便切割组织和管轴30，同时将活检管20向前推进以便接纳切割的组织。值得注意的是，外套管50也可以具有钝的远端边缘，即不是尖锐的远端边缘，并且活检管20可以被提供有尖锐的远端边缘，使得存在于主轴10的凹口16中的组织能够通过活检管20被切割。
图7图示了用于处理通过管20从身体中提取的组织的处理站80。处理站80包括管保留器82、泵送设备84以及用于液体或流体的储液器85。管20的一端可以与管保留器82接合。
储液器85中的液体或流体可以适合于处置管中的组织。例如，液体或流体可以适合于清除组织的细胞结构。否则，流体或液体可以用于对组织进行染色。当启动时，泵送设备84将通过流体通道87在其进入侧处抽吸来自储液器85的液体或流体，并将通过其出口侧上的流体通道83在压力下供应液体或流体。
密封件86可以被定位在管保留器82中，以便密封从流体通道83进入管20的端中的流体路径。
尽管在图7中示出了管20在其端部分处被保留在管保留器82中，但是将理解的是，管保留器82还可以在管的任何其他部分处接合管20。然而，管20的第二端应具有开口，以便一旦在压力下通过流体通道83被供应的液体或流体进入管20的第一端，就允许空气或流体离开管。
图8图示了用于调查或分析管20中的组织的实施例。这里，设备90被提供有管保留器92，所述管保留器像图7中的实施例的管保留器82那样保留管20的端部分。优选地，管20由允许对由管20封闭的组织进行光学成像或扫描的透明材料制成。
辐射源94相对于管20被布置并且被配置为对管20应用辐射，例如具有预定频率的光。通过管及管内的组织的辐射可以由辐射探测器98探测，以便提供允许进一步到调查或分析组织的图像或至少数据。通过在管20与辐射探测器98之间的光路径内提供透镜96，可以实现对辐射的改进的探测。
图9示出了活检设备的另一实施例，其中该实施例与上述实施例的主要不同在于额外地通过管轴和活检管插入纤维体。纤维体可以由细长且实体的元件形成，其中提供了用于容纳光纤42的通道。纤维体可以包括在纤维体的远端处形成斜面的端面42。
光纤42可以被提供用于照射和收集光，其中光纤的远端在纤维体的尖端处，即在纤维体的端面44处。纤维的近端可以被连接到能够发射和接收光的光学控制台。为了最佳的组织感测，将至少两根光纤44(源和检测器)朝向尖端引导可以是有利的，其中光纤尖端具有距彼此的最大距离。
作为另一特征，能够在主轴、管轴和/或纤维体内实现用于施加真空的开口，并且其可以用于在主轴10已经被射出之后将组织抽吸到凹口16中，以确保活检有足够的大小。通过这种方式，对于在获得活检之前对凹口中的组织进行表征的情况，真空还可以确保组织与面向暴露的凹口16的近端的光纤44紧密接触。
包含用于施加真空的小开口也能够允许对考虑中的血液/组织的同时生物学分析/生理学分析，由此获得更好的活检质量。真空能够用于抽吸少量(微升)的身体流体(例如血液/血清、胆汁或其他)用于即时生化分析，这能够用于补充光学组织表征。
为此，优选通过纤维体内或纤维体处的小真空开口来实现真空，使得血液采样能够在所描述的设计内在尖端处并且也在凹口中被执行。吸收的血液/细胞能够通过连接到真空通道的远端的适当的检测器(例如芯片大小的微流体设备和/或MEMS)进行分析，从而实现即时分析。
例如，基于MEMS的pH传感器能够允许基于pH来对肿瘤(酸性)与正常(基本)组织进行补充分类。除了pH传感器之外，还可以使用其他特定的传感器来表征考虑中的组织样本。这能够用作在困难情况下支持光学组织感测的补充手段，从而更进一步改善光子活检流程的结果。
光纤和真空通道可以以如下方式被集成到轴和/或纤维体中：确保(1)足够大的光纤距离以用于进行组织表征，并且(2)开口具有适当的大小以用于将组织样本抽吸到活检管中，而不会妨碍轴和/或纤维体的稳定性。
通过图5、图6、图7和图8，描绘了方法的步骤，用大写字母A到G表示。该方法以管20插入活检设备中开始，并以对活检组织的光学分析结束。将理解的是，图示的方法步骤是能够被分成子步骤的主要步骤。此外，主要步骤之间可以有子步骤。
如图10所示，介入设备的纤维可以被连接到光学控制台60。光纤能够被理解为光导或光波导。在实施例中，控制台60包括具有嵌入式快门的卤素宽带光源形式的光源64和光学检测器66。光学检测器66能够分辨具有基本上在波长谱的可见光和红外区域中(例如从400nm到1700nm)的波长的光。关于漫反射测量的详细讨论参见R.Nachabe、B.H.W.Hendriks、A.E.Desjardins、M.van der Voort、M.B.van der Mark和H.J.C.M.Sterenborg的“Estimation of lipid and water concentrations inscattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600nm”(J.Biomed.Opt.15，037015(2010))。
任选地，也能够将控制台耦合到能够对身体的内部进行成像的成像模态，例如当在图像引导下进行活检时。在这种情况下，当活检被取到活检的容器时，也能够存储内部的图像。在这种情况下，光学活检针的活体内信息、活检的病理学信息以及进行活检的位置可以汇集在一起用于高级病理学。
另一方面，也能够设想其他光学方法，例如通过采用多根光纤、差分路径长度光谱学、荧光和拉曼光谱学来提取组织特性的扩散光学层析成像。
图10中还示出了抽吸设备70和用于获得活体外病理学信息的设备62。抽吸设备可以被连接到活检设备的近端，使得能够通过活检设备将低压或真空施加到其远端，特别是施加到活检设备的远端处的凹口。
设备62可以通过有线或无线方式一边被连接到控制台60，另一边被连接到设备80，以用于相互交换如控制命令或表示被检查的组织样本的病理方面的数据的信息。
需要指出的是，图10中的设备80提供了如图7和图8所示的设备的组合。换句话说，图10中的设备80包括储液器85中的泵送设备84，其用于通过压力下的流体或液体来处理管20中的组织，并且还包括辐射源94和探测器98，其用于对管20内的组织的光学检查。
设备62可以是由光学扫描器和图像管理系统构成的数字病理学系统，以使得能够进行对组织染色图像的数字化、存储、检索和处理，读取存储在存储箱容器中的信息，并将该信息与数字化的染色数据集集成，以被呈现给病理学家。除此之外，来自光子活检设备的数据集可以在组织病理学图像的旁边呈现，或者两个数据集可以在图像中被融合，通过图像的特定着色模式来表征并且能通过图像的特定着色模式来识别。例如，活体内测得的氧水平能够被添加为红色，其中深红色意味着低氧，而明亮的红色意味着高氧水平。此外，来自FTIR或拉曼的分子空间分布能够被添加为到特定分子的病理学切片的颜色编码映射。
可以总结的是，首先可以经受活体内组织检查(即活体内检查)的组织样本可以通过设备80和62第二次经受活体外组织检查。
处理器将测得的光谱转换成指示组织状态的生理参数，并且监视器68可以用于使结果可视化。
可在处理器上运行的计算机程序可以被提供在合适的介质上，诸如与处理器一起提供或作为处理器的一部分提供的光学存储介质或固态介质，但也可以以其他形式分布，诸如经由因特网或其他有线或无线通信系统。
对于荧光测量，控制台必须能够向至少一个源纤维提供激发光，同时通过一个或多个检测纤维来检测组织产生的荧光。激发光源可以是激光器(例如半导体激光器)、发光二极管(LED)或过滤光源(例如过滤汞灯)。通常，由激发光源发射的波长比要被检测的荧光的波长的范围短。优选的是使用检测滤波器过滤掉激发光，以避免激发光可能使检测器过载。当存在需要与彼此区分开的多个荧光实体时，波长选择性检测器(例如分光仪)是必需的。
在将荧光测量与漫反射测量进行组合的情况下，可以将用于测量荧光的激发光提供给与用于漫反射的光相同的源纤维。这可以通过例如使用纤维开关，或具有聚焦光学器件的分束器或二向色镜来实现。或者，可以使用单独的纤维来用于提供荧光激发光和用于漫反射测量的光。
所描述的设备能够被使用于微创针介入，例如腰背疼痛介入或在癌症诊断领域进行活检或在必需围绕针进行组织表征的情况下。
尽管在附图和前述描述中已经详细说明并描述了本发明，但这样的说明和描述被认为是说明性或示范性的而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、说明书和随附权利要求书，本领域技术人员在实践所主张的本发明时，能够理解并实现所公开的实施例的其他变型。
在权利要求书中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，并且词语“一”或“一个”不排除多个。在互不相同的从属权利要求中记载了特定措施的仅有事实并不指示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何附图标记不得被解释为对范围的限制。
Claims (15)
1.一种处理3D组织样本的方法，包括以下步骤：
-接收具有内部空间和至少两个开放端的管(20)，其中，所述管被配置为将所述3D组织样本保留在所述内部空间中，
-将所述管布置成使得所述管的所述两个开放端中的一个被定位在流体通道(83)处，
-在所述组织被保留在所述管中的同时，迫使组织处理剂通过所述流体通道并进入所述管中，使得所述组织处理剂通过所述组织。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组织处理流体被供应的压力高于大气压力。
3.根据权利要求1和2中的任一项所述的方法，其中，所述组织处理剂在预定时间内、优选在至少10分钟内被迫使通过所述流体通道(83)并进入所述管(20)中。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中，所述组织处理剂是来自包括清除剂和染色剂的组中的一种剂。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，还包括在所述组织处理剂已经通过所述组织之后分析保留在所述管(20)中的所述组织的步骤。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，还包括对保留在所述管中的所述组织进行3D成像的步骤。
7.一种用于处理3D组织样本的系统，包括：
-管(20)，所述管具有第一开放端、第二开放端和用于容纳所述3D组织样本的内部空间，
-管保留器(82)，以及
泵送设备(84)，其用于在压力下将组织处理流体供应到所述管中，
其中，当所述管由所述管保留器保留时，所述管的所述第一开放端和所述第二开放端中的一个被布置成使得在所述3D组织样本被容纳并被保留在所述管中的同时所述组织处理流体能被供应到所述管中，使得所述组织处理剂被迫使通过所述3D组织样本。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述组织处理流体被供应的所述压力高于大气压力。
9.根据权利要求7所述的系统，其中，所述组织处理流体被供应的所述压力在2巴与6巴之间，优选在4巴与5巴之间。
10.根据权利要求7至9中的任一项所述的系统，其中，用于供应所述组织处理流体的所述泵送设备(84)被配置用于在预定时间内、优选在至少10分钟内以恒定压力供应所述组织处理流体。
11.根据权利要求7至10中的任一项所述的系统，还包括在所述泵送设备(84)与所述管(20)之间的流体通道(83)。
12.根据权利要求7至11中的任一项所述的系统，其中，所述管(20)由透明材料制成。
13.根据权利要求12所述的系统，还包括用于分析容纳在所述管中的组织的光学分析单元(90)。
14.根据权利要求7至13中的任一项所述的系统，其中，所述管(20)具有在5mm与20mm之间的长度。
15.根据权利要求7至14中的任一项所述的系统，其中，所述管(20)具有高达2mm、优选高达1mm的外直径。
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