CN108471940A - 具有浓度调节的汗液感测装置 - Google Patents

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凯文·帕克斯克
赫克托耳·王
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Abstract

所公开的发明的实施例提供了用于缓冲汗液样本的装置和方法，以使得能够通过对盐度敏感的传感器或pH敏感的传感器来准确进行汗液分析物的浓度测量。所述装置的缓冲能力包括控制汗液样本的盐度和pH的能力，特别是通过管理汗液中的溶质，如盐、H+、其他离子和其他汗液成分。这种控制的目的是通过改善目标分析物的可检测性或改善分析物传感器的性能来增强特定的汗液感测装置应用。一些实施例还包括实现样本浓缩以增强低浓度汗液溶质的测量的部件。

Description

具有浓度调节的汗液感测装置
关于联邦资助研究或开发的声明
本发明是在美国政府的任何支持之外作出的。
相关申请的交叉引用
本申请具有建立于以下的说明书：2016年7月20日提交的美国临时申请号62/364,589；2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,638；2015年12月18日提交的美国临时申请号62/269,244；以及2015年12月18日提交的美国临时申请号62/269,447，其公开通过引用以它们的全部内容并入本文。
背景技术
非侵入式生物感测技术从体育运动到新生儿学、药理学监测、个人数字健康(列举几个应用)的应用都有着巨大的潜力。汗液管可以提供进入血液中携带的许多相同生物标记物、化学物或溶质的途径，并且可以提供重要的信息，使得人们甚至能够在任何体征前诊断疾病、健康状态、毒素、性能和其他生理特性。汗液具有许多与血液和组织液中发现的相同的分析物和分析物浓度。特别是对于大尺寸和更亲水的分析物(例如蛋白质)，组织液相比于汗液具有更接近血液浓度的更多分析物。
然而，对于两种流体尤其对于汗液的一个挑战是，汗液中的高浓度离子，例如Na+、K+、铵、Cl-，pH和其他化学溶质能够干扰特定于分析物的传感器，例如用于皮质醇的适体传感器，或用于尿素的电流/离子选择性传感器。主要问题是这些干扰性溶质的浓度可能在宽的范围内变化。如果这些溶质在汗液中更稳定，则可以通过校准或其他合适的方法解决所产生的干扰。一种可能的解决方案是实时测量溶质浓度，并使用这些测量结果来校正其他传感器读数，然而，该解决方案无效地使用两个传感器来实现一个感测结果，并且将来自每个传感器的单独的误差合并。所需要的是简单但稳健的方法来化学地缓冲汗液感测装置中的汗液或生物流体样本，理想的是不降低时间保证的采样率。
发明内容
所公开的发明的实施例提供了用于缓冲汗液样本的装置和方法，以使得能够通过对盐度敏感的传感器或pH敏感的传感器来准确进行汗液分析物的浓度测量。所述装置的缓冲能力包括控制汗液样本的盐度和pH的能力，特别是通过管理汗液中的溶质，例如盐、H+，其他离子和其他汗液成分。这种控制的目的是通过改善目标分析物的可检测性，或改善分析物传感器的性能来增强特定的汗液感测装置应用。一些实施例还包括实现样本浓缩以增强低浓度汗液溶质的测量的部件。
附图说明
根据以下详细描述和附图将进一步理解所公开的发明的目的和优点，在附图中：
图1是用于生物感测的配置成实现汗液样本的化学缓冲的可佩戴装置的横截面图。
图2是所公开的发明的配置成提供汗液样本的缓冲和浓缩的可佩戴装置的图示，其中缓冲和浓缩部件被组合。
图3是所公开的发明的配置成提供汗液样本的缓冲和浓缩的可穿戴装置的图示，其中缓冲和浓缩部件是分开的。
定义
如本文所使用，“汗液”是指主要为汗液的生物流体，例如外分泌汗液或顶泌汗液，以及还可包括生物流体的混合物，例如汗液和血液，或汗液和组织液，只要生物流体混合物的平流运输(例如，流动)主要由汗液驱动。
如本文中所使用，“时间保证”是指根据可对从身体产生的新汗液分析物进行测量的速率保证在汗液中的分析物的一个或多个测量的采样率或采样间隔。时间保证还可以包括确定对于一个或多个测量的传感器功能，具有先前产生的分析物、其他流体的潜在污染，或其他测量污染源的影响。时间保证可能具有对身体内时间延迟的补偿(例如，组织液中出现的血液中的分析物之间的已知5至30分钟的滞后时间)，但是由此产生的采样间隔(下面定义)不依赖于滞后时间，且此外，该滞后时间在身体内，且因此，对于如上定义并在此解释的时间保证，该滞后时间不适用。
如本文所使用，“汗液采样率”或简称为“采样率”是新汗液样本到达测量流体或其溶质特性的传感器的有效速率。采样率是在一个或多个传感器处补充新汗液的速率，并因此当新流体到达时，旧汗液被去除。在实施例中，这可以基于体积、流率和时间计算来估计，尽管认识到可能发生一些汗液或溶质混合。采样率直接确定时间保证或是确定时间保证的一个起作用的因素。时间和速率成反比(速率具有1/秒的至少部分单位)，因此重新填充样本体积所需的短时间或小时间也可以说是具有快或高的采样率。采样率(1/s)的倒数也可以解释为“采样间隔”(s)。采样率或间隔不一定是规则的、离散的、周期性的、不连续的、或受其他限制。类似时间保证，采样率还可以包括确定对于一个或多个测量的具有先前产生的汗液，先前产生的溶质(分析物)，其他流体的潜在污染或其他测量污染源的影响。采样率也可部分根据溶质产生、运输、流体的平流运输、溶质的扩散运输或其他因素来确定，所述其他因素将影响新样本将到达传感器和/或新样本被旧样本或溶质或其他污染源所改变的速率。如果所公开的发明的实施例不包括通过传感器的样本流体的净流量，且确实包括将溶质(分析物)运输到传感器，则术语采样率可以用术语“分析物采样率”来替代。
如本文所使用，“汗液激发”是通过任何外部激发直接或间接引起汗液产生。汗液激发的一个示例是给予来自汗液激发部件的汗液激发剂，例如毛果芸香碱或卡巴胆碱。激发汗液的慢跑是汗液激发，但不会被视为汗液激发部件。汗液激发可以包括汗腺调节神经轴突反射出汗，被动地将化学物扩散到皮肤中以激发汗液，或任何其他合适的用于汗液激发的方法。作为其他示例，汗液激发可以通过简单的热激发、通过口服给药、通过皮内注射药，例如甲基胆碱、卡巴胆碱或毛果芸香碱，以及通过使用离子电渗法皮肤引入这些药，来实现汗液激发。
如本文所使用，“样本产生率”是通过流经皮肤中的汗液管和其他路径而产生汗液的速率。典型地通过以nL/每分钟/每管为单位的来自每个管的流率测量样本产生率。在某些情况下，为了获得总样本流率，样本产生率乘以所述样本从中被采样的管的数量。类似地，如本文所使用，“分析物产生率”是溶质从身体或其他源向传感器移动的速率。
如本文所使用，“测量的”可以暗示准确的或精确的定量测量，并且可以包括更广泛的含义，诸如例如测量某物的相对变化量。测量的也可以意味着二进制测量，例如“是”或“否”类型的定性测量。
如本文所使用，“样本体积”是可以以多种方式限定的空间中的流体体积。样本体积可以是存在于传感器与汗液样本产生点之间的体积。样本体积可以包括在以下位置之间由样本流体占据的体积：皮肤上的采样位置与皮肤上的传感器之间，其中传感器在其与皮肤之间没有中间层、材料或部件；或皮肤上的采样位置和皮肤上的传感器之间，其中皮肤上的传感器与采样位置之间存在一个或多个层、材料或部件。
如本文所使用，“微流体部件”是形成在或由聚合物、纺织品、纸或本领域已知的用于以确定性方式运输流体的其它部件形成的通道或其他几何结构。
如本文所使用，“平流运输”是物质的运输机制，或由于流体的整体运动引起的流体保留的性质。
如本文所用，“扩散”是物质从高浓度区域到低浓度区域的净移动。这也被称为物质在浓度梯度下的移动。
如本文所使用，“体积减小的路径”或“减小体积的路径”是已经通过添加材料、装置、层、或其他部件减小的样本体积的至少一部分，因此这增加了给定样本产生率的采样间隔。体积减小的路径可以由至少一个体积减小部件来形成。
如本文所使用，术语“分析物特定的传感器”是对特定于分析物的传感器并执行分析物存在或浓度的特定化学识别(例如，离子选择性电极、酶传感器、基于电的适体传感器等)。例如，感测流体(例如汗液)的阻抗或传导的传感器被排除在“分析物特定的传感器”之外，因为感测阻抗或传导将汗液中的全部离子的测量结果合并(即，传感器不是化学选择性的；它提供了间接测量)。传感器也可以是光学的、机械的、或者使用特定于单个分析物的其他物理/化学方法。此外，多个传感器可以各自特定于多个分析物中的一个。
如本文所使用，“缓冲部件”是调节收集的样本中至少一种化学物的浓度优选在至少一种化学物的目标浓度的至少20％内、并且少于优选在目标浓度的至少100％内或至少300％内。
具体实施方式
所公开的发明的实施例至少适用于测量汗液、组织液、或其他生物流体中的至少一种分析物的任何类型的汗液感测装置。此外，所公开的发明的实施例适用于以时间保证的采样率或间隔来测量样本的感测装置。此外，所公开的发明的实施例适用于可以采取包括贴片、带、条、衣物部分、可佩戴的或任何合适机构的形式的感测设备，所述任何合适的机构以随汗液样本运输到皮肤表面而可靠地将采样和感测技术密切地应用于汗液样本。虽然公开的发明的一些实施例利用粘合剂将装置保持在皮肤附近，装置也可以通过其他机构被保持，所述其他机构将所述装置抵靠皮肤固定，例如条或嵌入头盔中。所公开的发明的某些实施例将传感器示出为简单的单独元件。可以理解的是，许多传感器需要两个或更多电极，参考电极或者在本文的描述中未捕获的附加支持技术或特征。传感器本质上优选是电的，但也可以包括光学、化学、机械或其他已知的生物传感机构。传感器可以双重、三重或更多，以提供改进的数据和读数。所公开的发明的某些实施例示出了感测装置的子部件，其中在各种应用中使用该装置需要更多子部件，这是显然的(例如电池)，并且为了简洁和更多的集中在发明方面的目的，这些部件没有在附图中明确示出或者在所公开的发明的实施例中描述。
参考图1，在公开的实施例中，汗液感测装置100的至少一部分被示出并定位在皮肤12上。装置100包括至少一个分析物特定的主传感器120、122，以及至少一个分析物特定的参考传感器124、126。所述装置还包括由PET或其他适合材料制成的聚合物衬底110和聚合物壳体110。汗液收集器130通过用于运输的任何合适的机制，包括渗透或芯吸压力(部件130和132可以是纸或纺织品芯)，将汗液从皮肤12携带到传感器120、122、124、126并且到汗液样本泵132上。所述装置还包括化学缓冲流体、凝胶或材料140和膜170，其与壳体110一起形成缓冲部件。
在一些实施例中，汗液收集器130本身可以执行样本缓冲，并且在这样的配置中，可能不需要单独的缓冲部件。缓冲汗液收集器可以用缓冲化学物浸渍，或者可以被化学改性以在汗液样本通过汗液收集器时为所述汗液样本提供缓冲。例如，汗液收集器可以包括离子交换树脂，该离子交换树脂将配置成降低离子浓度，所述离子浓度可干扰汗液感测装置应用所需的特定测量。在其他实施例中，缓冲汗液收集器可以与单独的缓冲部件组合使用。
在示例实施例中，主传感器120和122是用于荷尔蒙的基于电化学适体的(“EAB”)传感器，其响应将随着例如Na+和Cl-(盐度)和pH的汗液浓度的变化而变化。关于EAB传感器随盐度和pH的变化的更完整的讨论，参见美国临时申请号62/371,902。缓冲部件含有例如具有40mM Na+且pH值为7的缓冲流体，并且具有比汗液收集器130的流体体积大至少100倍，或大至少1000倍，或大至少10000倍的流体体积，例如10μL的缓冲部件体积。在各种实施例中，缓冲部件可含有试剂、NaCl、KCl、pH、尿素、氨、乳酸盐、参考分析物或目标分析物。例如，膜170可以是嵌入有用于Na+、Cl-和pH或仅其中之一的离子载体的PVC聚合物膜，使得膜相对不可渗透但对要被缓冲的化学物更可渗透。在一些实施例中，膜170可以是透析膜。由于穿过膜的扩散，当汗液样本到达主传感器120、122时，汗液样本盐度稳定在约30mM并且pH值稳定在7左右。在其他实施例中，该装置可以包括额外的缓冲部件，每个缓冲部件具有一种或多种化学物和膜。
进一步参考图1，对于装置100可以有几种增强。参考传感器124、126可以是用于待缓冲的汗液溶质的分析物特定的传感器。例如，如果缓冲部件在某些情况下(例如，在非常高的出汗率下)在调节浓度方面不完善，则参考传感器124、126可以用于校正由溶质的缓冲引起的主传感器120、122的变化。生物流体，例如汗液，也含有许多其他化学成分。如果这些成分不在缓冲部件中，那么水(如果那是缓冲部件中的流体)将通过渗透出缓冲部件且进入感测区域而有利于运输。因此，在所公开的发明中，缓冲部件可以包含多种分析物的人造汗液浓度以减轻这种渗透。
在另一实施例中，所公开的发明可以将缓冲部件与样本浓缩部件组合。对于样本浓缩装置和方法的进一步描述，参见美国临时申请号62/245,638和62/269,447。在一些实施例中，样本浓缩部件和缓冲部件可以是相同的部件。例如，参考图2，其中相同的附图标记指代先前附图中的相同特征，所公开的发明的装置200构建在衬底280上。所述装置包括组合的缓冲和样本浓缩部件210，其可以包括用于相对于目标分析物(例如皮质醇)浓缩样本的正向渗透膜270以及可以是例如二糖的缓冲浓缩器(“BC”)溶液或材料240。BC溶液240还含有20mM浓度的NaCl并且pH值为7。膜270允许NaCl和pH自由流过，因此当汗液样本从皮肤12流过汗液收集器230到传感器220、222、224并进入汗液样本泵232时，膜270调节汗液样本中的NaCl和pH。在各种实施例中，装置可以将汗液样本中的溶质浓度调节到溶质的目标浓度的至少20％内，至少100％内，或至少300％内。
参照图3，其中相同的附图标记指代先前附图中的相同特征，在优选实施例中，相对于流体样本16流，缓冲部件305位于样本浓缩部件310之后，使得汗液首先被浓缩，然后被缓冲。这是因为许多样本浓缩部件实施例可以增加盐度，改变pH或浓缩大量的酸、碱或可能使传感器信号失真的其他化学物。
在其他实施例中，相对于流体样本流，缓冲部件可以配置在样本浓缩部件之前，使得汗液样本首先被缓冲并且然后被浓缩。在该实施例中，缓冲部件可建立已知浓度，例如盐度，这将允许样本浓缩部件具有更可预测的样本浓缩程度。例如，缓冲部件可将NaCl浓度调节至20mM，并且样本浓缩部件可具有200mM汲取液，从而在汗液样本到达分析物特定的传感器之前产生更可预测的10倍浓度的汗液样本。
这是所公开的发明连同实施本发明的优选方法的描述，然而，本发明本身应该仅由所附权利要求所限定。

Claims (28)

1.一种汗液感测装置，能够化学地缓冲汗液样本，并且配置成放置在装置佩戴者的皮肤上，包括：
至少一个第一分析物特定的传感器，用于测量所述汗液样本中的目标分析物；
至少一个汗液收集器，所述至少一个汗液收集器从皮肤收集未缓冲的汗液样本；
至少一个缓冲部件，所述至少一个缓冲部件与所述汗液收集器的至少一部分接触，其中所述缓冲部件能够调节所述汗液样本中的至少一种溶质，其中所述缓冲部件包括选择性穿透膜，所述选择性穿透膜对所述至少一种溶质是能穿透的，并且其中所述缓冲部件包括以下缓冲剂之一：溶液；凝胶；和材料。
2.根据权利要求1所述的装置，还包括至少一个第二分析物特定的传感器，用于测量所述汗液样本中的参考分析物。
3.根据权利要求1所述的装置，还包括汗液样本泵。
4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述汗液收集器提供汗液样本缓冲。
5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述汗液收集器包括离子交换树脂。
6.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述汗液收集器是所述缓冲部件。
7.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述溶质是以下中的至少一种：试剂、NaCl、KCl、pH、尿素、氨、乳酸盐、参考分析物或汗液分析物。
8.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述缓冲剂包括大于50％且小于200％质量的至少一种溶质，以使所述缓冲剂与所述汗液样本之间的渗透压最小化。
9.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述膜是透析膜。
10.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述缓冲剂包括多种溶质浓度，所述多种溶质浓度等于在人造汗液中发现的这样的溶质的浓度。
11.根据权利要求1所述的装置，包括汗液激发部件。
12.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述汗液样本主要是汗液。
13.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述汗液样本主要是组织液。
14.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述缓冲部件具有一定的流体体积，所述一定的流体体积比邻近所述缓冲部件的所述汗液样本的流体体积大至少100倍、或至少1000倍、或至少10000倍。
15.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，至少一个第一分析物特定的传感器用于校正由至少一个第二分析物特定的传感器产生的测量结果的变化，其中，这样的变化由所述缓冲剂引起。
16.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括：
至少一个汗液收集器，所述至少一个汗液收集器从皮肤收集未浓缩的汗液样本，其中所述未浓缩的汗液样本包括处于第一摩尔浓度的所述目标分析物；以及
至少一个样本浓缩器，所述至少一个样本浓缩器接收来自所述汗液收集器的所述未浓缩的汗液样本，其中所述样本浓缩器浓缩所述汗液样本，使得浓缩的汗液样本包括处于高于所述第一摩尔浓度的第二摩尔浓度的目标分析物。
17.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，所述缓冲部件和所述样本浓缩部件被组合，使得两个部件使用相同的膜和缓冲剂。
18.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，所述缓冲部件相对于所述汗液样本流而位于所述样本浓缩部件的上游，使得所述汗液样本在第一时间被缓冲并且在稍后的第二时间被浓缩。
19.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，所述样本浓缩部件相对于所述汗液样本流而位于所述缓冲部件的上游，使得所述汗液样本在第一时间被浓缩并且在稍后的第二时间被缓冲。
20.一种使用汗液感测装置的方法，所述汗液感测装置配置成放置在装置佩戴者的皮肤上，并且能够进行汗液样本缓冲，所述方法包括：
将所述装置放置在佩戴者上；
从佩戴者的皮肤接收未缓冲的汗液样本；
相对于汗液中的至少一种溶质缓冲汗液样本；
用分析物特定的传感器测量所述汗液样本中的目标分析物；以及
将测量结果与所述佩戴者的生理状况相关联。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括使用汗液激发部件从所述佩戴者的皮肤激发汗液。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶质是以下中的至少一种：试剂、NaCl、KCl、pH、尿素、氨、乳酸盐、参考分析物或目标分析物。
23.根据权利要求20所述的方法，还包括：
使用至少一个分析物特定的传感器来测量所述汗液样本中的参考分析物；
将所述参考分析物测量结果与所述目标分析物的测量结果进行比较；以及
确定由于样本缓冲而导致的目标分析物浓度变化的量。
24.根据权利要求20所述的方法，还包括使所述汗液样本相对于目标分析物进行浓缩。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述汗液样本在被缓冲之前被浓缩。
26.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述汗液样本在被浓缩之前被缓冲。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述汗液样本通过使用一定体积的人造汗液溶液来缓冲。
28.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述缓冲优选在至少以下之一内调节所收集的样本中至少一种物质的浓度：所述至少一种物质的目标浓度的至少20％；所述至少一种物质的目标浓度的至少100％；以及所述至少一种物质的目标浓度的至少300％。
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