CN108456171B - 一种flt3/itd突变体抑制剂及其在防治肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种flt3/itd突变体抑制剂及其在防治肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种FLT3/ITD突变体抑制剂及其在防治肿瘤药物中的应用。所述FLT3/ITD突变体抑制剂的结构如式（Ⅰ）所示；式中，R1选自氢、卤素、C1～4烷基、卤素取代C1～4烷基或卤素C1～4烷氧基；R2和R3分别为氢、甲基、‑(CH2CH2O)nH或‑(CH2CH2O)nMe，但不同时为甲基，且n为1～3的正整数。本发明的FLT3/ITD突变体抑制剂在几乎不影响正常FLT3细胞的情况下，对3种FLT3／ITD突变细胞株具有很好的抑制作用，对MOLM13的抑制作用最佳，IC50最优值为66.8nM，对FLT3／ITD突变细胞株表现出选择性的杀伤作用；而且还能引起3种FLT3／ITD突变细胞株显著性的凋亡，对于治疗由FLT3／ITD突变而引发的急性髓系白血病具有很好的应用前景。此外，该化合物结构简单，制备方法简单、成本低，易于大规模的生产应用。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

一种FLT3/ITD突变体抑制剂及其在防治肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种FLT3/ITD突变体抑制剂及其在防治肿瘤药物中的应用。
背景技术
急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是成人中发病率最高的急性白血病，其最常见的突变是FLT3突变。FLT3(Fms like tyrosine kinase3，FLT3)是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinaseⅢ，RTKⅢ)家族成员之一，其在AML疾病的发生发展中起到了十分重要的左右，FLT3常见的突变有两种类型，一种是内部串联重复突变(internal tandem duplication，ITD)，另一种是酪氨酸激酶结构域的点突变(tyrosinekinase domain，TKD)。其中FLT3/ITD突变是FLT3基因中最常见的突变类型，突变后的AML患者通常具有预后较差，易复发等临床特征，故研发针对FLT3/ITD突变靶点的药物具有非常重要的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中急性髓系白血病防治药物的不足，提供一种FLT3/ITD突变体抑制剂，即苯并咪唑胺类类似物，该化合物在几乎不影响正常FLT3细胞的情况下，对3种FLT3/ITD突变细胞株具有很好的抑制作用，对FLT3/ITD突变细胞株表现出选择性的杀伤作用；而且还能引起3种FLT3/ITD突变细胞株显著性的凋亡，对于治疗由FLT3/ITD突变而引发的急性髓系白血病具有很好的应用前景。
本发明的目的是提供一种FLT3/ITD突变体抑制剂，即苯并咪唑胺类类似物。
本发明的另一目的在于提供所述FLT3/ITD突变体抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述FLT3/ITD突变体抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用了以下方案：
一种FLT3/ITD突变体抑制剂，即苯并咪唑胺类类似物，其结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001599791220000021
式中，R1选自氢、卤素、C1～4烷基、卤素取代C1～4烷基或卤素C1～4烷氧基；R2和R3分别为氢、甲基、-(CH2CH2O)nH或-(CH2CH2O)nMe，但不同时为甲基，且n为1～3的正整数。
优选地，所述R1选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
优选地，所述R2和R3分别为氢、甲基或乙醇基。
优选地，所述FLT3/ITD突变体抑制剂的结构如下化合物1～3任一所示：
Figure BDA0001599791220000022
本发明同时还保护所述FLT3/ITD突变体抑制剂的制备方法，其制备过程如下：5-硝基苯并咪唑和碘苯在铜催化剂和碳酸钾存在条件下生成中间体I-1；中间体I-1经过雷尼镍还原得到中间体I-2；中间体I-2与化合物I-3在甲醇、氰基硼氢化钠和乙酸存在条件下反应，得到目标化合物；所述反应过程如下：
Figure BDA0001599791220000031
优选地，中间体I-1在氮气保护条件下合成；所述铜催化剂为一价铜催化剂，其反应温度为80～110℃；更优选地，所述铜催化剂为CuI，反应温度为90℃。
优选地，中间体I-2的反应时间为0.5～8h；中间体I-2与雷尼镍的反应摩尔比为1︰2～4；更优选地为1︰3。
优选地，中间体I-2与化合物I-3的反应过程为：将化合物I-3滴加到中间体I-2、甲醇、乙酸的混合溶液中反应0.5～2h(优选1h)，然后在冰浴条件下快速加入氰基硼氢化钠进行反应，即可得到目标产物。
本发明还保护所述FLT3/ITD突变体抑制剂在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为急性髓性白血病。
本发明所述FLT3/ITD突变体抑制剂还可在制备FLT3/ITD突变体的抑制药物中的应用。
另外，包含有上述FLT3/ITD突变体抑制剂的药物组合物，也应在本发明的保护范围之内。
优选地，所述药物组合物还可添加药学上可接受的赋形剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述FLT3/ITD突变体抑制剂在几乎不影响正常FLT3细胞的情况下，对3种FLT3/ITD突变细胞株具有很好的抑制作用，对MOLM13的抑制作用最佳，IC50最优值为66.8nM，对FLT3/ITD突变细胞株表现出选择性的杀伤作用；而且还能引起3种FLT3/ITD突变细胞株显著性的凋亡，对于治疗由FLT3/ITD突变而引发的急性髓系白血病具有很好的应用前景。此外，该化合物结构简单，制备方法简单、成本低，易于大规模的生产应用。
附图说明
图1为化合物1对BaF3、BaF3-ITD、MV411、MOLM13细胞株的抑制结果。
图2为化合物2对BaF3、BaF3-ITD、MV411、MOLM13细胞株的抑制结果。
图3为化合物3对BaF3、BaF3-ITD、MV411、MOLM13细胞株的抑制结果。
图4为化合物1引起BaF3-ITD、MV411、MOLM13细胞株凋亡的结果。
图5为化合物1降低BaF3-ITD细胞中FLT3磷酸化的结果。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物1的制备
化合物1的制备过程如下：
(1)在100mL的圆底两口烧瓶中，加入5-硝基苯并咪唑(2.5g，14.56mmol)、K2CO3(5g，36.40mmol)、CuI(555mg，2.91mmol)和L-脯氨酸(728mg，5.82mmol)，氮气保护条件下，加入DMSO(20mL)和碘苯(2mL，17.47mmol)，90℃反应，T.L.C监测，反应结束后，混合物冷却到室温，加入20mL水，有淡绿色固体生成，搅拌20～30分钟，过滤，用水和饱和氯化钠润洗多次，真空干燥得到中间体I-1(产率90％～100％)。
(2)中间体I-1(3.4g，12.21mmol)溶于四氢呋喃中，加入适当的雷尼镍，在搅拌的状态下，滴加3当量的水合肼溶液，反应0.5～2h，T.L.C监测至反应物完全消失，反应液用二氯甲烷稀释，快速过滤，滤液旋干后得到混合物，层析硅胶分离得到中间体I-2(1.2g，产率40％)。
(3)中间体I-2(0.2g，0.96mmol)溶于2mL甲醇中，加入催化量的乙酸，慢慢滴加化合物I-3-1(0.225g，1.15mmol)的甲醇溶液(2mL)，室温下搅拌1h，形成亚胺中间体；在冰浴下，快速加入氰基硼氢化钠，T.L.C监测至反应完全，在冰浴下滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，饱和氯化钠洗一次，有机相收集后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品，用层析硅胶柱纯化后(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，收集产品(0.3g，产率80％)，再用乙醚洗涤、干燥，得到最终化合物1(0.21g，产率56％)；其结构如下：
Figure BDA0001599791220000051
上述过程如下所示：
Figure BDA0001599791220000052
化合物1的数据为：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.50(m,5H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(dd,J＝11.4,3.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.21–4.09(m,2H),3.96–3.89(m,2H),3.86(s,3H)。
实施例2化合物2的制备
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用化合物I-3-2代替化合物I-3-1，得到化合物2。
化合物I-3-2为：
Figure BDA0001599791220000053
化合物2的结构如下：
Figure BDA0001599791220000054
其数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.60–7.38(m,5H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.16–4.03(m,2H),3.95–3.87(m,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ149.0,148.2,145.4,145.0,141.9,136.7,132.3,130.0,127.6,126.9,123.6,121.0,114.5,112.9,111.9,110.9,102.1,71.4,61.2,56.0,48.9.
实施例3化合物3的制备
制备过程参照实施例1，不同之处在于采用化合物I-3-3代替化合物I-3-1，得到化合物2。
化合物I-3-3为：
Figure BDA0001599791220000061
化合物3的结构如下：
Figure BDA0001599791220000062
其数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.49(m,5H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),4.32(s,2H),4.11(m,4H),3.94–3.82(m,4H).
实施例4应用试验
1、化合物1～3的抗肿瘤效果
(1)实验方法：
体外MTS方法测定药物分子对肿瘤细胞的杀伤作用：取对数生长期的肿瘤细胞，接种于圆底96孔板，每孔3x104个细胞，分别加入含不同浓度的化合物1、2、3的培养基(每个药物浓度设三个副孔，设置空白孔进行调零，化合物中DMSO的浓度控制在0.3％以内)，在37℃二氧化碳培养箱中孵育72h后，每孔加入20μL的MTS，37℃孵育2～4h后取出，用酶标仪检测96孔板在波长为490nm处每孔的吸光值，进行三次独立重复实验。
细胞生存率的计算公式为：化合物处理组的平均吸光度值/对照组的平均吸光度值*100％，IC50为化合物导致50％肿瘤细胞死亡时的药物浓度，用GraphPad Prism 6软件进行数据分析处理，计算IC50值并绘制细胞生存曲线图。
测试细胞株为：BaF3-ITD、MV411、MOLM13，均为FLT3-ITD突变细胞株；BaF3、ML1、HL60，均为FLT3野生型细胞株。
(2)实验结果：
化合物1～3对BaF3、BaF3-ITD、MV411、MOLM13细胞株的抑制结果分别如图1～3所示。
化合物1～3对3种FLT3-ITD突变细胞株和3种FLT3野生型细胞株的IC50结果如表1所示。
表1化合物1～3对BaF3-ITD、MV411、MOLM13、BaF3、ML1和HL60细胞株的IC50值
Figure BDA0001599791220000071
从图1～3和表1中可知，化合物1～3均对BaF3-ITD、MV411、MOLM13具有显著的杀伤作用，而对BaF3的抑制作用较弱，对ML1和HL60几乎没有抑制作用，表明化合物1～3具有选择性杀伤FLT3-ITD突变细胞的作用，对正常细胞几乎没有抑制作用，安全性较高。
2、化合物1～3对BaF3-ITD、MV411、MOLM13的细胞凋亡作用
1、试验方法：
采用Annexin V和PI共同染色后流式细胞检测细胞凋亡。主要实验步骤如下：
1)取对数生长期细胞以每孔3×105的密度接种在六孔板中，加入化合物处理48h；
2)药物处理结束后收集细胞并用PBS清洗两次；
3)每个样品中加入5μL的Annexin V-FITC、5μL的PI和500uL的Bingding buffer中，室温避光孵育15分钟；
4)用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
2、结果
化合物1对BaF3-ITD、MV411、MOLM13、MV411、ML1、HL-60的细胞凋亡结果见图4所示。从图中可知，化合物1可以选择性的诱导FLT3/ITD突变的细胞发生凋亡，对于FLT3野生型的细胞作用并不明显，甚至几乎没有作用。在实验过程中，按照上述同样的方法测试了化合物2和3对6中细胞的凋亡结果，结果发现化合物2和3同样具有选择性诱导FLT3/ITD突变的细胞凋亡的作用。
3、化合物1对细胞FLT3磷酸化的影响
1、试验方法：
用蛋白质印迹法(western blot，WB)检测化合物1对FLT3/ITD突变细胞中FLT3磷酸化水平的影响。
2、结果
野生型的FLT3需要与配体结合，激活下游信号通路，突变后的FLT3失去了自我抑制的作用，使FLT3激酶活性持续激活，不再依赖配体的存在，即可持续性激活下游信号通路，FLT3活性持续性的激活对其诱导的白血病转化起了重要作用。通过WB试验，我们发现化合物1对细胞FLT3磷酸化的结果如图5所示。从图5中可知，化合物1可以抑制FLT3自身磷酸化。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本。发明保护范围的限制，对于本领域技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种苯并咪唑胺类类似物，其特征在于，其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 405477DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）；
式中，R1选自氢、卤素、C1～4烷基、卤素取代的C1～4烷基或卤素取代的C1～4烷氧基；R2和R3分别为氢、甲基、-(CH2CH2O)nH或-(CH2CH2O)nMe，但不同时为甲基，且n为1～3的正整数。
2.根据权利要求1所述苯并咪唑胺类类似物，其特征在于，所述R1选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述苯并咪唑胺类类似物，其特征在于，所述R2和R3分别为氢、甲基或-CH2CH2OH。
4.根据权利要求1所述苯并咪唑胺类类似物，其特征在于，其结构如下结构式1～3任一所示：
Figure 331845DEST_PATH_IMAGE002
。
5.权利要求1～4任一所述苯并咪唑胺类类似物的制备方法，其特征在于，5-硝基苯并咪唑与R1取代的碘苯在碘化亚铜和碳酸钾存在条件下反应生成中间体I-1；中间体I-1经过雷尼镍还原得到中间体I-2；中间体I-2与化合物I-3在甲醇、氰基硼氢化钠和乙酸存在条件下反应，得到目标化合物；其中化合物I-1，I-2和 I-3的结构分别如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 552741DEST_PATH_IMAGE004
。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，中间体I-2与化合物I-3的反应过程为：将化合物I-3滴加到中间体I-2、甲醇、乙酸的混合溶液中反应0.5～8h，然后在冰浴条件下快速加入氰基硼氢化钠进行反应，即可得到目标产物。
7.苯并咪唑胺类类似物在制备用于预防或治疗急性髓系白血病药物中的用途；所述的苯并咪唑胺类类似物具有如下结构通式：其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 171942DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）；
式中，R1选自氢、甲氧基、卤素、C1～4烷基、卤素取代的C1～4烷基或卤素取代的C1～4烷氧基；R2和R3分别为氢、甲基、-(CH2CH2O)nH或-(CH2CH2O)nMe，但不同时为甲基，且n为1～3的正整数。
8.苯并咪唑胺类类似物在制备FLT3/ITD突变体的抑制药物中的用途；所述的苯并咪唑胺类类似物具有如下结构通式：其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 173396DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）；
式中，R1选自氢、甲氧基、卤素、C1～4烷基、卤素取代的C1～4烷基或卤素取代的C1～4烷氧基；R2和R3分别为氢、甲基、-(CH2CH2O)nH或-(CH2CH2O)nMe，但不同时为甲基，且n为1～3的正整数。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述R1选自氢、氟、甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基。
10.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述R2和R3分别为氢、甲基或-CH2CH2OH。
11.根据权利要求7或者8 所述的用途, 其特征在于，其结构如下结构式1～3任一所示：
Figure 44400DEST_PATH_IMAGE002
。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～4任一所述苯并咪唑胺类类似物。
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The Forgotten Nitroaromatic Phosphines as Weakly Donating P-ligands: An N-Aryl-benzimidazolyl Series in RhCl(CO) Complexes;Chongwei Zhu, et al;《Chem. Asian J.》;20171012;第12卷;第2845–2856页，第2847页Scheme 1 *
美国化学会.RN：1217598-77-0.《STNEXT》.2010, *

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