CN108452853B - 用于微流体器件的温度控制系统 - Google Patents

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Abstract

用于EWOD器件的加热系统，使用单个空间结构化温度控制元件，用于在器件上创建具有特定温度分布的区域。加热系统使用温度控制元件和器件之间的多个接触区域。一个或多个接触区域通过一个或多个热阻层与温度控制元件分开，其目的是限制热量从温度控制元件流向器件，并进一步限制热量在相邻接触区域之间的横向流动。加热系统可以使用一种或多种具有不同热阻的材料来改变流向器件不同区域的热量。接触区域的空间位置还用于确定器件内的温度分布。该器件具有可选的温度控制元件，其从入口温度偏移较低温度点。本发明还描述了在多个温度区域内处理多个液滴的方法。

Description

用于微流体器件的温度控制系统
技术领域
本发明涉及一种用于在微流体器件内创建温度分布的结构。更具体地说，本发明涉及一种用于有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)数字微流体器件的加热和/或冷却系统，其通过单个温度控制元件提供温度分布。本发明还涉及使用温度分布来控制器件中流体的温度的方法。
背景技术
介质上电润湿(EWOD)是用于通过施加电场来操纵液滴的公知技术。有源矩阵EWOD(AM-EWOD)是指例如通过使用薄膜晶体管(TFT)，在包含晶体管的有源矩阵阵列中实现EWOD。因此，EWOD(或AM-EWOD)是用于芯片上实验室技术的数字微流体的候选技术。
图1在横截面中显示了常规EWOD器件的一部分。该器件包括下基板72，其最上层由导电材料形成，导电材料被图案化以便实现多个电极38(例如，图1中的38A和38B)。给定阵列元件的电极可以称为元件电极38。包括极性材料(通常也是含水的和/或离子的)的液滴4被约束在下基板72和顶基板36之间的平面中。可以通过间隔件32实现两个基板之间的合适的流体间隙，并且非极性流体34(例如油)连同流体间隙可用于占据未被液滴4占据的容积。备选地，并且可选地，未被液滴占据的体积可以用空气或其他气体填充。设置在下基板72上的绝缘体层20将导电元件电极38A、38B与第一疏水涂层16分离，其中液滴4以θ表示的接触角6位于第一疏水涂层16上。疏水涂层由疏水材料(通常但不一定是含氟聚合物)形成。
在顶基板36上是第二疏水涂层26，液滴4可以与第二疏水涂层26接触。在顶基板36和第二疏水涂层26之间插入参考电极28。
US6565727(Shenderov，2003年5月20日授权)公开了一种用于使液滴移动穿过阵列的无源矩阵EWOD器件。
US6911132(Pamula等人，2005年6月28日授权)公开了一种用于在两个维度上控制液滴的位置和移动的二维EWOD阵列。
US7163612(Sterling等人，2007年1月16日授权)描述了可以如何使用基于TFT的薄膜电子器件来通过使用与AM显示技术中采用的电路布置非常相似的电路布置来控制对EWOD阵列的电压脉冲的寻址。
EWOD技术的许多应用要求控制和/或改变器件的温度，以使器件内的液滴温度达到期望的值。需要精确控制液滴温度的示例应用包括分子诊断、材料合成和核酸扩增。已经采取了许多方法来在微流体器件中提供温度控制。一种方法是通过外部装置(例如，热板)来控制整个器件及其外壳的温度。这可以用于将整个器件加热到特定温度，或者它可以用来在器件被加热上去或冷却下来时产生暂时的温度梯度。然而，这种方法存在的缺点是可以实现的温度变化率通常较低，从而限制了液滴经历的温度梯度。其他方法使用空间温度梯度，由此液滴的温度由液滴在器件区域中的位置来设置，其中空间温度梯度限定在器件的区域内。这些方法的示例包括：
US2009/0145576A1(Wyrick等人，2009年6月11日发布)公开了一种主动温度调节微流体芯片组件，包括用于限定两个温度调节元件之间的空间温度梯度的实施例。
US 2004/0005720(Cremer等人，2004年1月8日发布)提出了一种用于向适于平行化学或生物化学处理的架构提供温度梯度的装置。该装置使用基本上彼此平行设置并与基板热接触的两个温度元件。当温度元件保持在不同温度时，在基板中形成温度梯度。当温度元件之间的距离较小时，可以获得近似线性的温度梯度，但是随着温度元件之间的距离增加，温度梯度变得越来越非线性。
US8,900,811B2(Sundberg等人，2014年12月2日发布)公开了采用微流体技术来产生分子融解曲线的方法和器件。温度梯度是通过由于使电流流过微通道的第一和第二截面而引起的焦耳加热产生的，其中第一横截面的尺寸大于第二横截面的尺寸，这导致第二横截面具有更高的电阻并且因此具有比第一横截面更高的温度。
US8,263,392B2(Gale等人，2012年9月11日发布)公开了一种用于复制核酸的器件，包括：从入口端口延伸到出口端口的微通道；和用于产生空间温度梯度的加热器。温度梯度由加热器和冷却器产生，由此冷却器是有源器件或对流型散热片。
WO 2015/020963 A1(Michienzi等人，2015年9月12日发布)公开了一种具有一个或多个加热器的微流体器件，所述加热器响应于流过一个或多个加热器的电流而在流体通道内产生热梯度。
以上方法中的一些已经被用作核酸分析测定法(例如，聚合酶链式反应(PCR))的一部分，并对所研究的分子进行融解曲线分析(melt-curve analysis)。PCR是众所周知的一种过程：它能够在几个数量级上扩增DNA片段的单个拷贝或几个拷贝，从而生成数千至数百万个特定DNA序列的拷贝。融解曲线分析是一种众所周知的技术，用于确定双链DNA片段融解的温度。
然而，上述方式和方法中的每一个对上述和其他许多化学和生物化学操作和测定而言都存在缺点。这样的缺点包括：设计和控制方法的复杂性；空间温度梯度的非线性；装置的大物理尺寸；和最终的高制造成本。这样的器件的性能和操作范围因此是有限的。这对于芯片实验室应用是一个重要考虑因素，尤其在芯片由于一些原因(诸如，所用的反应物和样品对表面的生物或化学污染)而必须是可抛弃的情况下。
发明内容
根据本发明，提供了一种用于EWOD(或AM-EWOD)器件或其他微流体器件的温度控制系统。该系统通过单个温度控制元件提供器件内的温度分布。该器件可以被配置为将一个或多个液滴横向地移动通过该器件，并因此将液滴移动通过限定的温度分布的一个或多个区域。这可以实现使液滴经受恒定的温度分布(即，在液滴的路径上恒定的温度分布)或者正的或负的温度梯度的目的。还提供了一种诸如EWOD器件的微流体器件和一种用于具有这种温度控制系统的微流体器件的读取器。
本发明的第一方面提供一种用于微流体器件的温度控制元件，该微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙的第一基板和第二基板；其中所述温度控制元件包括可控的加热和/或冷却元件；多个分立接触元件，被布置成在使用时抵靠微流体器件的第一基板设置，以便在多个分立接触区域处提供在加热/冷却元件与微流体器件的第一基板之间的热传递，由此在所述温度控制元件与所述微流体器件的所述第一基板之间的热传递优先发生在所述接触区域处；和第一热阻材料(352，452)，设置在加热和/或冷却元件(351)以及至少一部分接触元件之间；其中将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件的流体间隙内提供期望的空间温度分布。
在至少一些接触元件经由第一热阻材料的情况下，接触元件与可控加热和/或冷却元件热接触。当温度控制元件在使用时，接触元件被设置为与要被控制温度的微流体器件的第一基板接触，以限定各自的接触区域。
根据这方面的温度控制元件可以在微流体器件内提供期望的空间温度分布，同时仅需要单个可控制的加热和/或冷却元件。接触元件和热阻材料一起形成温度控制元件的热传递部件，该温度控制元件被配置为向微流体器件提供可以是均匀的或不均匀的(在微流体器件的区域上)的热传递，因此导致期望的空间温度分布。
由于热传递部件在接触区域而不是在其他地方与微流体器件的第一基板物理接触，所以热传递进入/离开微流体器件的主要机制是经由接触区域的热传导。在接触区域之外，在热传递部件和第一基板之间(例如，通过辐射)将存在最小的热传递，但是出于实际目的，可以忽略接触区域之外的热传递。因此，温度控制元件与微流体器件的第一基板之间的热传递优选地实际上主要地发生在接触区域处(并且出于实际目的，排他地)。
在一个简单的示例中，加热/冷却元件可以被控制为接通或关闭——当设置为接通时，在微流体器件内设置期望的空间温度分布，并且当设置为关闭时，微流体器件采用环境温度。备选地，加热/冷却元件可以能够被设置为中间水平，或者可以被可调整到关闭和完全接通之间的任何中间值，以产生不同的空间温度分布。附加地或备选地，可以使用来自温度传感器的反馈来控制加热/冷却元件，例如使用PID控制器或其它类似类型控制器，以例如维持期望的空间温度分布，而不管环境温度的变化。
第一热阻材料的热导率可以小于50W/mK。它的热导率可以小于30W/mK(例如，它可以由热导率大约为27W/mK的氧化铝制成)。它的热导率可以小于5W/mK(例如，它可以由玻璃制成，例如热导率大约为1W/mK的硼硅酸盐玻璃)。它的热导率可以小于0.5W/mK(例如，它可以由热导率大约为0.2W/mk的诸如丙烯酸的塑料材料制成)。通常，第一热阻材料的热导率越低，通过热阻材料在一个接触元件与相邻接触元件之间的横向热传递将越低，并且可获得的空间温度梯度越大。出于相同的原因，微流体器件的第一基板的热导率优选地为较低——如果微流体器件的第一基板具有较高的热导率，则可以存在较大的通过基板的横向热量流动，这将可能减小可实现的空间温度梯度。(例如，微流体器件的第一基板的热导率可以是50W/mK或更低、或者30W/mK或更低、或者5W/mK或更低、或者2W/mK或更低。典型地，该器件的基板由玻璃或塑料材料形成，因此优选具有低热导率。)
接触元件的热导率可以比第一热阻材料的热导率大。例如，接触元件可以是金属，并且因此具有在100-300W/mK的典型范围内的热导率。当接触元件跨越温度控制元件延伸时(例如，到图3中的纸面中)，这可以是特别有利的，因为它们可以沿着它们的长度分配热量，使得温度分布到图3的平面中基本上是均匀的。
备选地，温度控制元件的热导率可以与第一热阻材料的热导率相等或基本上相等。
第一热阻材料可以设置在加热和/或冷却元件以及所有接触元件之间。备选地，第二热阻材料设置在加热和/或冷却元件以及一个或多个其他接触元件之间，其中所述第一热阻材料和第二热阻材料具有彼此不同的热导率。
将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件的流体间隙内提供温度梯度。将它们的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件的流体间隙内提供线性温度梯度。
相邻接触元件之间的间隔可以在温度控制元件上变化。
本发明的第二方面提供了一种微流体器件，所述微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙的第一基板和第二基板，所述微流体器件进一步包括根据第一方面的温度控制元件，所述温度控制元件布置成使得所述温度控制元件的接触元件抵靠微流体器件的第一基板设置。
微流体器件还可以包括布置成与微流体器件的第二基板热接触的第二温度控制元件。
该器件的第一基板的热导率可以为50W/mK或更低、或者30W/mK或更低、或者5W/mK或更低、或者2W/mK或更低。如上所述，低热导率意味着高空间温度梯度是可实现的。通常，器件的基板可以由玻璃或塑料材料形成。
该微流体器件可以被配置为沿着由所述温度控制元件限定的空间温度分布移动包含在所述流体间隙中的流体液滴。例如，它可以被设置有驱动电极和控制电路，用于激活驱动电极以使包含在流体间隙中的流体液滴移动。
微流体器件还可以包括：用于测量包含在所述流体间隙中的液滴的一个或多个特性的传感器。
本发明的第三方面提供一种用于微流体器件的读取器，该微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙的第一基板和第二基板，所述读取器包括根据第一方面的温度控制元件。当将微流体器件插入读取器中时，温度控制元件的接触元件与微流体器件的第一基板接触，并且热量可以经由接触元件传入微流体器件。这允许在微流体器件中建立期望的空间温度分布。如上所述，器件的第一基板优选地具有低热导率，并且例如它的的热导率可以为50W/mK或更低、30W/mK或更低、5W/mK或更低或者2W/mK或更低。通常，器件的基板可以由玻璃或塑料材料形成。
本发明的另一方面提供一种微流体器件，该微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙的第一基板和第二基板；其中所述微流体器件还包括：温度控制元件，所述温度控制元件包括可控制的加热和/或冷却元件以及热传递部件，以便在多个分立接触区域处提供加热/冷却元件以及微流体器件的第一基板之间的热传递，由此在所述温度控制元件与所述微流体器件的所述第一基板之间的热传递优先发生在所述接触区域处；和其中将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件内提供期望的空间温度分布。热传递部件包括与加热和/或冷却元件热接触的多个分立的接触元件。在至少一些接触元件的情况下，它们经由第一热阻材料与加热和/或冷却元件热接触。
本发明的另一方面提供了一种用于微流体器件的读取器，该微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙的第一基板和第二基板；其中所述读取器还包括温度控制元件，所述温度控制元件包括可控的加热和/或冷却元件以及热传递部件：其中当微流体器件被接收在所述读取器中时，热传递部件在多个分立接触区域处提供在加热/冷却元件与微流体器件的第一基板之间的热传递，由此在所述温度控制元件与所述微流体器件的所述第一基板之间的热传递优先发生在所述接触区域处；和其中将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件内提供期望的空间温度分布。该方面通常与第一方面互补，除了根据该方面的温度控制元件设置在插入了微流体器件的读取器中，而根据第一方面的温度控制元件设置在微流体器件上。热传递部件包括与加热和/或冷却元件热接触的多个分立的接触元件。在至少一些接触元件的情况下，它们经由第一热阻材料与加热和/或冷却元件热接触。
本发明的实施例描述了一种用于EWOD器件或其他微流体器件的加热系统，其由分隔开以形成流体间隙的顶部和底部基板组成。加热系统具有单个空间结构化温度控制元件，其经由热阻层和多个接触区域热连接到上基板和下基板中的一个。加热系统的目的是在器件的流体间隙内限定空间温度分布区段。空间温度分布区可以被定义为器件的任何尺寸和形状的地区，其被完全地或部分地包含在该器件的有源区内(即，包括阵列元件的区)并且通过温度控制元件的影响来维持其温度范围(在一定精度内)。区段可以具有任何期望的空间温度分布——例如其可以具有温度梯度，即，跨越该区段逐渐变热或逐渐变冷，或者可以具有跨越其的相对固定的温度。区段内的温度范围可以包括环境温度和/或可以被定义为包括比环境温度更热或更冷的范围。存在用于实现可以使用的温度控制元件的许多可能物理器件结构，例如，包括以下项中的一个或更多个：电阻(焦耳)加热器、基于珀耳帖(Peltier)效应的加热器和/或冷却器、产生热量的光学装置(例如，激光器或本身不是辐射热源但仍然可以在温度控制元件内生成热量的其它电磁辐射源)、磁类型加热器(例如，传导)、基于对流、传导或辐射从温度控制元件导出或导入热量的加热器或冷却器。
应该理解的是，指定加热系统具有“单个”空间空间结构化温度控制元件并不排除EWOD器件或用于EWOD器件的读取器可以被设置有本发明的多个温度控制元件的可能性。相反，词语“单个”用来指示温度控制元件可以仅使用一个加热/冷却元件来产生期望的空间温度分布。
空间温度分布区可以包括EWOD器件的全部有源区域或仅其一部分。另外或备选地，通过将一个或多个接触区域布置在EWOD器件的有源区域之外，空间温度分布区段可以延伸到EWOD器件的有源区域之外。如果期望在EWOD器件中提供两个或更多个空间温度分布区段，则加热系统可以包括可彼此独立地控制的多个空间结构化温度控制元件。在EWOD器件中设置两个空间温度分布区段的情况下，它们可以是重叠的或不重叠的。
本发明描述的单个温度控制元件在加热器和微流体基板之间包含多个空间分布的接触区域。接触区域与微流体基板热连通并通过加热元件和微流体器件之间的传导来传递热量。每个单独的接触区域可以具有与其他接触区域相同或不同的尺寸和形状。较小的接触区域向器件传递较少的热量，而较大的接触区域传递大量的热量。接触区域的尺寸、形状和/或位置由EWOD器件上的所需温度分布来确定。
在加热/冷却元件与多个接触区域中的一个或多个接触区域之间设置有热阻中间层。该热阻层的热导率比加热元件表面和接触区域低得多。该层的目的是限制相邻接触区域之间的横向热量流动，并在接触区域附近限制温度控制元件与器件之间的热量流动。因此，可以实现对EWOD器件上的温度分布的更高程度的控制。可根据所需的空间温度分布或根据所需的空间温度分布的一个或多个特征来选择层的热导率。例如，可根据所需的空间温度分布的最高空间温度梯度来选择层的热导率。热阻中间层不需要具有在其区域上恒定的热导率，并且需要高热流率的热阻中间层的区域的热导率可以比需要低热流率的区域更高。
单个温度控制元件优选地与微流体器件结合使用，其中所述微流体器件的基板由具有低热导率的材料制成。低热导率基板进一步限制了器件内的横向热量流动，并且允许对温度分布的更高程度的控制。
本发明还描述了在多个温度区域内处理多个液滴的方法。
本发明的优点是：
●设计和控制的简单性本发明使用具有一个加热/冷却元件的温度控制元件来实现限定的温度分布，这可以通过单个温度控制电路来解决。因为它只需控制单个加热/冷却元件，所以降低了温度控制系统的复杂性。
●对温度分布的控制接触区域的空间位置、它们的厚度和中间层的热阻确定器件中的温度分布。以这种方式可以实现基本上线性的温度分布或温度梯度。这与温度梯度基本上是非线性的双加热器系统相反。在本发明中，基本上非线性的温度梯度也可以通过接触区域的适当间隔和厚度来实现。
●小尺寸本发明的加热系统可以做得非常小。这是微流体器件的重要考虑因素，并且对产量和成本有影响。
为了完成前述和相关目的，本发明然后包括：在下文中完全描述且在权利要求中具体指出的特征。以下描述和附图详细阐述了本公开的特定说明性实施例。然而，这些实施例指示可以使用本发明原理的各种方式中的仅一些方式。在结合附图考虑时，根据下面对本公开的详细说明，本公开的其他目的、优点和新颖性特征将变得清楚。
附图说明
在附图中，相同的附图标记表示相同的部件或特征。
图1是在横截面中描绘常规的EWOD器件的示意图。
图2示出了根据本发明的EWOD器件、盒体和读取器系统的框图；
图3(a)示出了根据本发明第一实施例的EWOD器件的横截面；
图3(b)以横截面示出了根据本发明实施例的温度控制元件；
图4示出了根据本发明第一实施例的EWOD器件内的温度分布的示意图；
图5示出了根据本发明第二实施例的EWOD器件的横截面；
图6示出了根据本发明第三实施例的EWOD器件的横截面；
图7示出了根据本发明第四实施例的EWOD器件的示意图；
图8示出了根据本发明第五实施例的EWOD器件的示意性平面图；
图9示出了根据本发明第六实施例的EWOD器件的示意性平面图。
附图标记的描述
4 液滴
6 接触角θ
16 第一疏水涂层
20 第一绝缘体层
22 第二绝缘体层
26 第二疏水涂层
28 参考电极
32 间隔件
34 非极性流体
35 流体间隙
36 顶基板
38A和38B 阵列元件电极
40 读取器
41 EWOD器件
42 盒体上部
44 盒体下部
46 盒体输入结构
48 盒体输出孔
49 盒体
50 位于读取器内部的加热系统
301 根据本发明的EWOD器件的简化表示
304 包含在根据本发明的EWOD器件内的液滴
335 根据本发明的EWOD器件内的流体间隙
336 根据本发明的EWOD器件的上基板
350 根据本发明第一实施例的温度控制元件
351 加热和/或冷却元件
352 根据本发明第一实施例的热阻层
355 根据本发明的热阻层与EWOD器件之间的接触元件
372 根据本发明的EWOD器件的下基板
374 根据本发明第一实施例的EWOD器件的温度分布
452 根据本发明第二实施例的第一热阻层
454 根据本发明第二实施例的第二热阻层
556 根据本发明第三实施例的附加温度控制元件
658 根据本发明第四实施例的光源
660 根据本发明第四实施例的滤光器
662 根据本发明第四实施例的二向色分束器，
664 根据本发明第四实施例的光检测器/成像器
666 根据本发明第四实施例的滤光器
具体实施方式
实施例1
图2示出了根据本发明第一实施例的示例性液滴微流体处理系统。该系统分为两部分，包括盒体49和读取器40。
盒体49被示出为包括EWOD器件41，其可以可选地被安装到外壳(例如，塑料外壳)中，以形成微流体盒体49。例如，外壳可以包括上塑料部件42和下塑料部件44，尽管这是设计的问题且许多布置是可能的。通常盒体49包括用于输入流体的输入结构46(例如，孔)，且还可以可选地包括输出结构48，由此液体可以从该器件喷出。输入和输出结构流体连接到EWOD器件的流体间隙35(图2中未示出)，由此流体可以输入到EWOD器件和/或可以从EWOD器件抽出流体。EWOD器件通常包含用于例如通过电润湿在流体间隙中产生液滴4的分配结构。通常，盒体可以被配置为执行测定、测试或样品操纵功能。通常，盒体可以是一次性的并且用于一次性使用。
EWOD器件大部分具有标准和众所周知的构造，例如如图1所示。EWOD设备典型地包括下基板72、顶基板36、间隔件32以及作为周围介质的非极性流体34(例如油)，其中液滴4包含在所述周围介质内并可以被操纵。在操作中，EWOD器件被配置成按照可根据应用的要求配置的顺序来执行液滴操作。通过选择性地致动元件电极38以串行和/或并行地执行多个液滴操作，来执行液滴操控序列。在现有技术参考文献中详细描述的典型液滴操作包括：
●移动液滴(从一个阵列元件到另一阵列元件)，
●将液滴混合在一起(通过合并和搅拌)，
●将液滴分成两半，
●从大型存储池液滴中分配小液滴；以及
●从大型输入存储池向阵列输入液滴，这些存储池可以将该器件与外界连接。
读取器40执行向EWOD器件提供电控制信号和功率信号的功能。为了实现这些功能，在EWOD器件和读取器之间提供电连接。可选地，EWOD器件还可以包括内置的传感器功能，用于感测元件电极处存在或不存在液滴，或用于感测液滴的性质，例如，化学性质或温度。在这种情况下，读取器40还可以执行读取由EWOD器件生成的输出信号的功能。读取器还可以包括用于测量与测试中的测定相关的液滴的其他方面的装置，例如，用于测量液滴的光学性质(例如，吸收、反射或荧光)的光学设备。通常，可以使用光学测量功能来读出测定或生化测试的结果。读取器40还可以包括加热系统50以控制EWOD器件49的温度分布。
根据本发明，用于EWOD器件的加热/冷却系统被设计成在器件内产生不同的热区。每个热区可以具有一个限定的温度分布。热区可以被加热或冷却(相对于环境温度)至单个恒定温度。备选地，热区可以被加热或冷却以产生跨越区段的温度梯度。
由温度控制元件350提供针对热区的加热或冷却。给定的温度控制元件可以是热源或散热器。为了实现可以使用的温度控制元件，有许多可能的物理实现。这样的物理实现可以包括例如以下中的一个或多个：电阻性(焦耳)加热器、基于珀耳帖效应的加热器和/或冷却器、产生热量的光学装置(例如，激光器)、磁性加热器(例如，热传导)、在温度控制元件内部或外部基于对流、导热或辐射传递热量的加热器或冷却器等。
图3(a)示出了根据本发明的第一和最通用的实施例的加热系统的布置。在该实施例中，温度控制元件350旨在在EWOD器件中创建温度升高的区段，并且由加热元件351、热阻层352和由一个或多个接触元件355构成的热传递部件形成。加热元件351与EWOD器件301分离设置并位于其下基板372下方。加热元件351可以由薄的电阻型加热器棒或诸如珀耳帖器件的一些其他加热元件组成。通常使用高热导率表面(诸如，具有大约30W/mK的热导率的氧化铝)来形成珀耳帖器件的表面。
加热元件351与热阻层352热连通。热阻层的热导率通常具有比温度控制元件和接触区域的表面低得多(～10-100x)。合适的材料包括聚合物、塑料和陶瓷以及某些低传导率的金属。在该实施例中，所述层由热导率大约为0.25W/mK的高温聚合物(例如聚醚醚酮)制成。
热阻层352与接触元件355热连通。接触区域提供热量可以从热阻层流向器件的位置。接触区域在空间上被设置成以受控的方式将热量传递给器件。在该实施例中，与左手侧相比，接触区域更密集地被定位在器件的右手侧。该实施例导致在右手侧流入器件的平均热量大于左手侧。如图4中的温度分布374示意性所示，这导致器件在右手侧的温度比左手侧更高。中间接触区域沿着器件的长度定位，以沿器件的长度提供所需的温度分布。
图3(a)中的接触区域可以延伸到纸的平面中，使得沿着图3(a)中的器件从左到右移动的液滴经历相同的温度分布，而不管其进入图平面的位置。备选地，分立的接触区域可以沿着延伸到图的平面中的线布置。
接触区域原则上可以具有任何热导率值。然而，如果接触区域由与热阻层相比具有相对较高热导率的材料(例如金属和高热导率陶瓷)制成，则它对于消除或减少沿着进入图3的平面的方向的温度变化是有利的。
在图3(b)所示的一个实施例中，接触区域由铝制成，其热导率为大约237W/mK。热阻层由聚醚醚酮(PEEK)制成，厚度为5mm。温度控制元件具有5个接触区域，接触区域之间的间隔沿着器件而增加，例如1mm、2.5mm、3.5mm、8mm，使得传递到EWOD器件(在温度控制元件具有加热元件的情况下)中的热量在图3(b)中从左向右减小。除了具有较大厚度(例如3mm)以提供更大的热量流动的第一接触区域(在图3(b)中的左侧)，每个接触区域具有1mm的厚度(在与流体间隙平行的方向上)。
因为热量的传递主要是传导型的，而不是对流型或辐射型，加热元件与热阻层、热阻层和接触区域以及接触区域和器件之间的热接触是特别重要的。为了改善热接触，柔性导热介质可以被定位在不同层之间的界面处。这可以采取导电膏、泡沫、衬垫或流体薄层(诸如，油)的形式。
典型地并且优选地，EWOD器件的上基板336和EWOD器件的下基板372可以由具有相对低热导率的材料组成。用于上基板336和下基板372的优选材料可以是热导率为1-2W/mK的玻璃。玻璃可以具有小于1mm的厚度，并且可以是通常用于制造液晶显示器的类型。备选地，上基板336和下基板372可以由其他材料制成，包括但不限于二氧化硅、蓝宝石和塑料等。因为低热导率限制了在相邻接触区域之间的横向热量流动，所以前述材料的低热导率对于该实施例是有利的。
根据第一实施例的布置的加热系统的优点在于其通过使用单个温度控制元件生成温度梯度。因为它只需控制单个元件，所以降低了温度控制系统的复杂性。
另一个优点在于可以通过适当地选择接触区域的空间位置、尺寸和/或形状和/或热阻层352的热阻，来提供任何期望的温度分布。以这种方式可以实现基本上线性的温度分布或温度梯度。这与温度梯度基本上是非线性的双加热器系统相反。应该注意的是，如果由于某种原因需要非线性温度梯度，则可以通过本实施例的接触区域的适当的空间位置、尺寸和形状，来提供温度分布。(尽管在图3(a)中所有的接触区域被示出为具有相同的尺寸和相同的形状，但是本发明不限于此，并且在其他实施例中，一个接触区域可以具有与另一个接触区域不同的形状和/或不同的尺寸(如图3(b)所示))。
另一优点是加热系统可以做得非常小。这是微流体器件的重要考虑因素，并且对产量和成本有影响。
第二实施例
图5中示出了根据本发明第二实施例的加热系统。该第二实施例是第一实施例的扩展，其中，热阻层由具有不同热阻的第一热阻材料452和第二热阻材料454构成。这样做的目的是允许来自器件的两个不同区域中的温度控制元件的不同的热量流动。在该实施例中，第一热阻材料452的热阻远低于第二热阻材料454的热阻。与中间相比，这允许在加热系统的边缘处更大的热量流动。在许多情况下，EWOD器件在其边缘处将会有更大的热量损失(假设流体层被加热到环境温度以上)，并且提供第一热阻材料452可以补偿这种增加的热损失并且能够跨越该加热器附近的器件创建均匀温度分布。
该第二实施例的优点在于它在器件上提供了相对均匀温度的区段。如果需要在相同的温度下储存许多液滴，或者如果正在进行需要均匀温度的多个平行液滴操作，则这种布置是有用的。
第三实施例
图6中示出了根据本发明第三实施例的加热系统。第三实施例是第一或第二实施例中的任一个的扩展，其中在EWOD器件的上基板36上设置有附加温度控制元件556。附加温度控制元件556可以独立于第一温度控制元件进行控制。附加温度控制元件的目的是控制器件温度大于或低于环境温度，或控制液滴的初始温度。
这个实施例的优点在于它允许在器件内生成更宽范围的温度分布。
附加的温度控制元件556可以是常规的(平面的)加热/冷却元件，或者它可以是本发明的另一个温度控制元件350。
第四实施例
根据本发明第四实施例，提供了一种用于改变包含在EWOD器件的流体间隙335内的至少一个液滴的温度的方法。为了实现所述功能，根据前述任一实施例的加热系统与由EWOD器件进行的液滴操作结合使用。在示例性方案中，通过电润湿力使液滴304移动通过由温度控制(即，由加热元件、热阻层和接触区域)限定的热区段。可选地并且优选地，热区段在液滴的移动方向上呈现温度梯度分布。多个液滴可以以并行流动跨越热分布区移动，在区段内往复移动，或以上述移动的其他组合移动。为了测量作为聚合酶链式反应(PCR)测定的一部分的DNA扩增子的“融解曲线”的目的，本第四实施例中描述的方法可例如用于使液滴移动通过正温度梯度。可选地，可以由光学装置监测液滴在横越通过温度梯度时的荧光。图7中示意性地示出了示例荧光检测系统。使用诸如白光源、LED或激光器之类的光源658来从上基板侧照射液滴。可以使来自该光源的光通过光学滤波器660，例如带通滤波器，以仅用有限范围的波长照射样本，然后使其从二向色镜662反射到器件上。从液滴发出荧光的光可以穿过二向色镜662并被收集在传感器(光电检测器)664处。传感器可以是诸如光电二极管或光电倍增器件的单个元件收集器，或者其可以包含多个元件以便在器件内对包含一个或多个液滴的大区域进行成像。成像器可以是CCD、CMOS或其他成像系统。光学滤波器666可以位于光电检测器的前面。这个滤波器可能只允许荧光到达光电检测器并阻挡任何其他杂散光。在典型的融解曲线测量中，荧光降低的空间位置对应于DNA扩增子的融解温度，DNA扩增子的融解温度可以根据对跨越EWOD器件的温度梯度的了解来确定。该温度是DNA扩增子本身的特性，并且可以用来量化扩增测定的功效。可以设想用于测量荧光信号的其它光学装置，包括非正常照明和检测，其具有和不具有二向色镜，并且被包括在本实施例中。
第五实施例
根据本发明的第五实施例的加热系统包含设置在EWOD器件的上基板或下基板上的多个单独的加热元件，如图8的平面图所示。每个单独的加热元件350具有如实施例2中所述的接触元件355，其被布置成具有合适的厚度和热阻以在加热元件的整个表面上产生限定的温度分布，例如相对均匀的温度分布。多个这样的单独加热元件如此定位并彼此间隔开，使得它们一起在多个加热元件上方的整个区域上产生限定的温度分布，例如相对均匀的温度分布。在这种情况下，加热元件之间的间隔被选择成使得加热元件之间的区域中的温度保持相对恒定。
该实施例的优点在于，其允许在大区域上生成相对均匀的或以其他方式限定的温度分布，其尺寸范围为从单个加热元件的区域一直到多个加热元件上方的整个区域。
第六实施例
根据本发明的第六实施例的加热系统包含沿其长度在宽度上变化的接触元件，如图9中的平面图所示。接触元件355的可变宽度根据它们的宽度产生沿着接触元件的长度到器件的可变热流率。更宽的接触元件允许更大的热量流向器件，并因此产生更高的温度。元件可以例如是楔形，与另一端相比在一端更窄。这使得与另一端相比，在窄端的热流率较低。这种可变宽度的接触元件沿着它们的长度产生温度梯度，即进入图3(a)的纸面内的温度梯度。该第二温度梯度可以具有比第一温度梯度(由图3(a)的纸面内的接触元件的间隔产生)更大或更小的温度范围。该第二温度梯度和第一温度梯度的组合引起二维温度梯度。
该实施例的优点在于其可用于在宽的温度范围上产生具有非常精细的温度分辨率的液滴路径。例如，如果在第一温度梯度的方向上的相邻像素之间的温度差是(T2-T1)，则第二温度梯度可以在多个(N个)像素上提供T1和T2之间的多个中间温度。根据这个实施例的加热系统的温度分辨率将由(T2-T1)/N定义。
以上已经参考旨在在EWOD器件中产生温度升高的区段的实施例描述了本发明。通过用冷却元件代替所述实施例的加热元件，本发明可以替代地用于在EWOD器件中产生温度降低的区段。
在使用如上所述的本发明的实施例来产生包含空间温度梯度的区段的情况下，空间温度梯度可以是1-D温度梯度，即在EWOD器件的流体间隙中沿一个方向移动的液滴(例如到图3中的右侧或左侧)将经历温度梯度，而在EWOD器件的流体间隙中沿垂直方向移动的液滴(例如进入或图3中的纸面中或从其出来)将不经历温度梯度。然而，原则上，本发明可以用于创建使在流体间隙的平面内的任何方向上移动的液滴将经历温度梯度的区段。
工业实用性
所描述的实施例可以用于提供增强的EWOD设备。EWOD设备可以形成芯片上实验室系统的一部分。这样的设备可用于操纵、反应和感测化学、生化或生理材料。应用包括医疗诊断测试、材料测试、化学或生化材料合成、蛋白质组学、用于在生命科学和法医学中进行研究的工具。

Claims (15)

1.一种用于微流体器件的温度控制元件（350），所述微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙（335）的第一基板（372）和第二基板（336）；
其中所述温度控制元件包括：
可控制的加热和/或冷却元件（351）；
多个接触元件（355），被布置成在使用时抵靠微流体器件的第一基板（372）设置，以便在多个分立接触区域处提供在加热/冷却元件与微流体器件的第一基板之间的热传递，由此在所述温度控制元件与所述微流体器件的所述第一基板之间的热传递优先发生在所述接触区域处，其中所述第一基板具有低热导率以限制在相邻接触区域之间的横向热量流动；和
第一热阻材料（352,452），设置在加热和/或冷却元件（351）以及至少一部分接触元件之间，其中所述第一热阻材料（352,452）具有低于所述加热和/或冷却元件和所述接触元件的热导率；
其中将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件内提供期望的空间温度梯度。
2.根据权利要求1所述的温度控制元件，其中，所述第一热阻材料（352,452）具有小于50W/mK的热导率。
3.根据权利要求1所述的温度控制元件，其中，所述第一热阻材料（352,452）设置在加热和/或冷却元件（351）以及所有接触元件（355）之间。
4.根据权利要求1所述的温度控制元件，包括第二热阻材料（454），所述第二热阻材料设置在加热和/或冷却元件（351）以及一个或多个其他接触元件（355）之间，所述第一热阻材料和第二热阻材料具有彼此不同的热导率。
5.根据权利要求1所述的温度控制元件，其中，将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件的流体间隙内提供所述期望的空间温度梯度。
6.根据权利要求1所述的温度控制元件，其中，所述接触区域具有可变宽度，以便在使用时提供沿着所述接触区域的长度的第二温度梯度。
7.根据权利要求1所述的温度控制元件，其中将所述接触区域的形状、尺寸和/或分布确定为在使用时在所述微流体器件的流体间隙内提供线性温度梯度。
8.根据权利要求2所述的温度控制元件，其中，相邻的接触元件之间的间隔在所述温度控制元件上变化。
9.根据前述权利要求中任一项所述的温度控制元件，其在使用时在大于任何单独的温度控制元件的区域上提供限定的空间温度梯度。
10.一种微流体器件，所述微流体器件包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙（335）的第一基板（372）和第二基板（336）；
所述微流体器件还包括如权利要求1至9中任一项所限定的温度控制元件，所述温度控制元件布置成使得温度控制元件的接触元件（355）抵靠微流体器件的第一基板（372）设置。
11.根据权利要求10所述的微流体器件，还包括：布置成与微流体器件的第二基板（336）热接触的第二温度控制元件（556）。
12.根据权利要求10或11所述的微流体器件，其中，所述器件的第一基板的热导率为2W/mK或更低。
13.根据权利要求10所述的微流体器件，被配置为沿着由所述温度控制元件限定的空间温度梯度移动包含在所述流体间隙中的流体液滴。
14.根据权利要求10所述的微流体器件，还包括：用于测量包含在所述流体间隙中的流体液滴的一个或多个特性的传感器。
15.一种用于微流体器件的读取器（40），所述微流体器件（301）包括彼此间隔开以在其间限定流体间隙（335）的第一基板（372）和第二基板（336）；
其中所述读取器包括如权利要求1至7中任一项所限定的温度控制元件（350）。
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