CN108451894B - 一种具有温度响应性的姜黄素载体 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种具有温度响应性的姜黄素载体。以非离子表面活性剂(Brij97和Tween40)和油酸在水介质中构筑了溶致液晶(六角相和立方相)，作为姜黄素的药物载体。本申请的药物载体随温度升高，样品的释放速率变快，且在人体温度附近有最快的释放速率，这说明当该药物载体被服用后，可以快速释放，利于药物对疾病的快速治疗，并且该载体对姜黄素具有较好的缓释作用，可以减少姜黄素的服用次数。
Description
技术领域
本发明属于姜黄素载体领域，特别涉及一种具有温度响应性的姜黄素载体。
背景技术
姜黄素是从姜黄根茎中提取的一种黄色低分子量多酚类化合物。姜黄素具有多种药理学活性即抗炎，抗氧化，抗病毒，抗菌，抗真菌以及抗肿瘤作用。尽管其对人类有潜在的健康益处，但水溶性差，体内和体外环境中的不稳定性以及姜黄素极低的生物利用度极大地限制了其在食品和制药工业中的应用。
寻找合适的药物载体对姜黄素进行包封，可以有效的改善姜黄素的缺点。现研究中，已报道的主要药物载体包括微胶囊，胶束，微乳液，复合物乳剂，脂质体和溶致液晶。其中，溶致液晶由于其在药物包封和药物递送等领域的潜在应用而受到越来越多的关注。研究发现，溶致液晶包载姜黄素，能够实现对姜黄素的缓慢释放，具有良好的缓释效果。并且，溶致液晶能够增强姜黄素在光照下的稳定性。此外，溶致液晶广泛存在于生物体的细胞膜中，具有良好的生物相容性并且可生物降解。
受到活体组织活性的限制，人的体内温度基本保持不变，而人体内各器官的pH值会产生明显的差异，比如胃部的pH值为2，而在小肠处的pH值为7左右，在正常的血液中pH为7.3左右。肿瘤异常的血管网络，累积的实体压力，间质流体结构致密等病理生理的异常性质产生了一系列独特的物理化学性质，例如弱酸性，异常的温度梯度。这些特征可以用来调控溶致液晶药物载体对负载药物的释放。但是普通的溶致液晶不能达到要求，具有特殊性质的溶致液晶的研究具有重要的意义。比如对温度敏感，pH敏感，光敏感的溶致液晶可能会因为环境的改变而产生结构或者性质的改变从而达到药物控释的目的。溶致液晶如果想要达到对外界刺激响应性,那么溶致液晶中必须包含这些刺激因素的敏感物质。通常这些敏感物质为溶致液晶的主要组成物质-表面活性剂。比如非离子表面活性剂对温度具有较好的敏感性。
油烯基聚氧乙烯(10)醚(Brij97)一种典型的非离子表面活性剂，其长的疏水链使其具有较丰富的相行为，此外，Brij97具有良好的渗透性，这些特点说明基于Brij97形成的聚集体作为药物载体具有较好的优势。Tween40作为一种非离子表面活性通常被用来构筑有序聚集体包载药物，实现药物吸收。油酸是动物植物物中不可缺少的物质，广泛存在于动植物体内，是一种很好的药用辅料。
申请人之前的专利CN107898757A公开了一种载体药物及其制备方法。以溶致液晶作为药物载体，负载药物为姜黄素和茶多酚，所述溶致液晶由表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和水组成，以质量份数计，表面活性剂为54～55份，肉豆蔻酸异丙酯为6.5～7.5份，水为38～39份，其中表面活性剂为聚氧乙烯(10)油基醚(Brij97)与脱氧胆酸钠(NaDC)质量比为7:3的混合物；所述姜黄素的质量为溶致液晶质量的1.48～1.58％，所述茶多酚的质量为溶致液晶质量的4.17～4.27％。能够使溶致液晶负载的药物在37℃进行释放。但后续研究发现：该药物载体的温度响应范围小、释放速率的可控性差。
为此，急需研发一种具有更宽的温度响应范围、对释放速率可控性更强的药物载体。
发明内容
为了克服上述不足，本发明以非离子表面活性剂(Brij97和Tween40)和油酸在水介质中构筑了溶致液晶(六角相和立方相)，作为姜黄素的药物载体。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的目的之一是提供了一种具有温度响应性的姜黄素载体，包括：表面活性剂46-58重量份、油酸2.6-25重量份、水17-47.3重量份，其中，表面活性剂为油烯基聚氧乙烯(10)醚Brij97和吐温40。
与现有的“聚氧乙烯(10)油基醚(Brij97)与脱氧胆酸钠(NaDC)”制备的药物载体相比，本申请研究发现：采用非离子表面活性剂(Brij97和Tween40)和油酸在水介质中构筑的溶致液晶不仅具有更宽的温度响应范围，而且可以在不影响载药量的情况下，仅通过对油水比例的调控实现在体温下药物释放速率的精确、大幅调控，以满足不同情况下，对药物释放速率的特定需求。例如：M5在体温下可以快速释放，在10小时释放完成，达到80％，而M2在体温环境下，释放时间可达到30小时，根据此特点可以根据不同的需求选取不同的样品。
优选的，包括：表面活性剂46-52重量份、油酸2.6-13重量份、水17-32.3重量份。
优选的，包括：表面活性剂52-58重量份、油酸13-25重量份、水32.3-47.3重量份。
优选的，所述油烯基聚氧乙烯(10)醚Brij97和吐温Tween40的摩尔比为1：1。
本发明的目的之二是提供一种具有温度响应性的姜黄素载体的制备方法，包括：
将Brij97和Tween40混合均匀，得表面活性剂；
将表面活性剂和油相在60-70℃温度下混合均匀，然后连续滴加水相，待混合均匀后，置于水浴中达到相平衡。
本发明的目的之三是提供了上述的方法制备的具有温度响应性的姜黄素载体。
本发明的目的之四是提供了一种载体药物，包括：姜黄素、任一上述的具有温度响应性的姜黄素载体。
优选的，所述姜黄素的含量为1.5-10mg/g，以载体药物总质量计。
优选的，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明的目的之五是提供了Brij97和Tween40的组合物在制备温度响应性溶致液晶中的应用。
本发明的有益效果
(1)本申请的药物载体，从累计释放率看，五个样品对姜黄素的累计释放率均达到了80％，表现出较高的累计释放率。
(2)本申请的药物载体随温度升高，样品的释放速率变快，且在人体温度附近有最快的释放速率，这说明当该药物载体被服用后，可以快速释放，利于药物对疾病的快速治疗，并且该载体对姜黄素具有较好的缓释作用，可以减少姜黄素的服用次数
(3)本发明制备方法简单、负载效率高、实用性强，易于推广。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1是25℃下，Brij97-Tween40(1:1)/OA/H2O体系的拟三元相图，插图为六角相(H1)和立方相(I1)的偏光照片
图2是25℃下，样品M2和样品M5的SAXS谱图
图3是室温下，原料及载体液晶药物的红外光谱图。(a)Tween40；(b)Brij97；(c)OA；(d)姜黄素；(e)样品M5b；(f)样品M2b。
图4是25℃下，样品M1-M5的体外释放曲线。
图5是25℃下，姜黄素浓度不同时，载药液晶样品的体外释放曲线(a)和SAXS谱图(b)。
图6是不同温度下，样品M2的释放曲线(a)和SAXS谱图(c)；样品M5的释放曲线(b)和SAXS谱图(d)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例1
1.实验部分
1.1药品：
油烯基聚氧乙烯(10)醚(Brij97，纯度>99％，Sigma Chemical Company)和Tween40(化学纯,上海麦克林生化科技有限公司)，油酸(OA,分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，姜黄素(纯度为95％，国药集团化学试剂有限公司)，水为二次蒸馏水。
1.2相图的制备
将Brij 97和Tween40按摩尔比1：1预先混合，按表面活性剂(Brij 97/Tween40混合物)和油相的重量比从0:10到10:0准确称量，各组分置于带塞子的比色管中，在60-70℃温度下搅拌混合均匀。向盛有表面活性剂和油的比色管中连续滴加水相，水的百分比以2％的间隔增加，使用磁力搅拌器搅拌均匀，置于25℃恒温水浴中达到相平衡，通过目测聚集体呈现的颜色，透明度，硬度，粘度等初步判断相边界。利用偏光显微镜进一步判断液晶相态和相边界。
1.3姜黄素母液的制备
将Brij97和Tween40以摩尔比1:1混合，称取定量的姜黄素和该表面活性剂混合物，室温下避光搅拌，配制成为姜黄素母液。利用紫外可见分光光度计测量姜黄素浓度为15.2mg/g。1.4样品的制备
在相图中，选取一定的样品点，配置为姜黄素浓度为1.5mg/g的液晶药物载体，分别为M1-M5,改变M2和M5的药物浓度为1.5，5，10mg/g，各样品的命名，组成及结构等列于表1中。
1.5偏光纹理的测定
取少量液晶样品在载玻片上，放上盖玻片进行压片并尽量避免气泡的残余，然后将样品片置于25℃平衡以减少挤压对样品造成的影响。平衡好后样品在显微镜的载物台上进行观察。通过CCD相机和相应的电脑软件获取偏光照片。
1.6小角X射线散射(SAXS)
小角X射线散射仪(SAXSess，奥地利，安东帕)选铜靶为光源，激发X射线波长为0.1542nm，工作电压和电流分别为40KV和50mA，样品到检测器的距离为264.5nm，实验温度保持为37℃。测量得到的SAXS谱图可用于分析液晶样品的微观结构及相应的参数。
1.7红外光谱
使用AlphaT型德国布鲁克傅里叶变换红外光谱仪测定液晶组成变化以及引入后官能团的化学相互作用。波长范围设定为4000-400cm-1谱图分辨率设为0.5cm-1,频率设定为50HZ。室下对样品进行扫描。黄豆大小的液晶样品均匀地涂载于晶体上。每次测定完，用酒精和蒸馏水彻底冲洗晶体。
1.8药物体外释放
采用透析的方法进行姜黄素在溶致液晶的体外释放。用含有30％(v/v)乙醇的PBS缓冲液作为释放介质进行体外药物释放研究。称取约0.5g溶致液晶药物载体于处理好的透析袋中(猪小肠的肠衣)，置于60mL释放介质中。每隔一定的时间取出3mL释放介质，同时再加入3mL的新鲜释放介质。为避免释放液的挥发，释放杯用保鲜膜密封。使用紫外分光光度计在422nm处测量释放介质中姜黄素的吸光度，根据姜黄素的标准吸收曲线，计算得到姜黄素的累计释放率。
2.结果与讨论
2.1相行为
体系Brij97/Tween40/OA/H2O在25℃下的拟三元相图展示于图1中，从图1中可以发现，相图中具有三个单相区，分别为两个溶致液晶区，六角相(H1)和立方相(I1)和一个各向同性O/W微乳液(L2)。代表溶致液晶样品的偏光照片展示于图1中。
2.2微观结构
使用SAXS进一步表征了液晶样品的相态，典型的SAXS谱图如图2所示，可以发现，样品M2的SAXS谱图显示三个Bragg峰，其相对峰位置的比符合
与面心立方晶格中的111,220,331三个晶面相对应，这说明样品M2属于Fd3m的面心立方结构。样品M5的SAXS谱图显示三个Bragg峰，其相对峰位置的比符合1
的关系，这说明M5属于六角状溶致液晶。
2.3分子相互作用
图3为各组成物质和载有姜黄素的溶致液晶的红外谱图。姜黄素的特征峰：3508cm-1(酚羟基伸缩振动)，1628cm-1(芳香部分C＝C伸缩)，1597cm-1(苯环拉伸振动)，1509cm-1(C＝O和C＝C振动)，1428cm-1(烯烃C-H弯曲振动)，1278cm-1(芳香族C-O伸缩振动)，1024cm-1(芳香醚C-O-C伸缩振动)Tween40的特征峰：2925cm-1，2856cm-1(CH2振动吸收)1736cm-1(酯基C＝O振动)1108cm-1(脂肪醚C-O-C伸缩振动；Brij97特征峰：2925cm-1，2856cm-1(CH2振动吸收)，1112cm-1(脂肪醚C-O-C伸缩振动)，油酸特征峰：2925cm-1，2856cm-1(CH2振动吸收)1710cm-1(羧酸C＝O振动)。溶致液晶中含有三者的特征峰2924cm-1，2854cm-1(CH2振动吸收)，油酸的特征峰1713cm-1(羧酸C＝O振动)，Brij97和tween40的特征峰1101cm-1(脂肪醚C-O-C伸缩振动)，姜黄素的特征峰1609cm-1(苯环拉伸振动)。并且特征峰峰位置均发生了偏移，这表明这些物质间发生了相互作用。姜黄液晶载体谱中3508cm-1峰的消失表明姜黄素的酚羟基与溶致液晶之间的相互作用，很可能通过氢键结合。姜黄素的特征峰很弱，这些数据表明姜黄素已成功包载于溶致液晶内部。
2.4释放研究
图4为在25℃下样品M1-M5中姜黄素的累计释放率随时间的变化曲线。从释放曲线可以发现，姜黄素的释放分为两个阶段，一为快速释放阶段，即在释放前期，释放曲线的斜率较大，姜黄素的释放是速率较快。二为缓慢释放阶段，即当超过一定时间后，释放曲线的斜率变缓，姜黄素的释放速度变慢。可以发现，样品M5在15h内快速释放，而M1-M4在35h内快速释放。样品M5相对于样品M1-M4，释放速度明显更快。样品M5的累计释放时间可达到30h，而其余四个样品均超过50h。这表明药物载体在完全浸没的条件下，其体外释放过程与液晶结构相联系，六角状溶致液晶相对于面心立方溶致液晶对药物的缓释能力稍弱。而从累计释放率看，五个样品对姜黄素的累计释放率均达到了80％，表现出较高的累计释放率。
图5a为样品在不同姜黄素浓度下，姜黄素的累计释放率随时间的变化曲线。可以发现各样品在释放前期的快速释放阶段，释放速率基本相同，表明姜黄素浓度的改变没有影响姜黄素的快速释放。而从累计释放率看，姜黄素的含量与累计释放率的均呈现1.5mg/g>10mg/g>5mg/g的关系，表明姜黄素的浓度对姜黄素的累计释放率有影响,并且在一定浓度下，其累计释放率呈现出较高的状态。但是不同含量的姜黄素载体累计释放率均达到80％。观察图5b的SAXS谱图可发现，姜黄素浓度的改变没有改变液晶的相态。M2仍为面心立方相，M5为六角相。但是其峰位置和峰强z度发生了一些变化，表明其液晶内部结构发生了变化。
图6a和图6b为在不同温度下样品M2和M5中姜黄素的累计释放率随时间的变化曲线，对于样品M2，可以发现随着温度的升高，姜黄素的释放速率变快。这可能是因为温度升高加快了分子的热运动，促进了药物的释放。而观察图6c和图6d可以发现，样品SAXS谱图的散射峰强度随着温度的升高逐渐变弱。表明溶致液晶的结构的稳定性变差，这也说明了温度的升高有利于姜黄素从溶致液晶载体中释放。对于样品M5，在40℃下其释放速率明显变快，姜黄素在10h内基本释放完成，而对于样品M2其在25h内基本释放完成。这是因为溶致液晶的结构在40℃下被破坏，利于姜黄素的释放。从累计释放率看，样品M5在不同温度下的累计释放率均超过了80％，而对于样品M2，在35℃和40℃下，其累计释放率降低，在70％左右。这表明在较高的温度下，面心立方液晶不利于姜黄素的释放。温度升高，样品的释放速率变快，且在人体温度附近有最快的释放速率，这说明当该药物载体被服用后，可以快速释放，利于药物对疾病的快速治疗，并且该载体对姜黄素具有较好的缓释作用，可以减少姜黄素的服用次数。
表1，样品的命名，组成，药物含量和结构
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种具有温度响应性的姜黄素载体药物，其特征在于，由表面活性剂46-58重量份、油酸2.6-25重量份、水17-47.3重量份以及姜黄素组成；
其中，表面活性剂为油烯基聚氧乙烯(10)醚Brij97和吐温40，二者摩尔比为1：1；
所述姜黄素含量为1.5-10mg/g。
2.如权利要求1所述的姜黄素载体药物，其特征在于，由表面活性剂46-52重量份、油酸2.6-13重量份、水17-32.3重量份以及姜黄素组成。
3.如权利要求1所述的姜黄素载体药物，其特征在于，由表面活性剂52-58重量份、油酸13-25重量份、水32.3-47.3重量份以及姜黄素组成。
4.如权利要求1-3任一所述的姜黄素载体药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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