CN1084329C - 苄基哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物以及式(I)化合物的可药用盐，其中A表示A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7或A8；n表示0-2；B表示B1，B2或B3；R1、R2和R3彼此独立地表示氢、氨基、硝基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R4、R5和R6彼此独立地表示氢、硝基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、氨基、低级烷氨基或二低级烷基氨基；R7、R8和R9彼此独立地表示氢、氨基或硝基。这些化合物可用于控制由于多巴胺系统损伤所引起的精神病。
Description
本发明涉及通式I的化合物以及通式I化合物的可药用盐，
其中A表示
B表示
R1、R2和R3彼此独立地表示氢、氨基、硝基、卤素、低级烷基或低级烷氧
基；R4、R5和R6彼此独立地表示氢、硝基、卤素、低级烷基或低级烷氧基、氰
基、三氟甲基、氨基、低级烷氨基或二低级烷基氨基；R7、R8和R9彼此独立地表示氢、氨基或硝基。
这些化合物和盐中，除1-苄基哌啶-4-基苯甲酸酯外都是新的，它们具有很有价值的药理学性质。
本发明的目的是除1-苄基哌啶-4-基苯甲酸酯之外的通式I化合物及其可药用盐、它们作为药物活性成分的用途、生产这些化合物和盐的方法、含有它们的药物及这些药物的生产、以及通式I的化合物及其可药用盐控制或预防疾病或促进健康的用途，特别是控制或预防由于多巴胺系统的损伤所引起的精神病特别是精神分裂症的用途、以及通式I的化合物和1-苄基哌啶-4-基苯甲酸酯及它们的可药用盐在生产用于控制或预防精神病的药物中的用途。
本说明书中使用的术语“低级烷基”指1-7个碳原子优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。术语“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上述定义的低级烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可以使用甲磺酰基作为“合适的离去基团”。
特别优选的式I化合物是其中A表示A1而B表示B1的化合物。
以下是这些优选化合物的例子：
1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-氨基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-溴苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-碘苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-甲基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基苯甲酸酯，
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯和
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯。
还特别优选其中A表示A1而B表示B2的化合物，例如1-苄基-哌啶-4-基5-氨基吡啶甲酸酯。
以下是其它优选的通式I的化合物：
1-苄基-哌啶-4-基2-氟苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基3-氟苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-氯苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基苯甲酸酯，
1-(4-溴苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基苯甲酸酯，
1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，和
1-(4-甲氧基苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
通式I的化合物及其可药用盐可以根据本发明通过以下步骤生产：a)将通式II的化合物与通式III的化合物反应，
其中R1-R3和B具有上述意义，R表示低级烷氧基、卤素或羟基，条件
是当R表示卤素时R1-R9均不表示氨基和/或烷氨基，生成其中A表示A1的式I化合物，b)将通式IV的化合物
与式III的化合物反应，其中R1-R3、R和B具有上述意义并具有a)中所限定的条件，生成其中A表示A2的式I化合物，或c)将通式V的化合物
与式VI的化合物反应，
HO-B VI
其中R1-R3和B具有上述意义并且R′表示卤素，条件是R1-R9均不表示氨基和/或烷氨基，生成其中A表示A3的式I化合物，或d)将通式V的化合物，其中R1-R3和R′具有上述意义，与式VII的化合物反应
其中B具有上述意义，条件是R4-R9均不表示氨基和/或烷氨基，生成其中A表示A4的式I化合物，或e)将式I化合物的硝基还原成氨基，或f)脱除保护基(一个或多个)，或g)将氨基烷基化成低级烷氨基或二-低级烷基氨基，及h)将通式I的化合物转变成可药用盐。
根据实施方案a)的方法，将适当取代的苄基-4-羟基哌啶化合物(II)与适宜的苯甲酸烷基酯、苯甲酰卤、苯甲酸、吡啶甲酸烷基酯、吡啶甲酰卤、吡啶甲酸、烟酸烷基酯、烟酰卤或烟酸(III)反应。
以下是特别优选的式II化合物：1-苄基-4-羟基哌啶，1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-醇，1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇，1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-醇，1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇，1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-醇，1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇，1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-醇，1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-醇，1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇，1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇等。
根据实施方案a)，适于和式II化合物反应的式III反应物优选为：4-氨基-苯甲酸酯，3-硝基-苯甲酰氯，2-硝基-苯甲酰氯，4-硝基-苯甲酰氯，苯甲酰氯，5-硝基-吡啶甲酸，6-三氟乙酰氨基-烟酸，2-氨基-烟酸，2-氟-苯甲酰氯，3-氟-苯甲酰氯，4-氟-苯甲酰氯，3-氯-苯甲酰氯，4-氯-苯甲酰氯等。
该方案的反应根据已知的方法进行。通常，当式III中的R表示低级烷氧基时，将通式II的化合物溶于甲苯，用例如氢化钠在保护气体氛围下脱质子，然后与式III的化合物反应。
其它可能的方法包括将式II的化合物溶于DMF，在4-二甲氨基吡啶和式III化合物的存在下与N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺反应。
当通式III中的R表示卤素时，通常将式III的化合物在保护气体氛围下溶于甲苯，随后将该溶液在三乙胺的存在下用式II的化合物处理。当式III的化合物带有游离的酸基团时，通常将其用羰基二咪唑在THF中加热搅拌进行处理并随后与式II的化合物反应。
根据实施方案b)，将1-苄基-4-羟甲基哌啶化合物或其衍生物(IV)(可带有与所述式II化合物相同的取代基)与式III的化合物反应。该反应通常在与a)中所述相似的条件下进行。反应的类型也取决于式III中R的意义。
根据实施方案c)，将通式V的化合物例如1-苄基-哌啶-4-甲酰氯、1-(2-溴苄基)-哌啶-4-甲酰氯等，与酚或其适宜取代的衍生物反应，或与适宜的甲基吡啶或尼古丁氢氧化物(nicotine hyclroxide)反应生成通式I的化合物。进行该反应时，通常将式V化合物溶于甲苯，用三乙胺处理然后再与通式VI的化合物反应。
其中的A表示A4的通式I化合物根据实施方案d)的方法得到。通常使用上述的式V化合物，将该化合物与苄醇或其适宜取代的衍生物反应，或与甲基吡啶基醇或尼古丁基甲醇(picoline-or nicotine methyl alcohol)反应。该反应在甲苯中于回流的条件下反应。
根据实施方案e)，可以根据已知的方法将式I化合物中存在的硝基还原成氨基。该还原反应优选用阮内镍在室温及常压下进行。
实施方案f)包括保护基如氨基保护基的脱除。该方法也是文献中已知的。通常，将含有氨基保护基的化合物在超声浴中悬浮于含水哌啶中，然后搅拌数小时，经后处理得到相应的通式I的化合物。
根据实施方案g)，将式I化合物中存在的氨基烷基化形成低级烷氨基基团或二-低级烷基氨基基团。该反应通常按如下方式进行：将含有氨基的通式I的化合物溶于乙腈并用例如甲醛和NaBH3CN处理。使用例如冰醋酸调至pH6，然后重复该过程，反应大约2小时后得到式I的甲氨基化合物。另一种方法包括将含有氨基的式I化合物用例如甲酸处理并随后在BH3-THF溶液中氢化。
根据本发明，实施方案h)的成盐过程可以根据本领域技术人员熟知的常用方法进行。可以用例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等将式I的碱性化合物转变成可药用的酸加成盐。
式III、VI和VII的原料是已知化合物或可以根据常用方法从已知的化合物制备。中间体II和V的制备可以根据反应方案1或2进行，并在实施例中有详细描述。
其中的R1-R3具有上述意义并且R′表示卤素。
反应方案2
其中的R1-R3和R′具有上述意义并且和R″表示低级烷基。
如前所述，根据本发明通式I的化合物具有很有价值的药理学性质。它们对神经受体尤其是多巴胺D4受体具有高度选择性的亲合力，因此可以用于治疗或预防精神病如精神分裂症。由于这些化合物对多巴胺D4神经受体具有高度的选择性，因此可以预测使用这些化合物比使用已知的常规精神安定药如氟哌啶醇(已知其可与D2或D3受体结合)的副反应将明显要少。已经证实，在精神分裂症病例中，D2和D3受体的密度增加约10％，而D4受体的密度则增加约600％(TiPS，1994年7月，15卷，264-70页)。试验描述
通过对D4受体和D2受体结合行为的比较来表征这些化合物。在试验中使用(中国仓鼠卵巢)CHO细胞。通过超离心从D4-CHO和D2-CHO细胞中分离粗制细胞膜并将其在-80℃下贮藏。将其融化并在缓冲液(50mM Tris，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mM CaCl2，4mM MgCl2，pH7.4)中形成匀浆，然后将其与200pM[3H]-螺环哌啶酮和浓度逐渐增加(1×10-11M至1×10-4M)的试验化合物一起在室温下保温90分钟。通过在1×10-5M(+)-丁克吗的存在下进行保温来建立非特异性结合。
通过用GFIC玻璃漏斗过滤除去未结合的放射性配体，并通过在Packard Top计数器中的闪烁发光来测定结合的放射性。
下表给出了本发明化合物对D4受体和D2受体结合行为的比较。
Ki值是表示化合物对D4受体亲合力的结合常数。该值用3H-螺环哌啶酮测得。使用配体计算该数据值。
第2栏的活性数据清楚地表明相对于D2受体的选择性，用对D4受体和D2受体Ki值的比例表示。
A 1-苄基-哌啶-4-基2-氨基苯甲酸酯B 1-苄基-哌啶-4-基5-氨基苯甲酸酯C 1-苄基-哌啶-4-基4-溴苯甲酸酯D 1-苄基-哌啶-4-基4-碘苯甲酸酯E 1-苄基-哌啶-4-基2-甲基苯甲酸酯F 1-苄基-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯G 1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基苯甲酸酯H 1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯I 1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯J 1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯K 1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯L 1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯M 1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯N 1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基苯甲酸酯O (4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯P 1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯Q 1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯R 1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯S 1-(4-甲氧基苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
| 化合物/实施例 | 对D4的Ki[uM] | 相对于D2的选择性 |
| A/5aB/8bC/19bD/22aE/24aF/25aG/32bH/58cI/59aJ/82aK/78bL/79aM/70bN/46aO/64bP/71aQ/73aR/69aS/80c | 416.410156857.315183.85.213918191917.515 | 97190380075047694081466361951916901556764332533602549600703 |
式I的化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。可以通过例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂的形式对药物制剂进行口服给药。还可以通过例如栓剂的形式进行直肠给药，或通过例如注射液的形式进行非肠道给药。
可以用药物惰性的无机或有机载体来生产式I的化合物及其可药用盐的药物制剂。可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，依据活性成分的性质，在软明胶胶囊中可以不含通常需要的载体。用于生产溶液剂和糖浆的适宜载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。可以将辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等用于式I化合物水溶性盐的含水注射液，但原则上不需要。用于栓剂的适宜载体是，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
所述药物制剂还可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。其中还可以含有其它有治疗价值的物质。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的之一，同时还包括生产所述药物的方法，该方法包括，将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及随需要加入的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑制剂的形式。剂量可以在宽的范围内变化，并应与各个具体病例的个体需要相适应。通常，在静脉内给药的情况下，适宜的每日剂量为大约1mg-1000mg。
最后，如上所述，式I化合物及其可药用盐用于生产药物，尤其是用于控制或预防精神病如精神分裂症、帕金森氏病及杭廷顿氏舞蹈症的药物的用途也是本发明的目的之一。
以下实施例用来对本发明进行更详细的说明，而不是以任何方式对其范围进行限定。
实施例11-苄基-哌啶-4-基4-氨基-苯甲酸酯
在通氩气的条件下，将3.98g(0.02mmol)1-苄基-4-羟基-哌啶的70ml甲苯溶液用0.624g NaH(50％)处理并加热回流1.5小时。随后，在0.5小时内滴加3.32g(0.022mol)4-氨基-苯甲酸甲酯的80ml甲苯溶液并将该混合物继续加热回流2小时。将得到的悬浮液加入400ml水中并搅拌该混合物。吸滤滤出沉淀并用甲苯和己烷洗涤。分出滤液的有机相，用水洗涤三次，MgSO4干燥并蒸发，将残余物与滤出的物质合并。在硅胶上进行色谱分离，用氯仿作为洗脱剂，用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到2.4g(38.7％)无色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-氨基-苯甲酸酯；m.p.119-120℃。
实施例21-苄基-哌啶-4-基3-硝基-苯甲酸酯
a)在氩气条件下，将0.388g(0.0021mol)3-硝基苯甲酰氯溶于20ml甲苯并在搅拌下用0.5g(0.0026mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.643ml(0.0046mol)三乙胺处理。回流下沸腾2小时后，将该悬浮液过滤并除去滤液中的溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷1∶2作为洗脱剂。得到0.65g(92％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基3-硝基-苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝340(C19H20N2O4 +，27)，263(25)，173(36.5)，150(14.5)，91(100)，82(10)。
b)将0.1g(0.0029mol)1-苄基-哌啶-4-基3-硝基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出沉淀，用乙醚洗涤并用乙醇/乙醚重结晶。得到0.095g(87％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.230℃。
实施例31-苄基-哌啶-4-基3-氨基-苯甲酸酯
a)在氩气条件下，将0.5g(0.00147mol)1-苄基-哌啶-4-基3-硝基-苯甲酸酯溶于20ml乙醇并用0.3g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化4小时。滤除催化剂，浓缩滤液并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷1∶1作为洗脱剂。得到0.372g(82％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-氨基-苯甲酸酯；m.p.70-71℃
b)将0.1g(0.00032mol)1-苄基-哌啶-4-基3-氨基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出沉淀，用乙醚洗涤并用乙醇/乙醚重结晶。得到0.08g(65％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.180℃(分解)。
实施例41-苄基-哌啶-4-基2-硝基-苯甲酸酯
a)将1.55g(0.00837mol)2-硝基苯甲酰氯溶于70ml甲苯并用2.0g(0.0104mol)1-苄基-4-羟基哌啶和2.6ml(0.0184mol)三乙胺处理。回流下沸腾18小时后将该悬浮液过滤，将滤液浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2->1∶1)作为洗脱剂。得到1.7g(60％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-苯甲酸酯；m.p.98-99℃。
b)将0.15g(0.00044mol)1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-苯甲酸酯溶于7ml乙醚并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。吸滤滤出沉淀，用乙醚洗涤并用乙醇/乙醚重结晶。得到0.096g(58％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.160-161℃。
实施例51-苄基-哌啶-4-基2-氨基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00147mol)1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-苯甲酸酯溶于20ml乙醇并用0.05g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化24小时。滤除催化剂并彻底蒸除溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.322g(71％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-苯甲酸酯；m.p.87-88℃。
b)将0.1g(0.00032mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。吸滤滤出沉淀，用乙醚洗涤并用乙醇/乙醚重结晶。得到0.08g(65％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.95)；m.p.＞193℃(分解)。
实施例61-苄基-哌啶-4-基4-硝基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00216mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯，用0.5g(0.0027mol)4-硝基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾6小时。将该悬浮液过滤，将滤液浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.78g(85％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-硝基-苯甲酸酯；m.p.87-89℃。
b)将0.255g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基4-硝基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和1ml甲醇，用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理并搅拌1小时。吸滤滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.265g(94％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.243-245℃。
实施例71-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00216mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯，用0.313ml(0.0027mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾6小时。将该悬浮液过滤，将滤液浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.525g(82％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯。
b)将0.221g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚，过滤并用1ml甲醇和7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。搅拌1小时后滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.23g(92％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.231-233℃。
实施例81-苄基-哌啶-4-基5-硝基-吡啶甲酸酯
a)将5.0g(0.03mol)5-硝基-吡啶甲酸(Pharmazie 38(1983)，593页)和4.87g(0.03mol)羰基二咪唑溶于250mlTHF并在60℃下搅拌3小时。随后将该混合物用5.75g(0.03mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理，在0-5℃搅拌18小时，在室温下搅拌3小时，随后在40℃搅拌2小时。将反应混合物彻底蒸除溶剂，将残余物用中性Alox(II级)进行色谱分离并用二氯甲烷作为洗脱剂，用乙酸乙酯重结晶。得到4.2g(41％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基5-硝基-吡啶甲酸酯；m.p.175-176℃。
b)将3.0g(0.0088mol)1-苄基-哌啶-4-基5-硝基-吡啶甲酸酯溶于500mlTHF，用1.0g阮内镍处理并氢化51小时。滤除催化剂，将滤液浓缩至体积为100ml，加入8.4ml HCl乙酸乙酯溶液(17.9％重量/体积)。吸滤滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到2.8g(84％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基5-硝基-吡啶甲酸酯盐酸盐(5∶9)。
实施例91-苄基-哌啶-4-基6-氨基-烟酸酯
a)0℃下，将0.5ml(0.0038mol)三氟乙酸酐加入0.5g(0.0036mol)6-氨基-烟酸的70ml THF溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时从而使所有物质几乎全部溶解，另外加入0.2ml(0.0014mol)三氟乙酸酐，然后将该混合物加热至50℃1小时。彻底蒸除溶剂，将白色残余物悬浮在35ml水并在超声浴中处理0.5小时。然后，将混合物吸滤并将滤出的物质用水洗涤并干燥。得到0.442g(53％)白色结晶状6-三氟乙酰氨基-烟酸；m.p.＞255℃。
b)将0.1g(0.00043mol)6-三氟乙酰氨基-烟酸溶于10ml THF，用0.073g(0.00045mol)羰基二咪唑处理并在60℃搅拌2小时。然后，加入0.086g(0.00045mol)1-苄基-4-羟基哌啶并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.097g(72％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基6-氨基-烟酸酯；m.p.135-136℃。
c)将0.06g(0.00015mol)1-苄基-哌啶-4-基6-氨基-烟酸酯溶于40ml乙醚，用2ml 1N HCl乙醚溶液处理并在超声浴中处理1小时。氩气下滤出沉淀，用乙醚洗涤并高真空(0.3Torr)干燥。得到0.053g(92％)灰棕色、无定形的吸湿性固体状1-苄基-哌啶-4-基6-氨基-烟酸酯盐酸盐(1∶1.95)。MS：me/e＝312(C18H21N3O2 +)。
实施例101-苄基-哌啶-4-基2-氨基-烟酸酯
a)将0.14g(0.00101mol)2-氨基-烟酸悬浮在50ml THF溶液中并用0.077ml(0.00101mol)三氟乙酸处理。将该混合物在室温下搅拌1小时以形成溶液。向其中加入0.25g(0.0015mol)羰基二咪唑并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后，加入0.34g(0.00178mol)1-苄基-4-羟基哌啶并将该混合物在60℃下搅拌72小时。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.105g(31％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-烟酸酯；MS：me/e(％基峰)＝311(C18H21N3O2 +，7.5)，173(42)，91(100)，82(86)。
b)将0.1g(0.00032mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-烟酸酯溶于10ml乙醚和0.3ml甲醇，过滤并用3.2ml 1N HCl乙醚溶液处理。彻底蒸除溶剂，残余物用乙醚处理数次并再次浓缩。得到0.105g(86％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-烟酸酯盐酸盐(1∶1.9)；m.p.230℃(分解)
实施例111-苄基-哌啶-4-基2-氟-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.0026mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.32ml(0.0027mol)2-氟-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.68g(83％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氟-苯甲酸酯。
b)将0.235g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氟-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和1ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.21g(79％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.188-190℃。
实施例121-苄基-哌啶-4-基3-氟-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.0026mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.32ml(0.0027mol)3-氟-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.72g(88％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基3-氟-苯甲酸酯。
b)将0.235g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基3-氟-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和1ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.21g(79％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.228-230℃。
实施例131-苄基-哌啶-4-基3-氟-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.0026mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.32ml(0.0027mol)4-氟-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)作为洗脱剂。得到0.59g(87％)绿色油状1-苄基-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯。
b)将0.235g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和1ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.23g(88％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.220-222℃。
实施例141-苄基-哌啶-4-基2-氯-苯甲酸酯
a)将0.2g(0.00105mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.26ml(0.00184mol)三乙胺溶于10ml甲苯并用0.11ml(0.00084mol)2-氯-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.262g(95％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氯-苯甲酸酯；m.p.143-144℃。
b)将0.1g(0.0003mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氯-苯甲酸酯溶于5ml乙醚和0.5ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.095g(86％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.200-202℃。
实施例151-苄基-哌啶-4-基3-氯-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.0026mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.27ml(0.0021mol)3-氯-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.566g(82％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基3-氯-苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝329(C19H20ClNO2 +，10)，252(10)，173(35)，139(15)，91(100)，82(100)。
b)将0.1g(0.0003mol)1-苄基-哌啶-4-基3-氯-苯甲酸酯溶于5ml乙醚和0.5ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.095g(86％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.212-213℃。
实施例161-苄基-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯
a)将0.3g(0.0015mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.216ml(0.00155mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.21ml(0.0016mol)4-氯-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.404g(82％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝329(C19H20ClNO2 +，7)，252(7)，173(32)，139(15)，91(91)，82(100)。
b)将0.363g(0.001mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯溶于30ml二氧六环，用微滤器过滤并用10ml 1N HCl处理。将该混合物搅拌2小时，彻底蒸除溶剂，将残余物溶于40ml水并冷冻干燥。将冷冻干燥物用乙醚/乙醇重结晶。得到0.278g(74％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.207-209℃。
实施例171-苄基-哌啶-4-基2-溴-苯甲酸酯
a)将1.5g(0.00745mol)2-溴苯甲酸在氩气下溶于25ml亚硫酰氯并在回流下沸腾2小时。蒸除过量的亚硫酰氯并将残余物用50ml甲苯溶解两次，每次均进行浓缩。得到1.63g(100％)黄色固体状2-溴苯甲酰氯。
b)将1.79g(0.0093mol)1-苄基-4-羟基哌啶和2.3ml(0.0164mol)三乙胺溶于70ml甲苯并用1.63ml(0.00745mol)2-溴-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到1.71g(61％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-溴-苯甲酸酯；m.p.69-70℃。
c)将0.1g(0.000267mol)1-苄基-哌啶-4-基2-溴-苯甲酸酯溶于5ml乙醚和0.5ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.085g(78％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-溴-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.205-206℃。
实施例181-苄基-哌啶-4-基3-溴-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00216mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.64ml(0.0046mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.37ml(0.0027mol)3-溴-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.79g(98％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基3-溴-苯甲酸酯。
b)将0.2g(0.00053mol)1-苄基-哌啶-4-基3-溴-苯甲酸酯溶于10ml乙醚和1ml甲醇并用5.3ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.2g(92％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-溴-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.202-203℃。
实施例191-苄基-哌啶-4-基4-溴-苯甲酸酯
a)将1.5g(0.00745mol)4-溴苯甲酸在氩气下溶于25ml亚硫酰氯并在回流下沸腾2小时。蒸除过量的亚硫酰氯并将残余物用50ml甲苯溶解两次，每次均进行浓缩。得到1.63g(100％)黄色固体状4-溴苯甲酰氯。
b)将1.79g(0.0093mol)1-苄基-4-羟基哌啶和2.3ml(0.0164mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用1.63ml(0.00745mol)4-溴-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到2.26g(81％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-苯甲酸酯；m.p.71-72℃。
c)将2.0g(0.00534mol)1-苄基-哌啶-4-基4-溴-苯甲酸酯溶于160ml乙醚和5ml甲醇并用20ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到1.96g(89％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.216-217℃。
实施例201-苄基-哌啶-4-基2-碘-苯甲酸酯
a)将0.75g(0.00394mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.546ml(0.00394mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用1.0g(0.00375mol)2-碘-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(4∶5)作为洗脱剂。得到1.05g(66％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-碘-苯甲酸酯。m.p.73-74℃。
b)将0.3g(0.000712mol)1-苄基-哌啶-4-基2-碘-苯甲酸酯溶于30ml乙醚和3ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.3g(92％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-碘-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.184-185℃。
实施例211-苄基-哌啶-4-基3-碘-苯甲酸酯
a)将2.21g(0.00891mol)3-碘苯甲酸在氩气下溶于25ml亚硫酰氯并在回流下沸腾2小时。蒸除过量的亚硫酰氯并将残余物用50ml甲苯溶解两次，每次均进行浓缩。得到1.6g(67％)黄色固体状3-碘苯甲酰氯。
b)将1.21g(0.0063mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.874ml(0.0063mol)三乙胺溶于80ml甲苯并用1.6g(0.006mol)3-碘-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到1.9g(76％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-碘-苯甲酸酯；m.p.101-103℃。
c)将0.21g(0.0005mol)1-苄基-哌啶-4-基3-碘-苯甲酸酯溶于15ml乙醚和0.75ml甲醇并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.189g(83％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-碘-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.169℃(分解)。
实施例221-苄基-哌啶-4-基4-碘-苯甲酸酯
a)将0.75g(0.00394mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.546ml(0.00394mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用1.0g(0.00375mol)4-碘-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到1.07g(68％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-苯甲酸酯。m.p.77-78℃。
b)将0.32g(0.00076mol)1-苄基-哌啶-4-基4-碘-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.3g(85％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.244-245℃。
实施例231-苄基-哌啶-4-基3-甲基-苯甲酸酯
a)将1.0g(0.00532mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.72ml(0.00532mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.7ml(0.00532mol)间甲基苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3->1∶2)作为洗脱剂。得到1.07g(65％)黄色固体状1-苄基-哌啶-4-基3-甲基-苯甲酸酯。m.p.45-46℃。
b)将0.30g(0.00097mol)1-苄基-哌啶-4-基3-甲基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.17g(50％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.209-211℃。
实施例241-苄基-哌啶-4-基2-甲基-苯甲酸酯
a)将1.0g(0.00532mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.72ml(0.00532mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.7ml(0.00532mol)邻甲基苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到1.3g(80％)棕色油状1-苄基-哌啶-4-基2-甲基-苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝309(C20H23NO2 +，6)，232(5.5)，173(22.6)，119(17.2)，91(100)，82(96)。
b)将0.30g(0.00097mol)1-苄基-哌啶-4-基2-甲基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.25g(75％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.216-217℃。
实施例251-苄基-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将1.0g(0.00532mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.72ml(0.00532mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.7ml(0.00532mol)对甲基苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到1.3g(80％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.73-74℃。
b)将0.30g(0.00097mol)1-苄基-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.25g(75％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.216-218℃。
实施例261-苄基-哌啶-4-基2-甲氧基-苯甲酸酯
a)将1.41g(0.00733mol)1-苄基-4-羟基哌啶和1.8ml(0.0129mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.79ml(0.00586mol)2-甲氧基-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到1.31g(69％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基2-甲氧基-苯甲酸酯。MS：me/e＝326(C20H24NO3 +)。
b)将0.10g(0.000307mol)1-苄基-哌啶-4-基2-甲氧基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.08g(72％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-甲氧基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.176-177℃。
实施例271-苄基-哌啶-4-基3-甲氧基-苯甲酸酯
a)将1.41g(0.00733mol)1-苄基-4-羟基哌啶和1.8ml(0.0129mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.79ml(0.00586mol)3-甲氧基-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3->1∶2->1∶1)作为洗脱剂。得到1.52g(80％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基3-甲氧基-苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝325(C20H23NO3 +，7.6)，248(4)，173(30.3)，135(13)，91(78)，82(100)。
b)将0.10g(0.000307mol)1-苄基-哌啶-4-基3-甲氧基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.09g(81％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-甲氧基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.177-178℃。
实施例281-苄基-哌啶-4-基4-甲氧基-苯甲酸酯
a)将1.41g(0.00733mol)1-苄基-4-羟基哌啶和1.8ml(0.0129mol)三乙胺溶于50ml甲苯并用0.79ml(0.00586mol)4-甲氧基-苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3->1∶2)作为洗脱剂。得到0.666g(35％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-甲氧基-苯甲酸酯；m.p.55-56℃。
b)将0.10g(0.000307mol)1-苄基-哌啶-4-基4-甲氧基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.095g(85.5％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-甲氧基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.184-185℃。
实施例291-苄基-哌啶-4-基4-氨基-苯甲酸酯
a)将2.0g(0.01mol)1-苄基-4-羟基哌啶和1.4ml(0.01mol)三乙胺溶于100ml甲苯并用1.6g(0.00966mol)4-氰基苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾2小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到1.9g(61％)棕色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-氰基-苯甲酸酯；m.p.110-111℃。
b)将0.20g(0.00065mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氰基-苯甲酸酯溶于22.5ml乙醚和0.75ml甲醇并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.185g(80％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-氰基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.227-228℃。
实施例301-苄基-哌啶-4-基2-甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.2g(0.00064mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-苯甲酸酯溶于10ml乙腈并用0.5ml(0.0064mol)甲醛(37％)和0.24g(0.0032mol)NaBH3CN处理。加入冰醋酸将pH调至6。将该混合物在室温下搅拌12小时，然后另外加入0.15g NaBH3CN和0.2ml甲醛并再次用冰醋酸将pH调至6。继续搅拌2小时后将该混合物溶于100ml乙醚/水(1∶1)中，将有机相用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用MgSO4干燥。残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(39∶1)作为洗脱剂。得到0.128g(61％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-甲氨基-苯甲酸酯。MS：me/e＝325(C20H25N2O2 +)。
b)将0.12g(0.00037mol)1-苄基-哌啶-4-基2-甲氨基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚和1ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.11g(80％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.208-209℃。
实施例311-苄基-哌啶-4-基3-甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.26g(0.000838mol)1-苄基-哌啶-4-基3-氨基-苯甲酸酯溶于8.5ml甲苯，用0.84ml(0.0222mol)甲酸处理并在回流下沸腾12小时。将该混合物蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将其用硫酸钠干燥。得到0.26g(92％)棕色油状1-苄基-哌啶-4-基3-甲酰氨基-苯甲酸酯。MS：me/e＝339(C20H23N2O3 +)。
b)将0.253g(0.00075mol)1-苄基-哌啶-4-基3-甲酰氨基-苯甲酸酯溶于7.4ml THF，用3.4ml(0.0034mol)1M的BH3-THF溶液处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物用6.8ml 1N HCl水溶液处理并在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和碳酸钠溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取并随后将有机相用饱和氯化钠溶液提取。将其用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.13g(54％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基3-甲氨基-苯甲酸酯。MS：347(C20H24NaN2O2 +)，325(C20H25N2O2 +)。
c)将0.124g(0.00038mol)1-苄基-哌啶-4-基3-甲氨基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚和1ml甲醇，过滤并用3.8ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时得到油状物。倾析该混合物并将残余物冷冻干燥。得到0.155g(98％)白色泡沫状1-苄基-哌啶-4-基3-甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2.35)。MS：me/e(％基峰)＝324(C20H24N2O2 +，11)，247(3)，172(40)，91(90)，82(100)。
实施例321-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.621g(0.002mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氨基-苯甲酸酯悬浮于20ml甲苯，用2ml(0.053mol)甲酸处理并在回流下沸腾8小时。将该混合物蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将其用硫酸钠干燥。得到0.586g(100％)1-苄基-哌啶-4-基4-甲酰氨基-苯甲酸酯，为无定形的白色物质。MS：me/e＝339(C20H23N2O3 +)。
b)将0.338g(0.001mol)1-苄基-哌啶-4-基4-甲酰氨基-苯甲酸酯溶于10ml THF，用4.5ml(0.0045mol)1M的BH3-THF溶液处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物用9ml 1N HCl水溶液处理并在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和碳酸钠溶液调至碱性，用乙酸乙酯提取并随后将有机相用饱和氯化钠溶液提取。将其用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/甲苯(1∶2)作为洗脱剂。得到0.105g(32％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基-苯甲酸酯。
c)将0.10g(0.00031mol)1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚和1ml甲醇，过滤并用3.1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌1小时，滤出沉淀并高真空干燥。得到0.095g(79％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.6)；m.p.168-170℃(分解)。
实施例331-苄基-哌啶-4-基2-二甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.33g(0.002mol)2-二甲氨基苯甲酸溶于10ml二甲基甲酰胺，用0.122g(0.001mol)二甲氨基吡啶和0.383g(0.002mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理并冷却至0℃。加入0.422g(0.0022mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下继续搅拌2小时。随后，将该混合物在室温下搅拌3天，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.31g(46％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-二甲氨基-苯甲酸酯。
b)将0.30g(0.000886mol)1-苄基-哌啶-4-基2-二甲氨基-苯甲酸酯溶于27ml乙醚，过滤，用5ml甲醇稀释并用3.1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，滤出沉淀并高真空干燥。得到0.18g(49％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-二甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.213-214℃(分解)。
实施例341-苄基-哌啶-4-基3-二甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.33g(0.002mol)3-二甲氨基苯甲酸溶于10ml二甲基甲酰胺，用0.122g(0.001mol)二甲氨基吡啶和0.383g(0.002mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理并冷却至0℃。加入0.422g(0.0022mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下继续搅拌2小时。随后，将该混合物在室温下搅拌3天，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.454g(67％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基3-二甲氨基-苯甲酸酯。
b)将0.254g(0.000751mol)1-苄基-哌啶-4-基3-二甲氨基-苯甲酸酯溶于23ml乙醚，过滤，用0.7ml甲醇稀释并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，滤出沉淀并高真空干燥。得到0.28g(91％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基3-二甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.95)；m.p.226-228℃(分解)。
实施例351-苄基-哌啶-4-基4-二甲氨基-苯甲酸酯
a)将0.1025g(0.00033mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氨基-苯甲酸酯溶于5ml乙腈并用0.4ml(0.0053mol)甲醛(37％)和0.113g(0.001534mol)NaBH3CN处理。加入冰醋酸将pH调至6并将该反应混合物在50℃下搅拌1小时。然后，将该混合物用25ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢盐溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并将有机相用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱剂。得到0.078g(70％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-二甲氨基-苯甲酸酯；m.p.103℃。
b)将0.06g(0.000177mol)1-苄基-哌啶-4-基4-二甲氨基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，滤出沉淀并高真空干燥。得到0.05g(69％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-二甲氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)。MS：me/e(％基峰)＝338(C21H26N2O2 +，10)，1732(96.6)，148(27.6)，91(100)，82(85.5)。
实施例361-苄基-哌啶-4-基2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸酯
a)将0.56g(0.00238mol)2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸溶于7ml亚硫酰氯并在回流下沸腾2小时。将反应混合物浓缩并将残余物用甲苯溶解两次，每次均蒸发至干。得到0.53g(94％)黄色油状2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰氯。
b)将0.537g(0.00279mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.69ml(0.0049mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用0.53g(0.00223mol)2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰氯在5ml甲苯中的溶液处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.79g(86％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸酯；m.p.78-79℃。
c)将0.1g(0.000245mol)1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚和1ml甲醇并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到0.09g(83％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.207-208℃。
实施例371-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸酯
a)将0.25g(0.000612mol)1-苄基-哌啶-4-基2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸酯溶于10ml乙醇并用0.15g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化2小时。滤除催化剂并彻底蒸除溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.11g(48％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝379(C20H22F3N2O2 +)。
b)将0.1g(0.000238mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。吸滤滤出沉淀，用乙醚洗涤并用乙醇/乙醚重结晶。得到0.09g(91％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.117-119℃。
实施例381-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-硝基-苯甲酸酯
a)将0.62g(0.0025mol)4-溴-2-硝基-苯甲酸溶于4ml草酰氯并在回流下沸腾4小时。将反应混合物浓缩并将残余物用甲苯溶解两次，每次均蒸发至干。
b)将0.482g(0.0025mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.62ml(0.0045mol)三乙胺溶于20ml甲苯并用a)中得到的4-溴-2-硝基-苯甲酰氯的5ml甲苯溶液处理。将该混合物在回流下沸腾6小时，滤除沉淀并将滤液浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶7和1∶4)作为洗脱剂。得到0.3g(28％)棕色油状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-硝基-苯甲酸酯。
c)将0.084g(0.0002mol)1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-硝基-苯甲酸酯溶于6ml乙醚，过滤，用0.2ml甲醇稀释并用2ml 1N HCl乙醚溶液处理。蒸除溶剂得到黄色泡沫并将其高真空干燥。得到0.05g(50％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.90℃(分解)。
实施例381-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-溴-苯甲酸酯
a)将0.42g(0.001mol)1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-硝基-苯甲酸酯溶于6ml乙醇并用6ml冰醋酸和0.225g(0.004mol)铁粉处理。将该混合物在回流下沸腾6小时后浓缩，残余物用饱和碳酸钠溶液调至碱性。将水相用乙酸乙酯提取，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.415g(100％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-溴-苯甲酸酯。
b)将0.41g(0.001mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-溴-苯甲酸酯溶于33ml乙醚，过滤，用3ml甲醇稀释并用11ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时。滤出析出的沉淀并高真空干燥。得到0.445g(96％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-溴-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.95)；m.p.204-207℃。
实施例401-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氟-苯甲酸酯
a)将1.0g(0.00645mol)2-氨基-4-氟-苯甲酸溶于40ml二氧六环，用0.896ml(0.009678mol)三氟乙酸酐处理并在室温下搅拌19小时。蒸除溶剂并将残余物高真空干燥。
b)将a)中得到的残余物溶于70ml二甲基甲酰胺，用0.457g(0.00376mol)二甲氨基吡啶处理并冷却至0℃。加入0.159g(0.00828mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下搅拌2小时。随后，将该混合物升至室温并用1.54g(0.007526mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理。将该混合物在室温下搅拌48小时，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到1.145g(36％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基4-氟-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯。
c)将1.145g(0.0027mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氟-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯悬浮在25ml 1N的含水哌啶中，在超声浴中0.5小时然后在室温下搅拌48小时。将该悬浮液用半饱和氯化钠水溶液处理并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.82g(92％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氟-苯甲酸酯。MS：＝329(C19H22FN2O2 +)。
d)将0.565g(0.00172mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氟-苯甲酸酯溶于30ml乙醚，过滤，用3ml甲醇稀释并用10ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀并高真空干燥。得到0.64g(93％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.193-196℃。
实施例411-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氯-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.0029mol)2-氨基-4-氯-苯甲酸溶于20ml二氧六环，用0.405ml(0.00437mol)三氟乙酸酐处理并在室温下搅拌19小时。蒸除溶剂并将残余物高真空干燥。
b)将a)中得到的残余物溶于30ml二甲基甲酰胺，用0.195g(0.0016mol)二甲氨基吡啶处理并冷却至0℃。加入0.68g(0.0035mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下搅拌2小时。随后，将该混合物升至室温并用0.655g(0.0032mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理。将该混合物在室温下搅拌48小时，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.525g(37％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基4-氯-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯。
c)将0.5g(0.00113mol)1-苄基-哌啶-4-基4-氯-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯溶于10ml 1N的哌啶水溶液中，在超声浴中0.5小时然后在室温下搅拌48小时。将该悬浮液用半饱和氯化钠水溶液处理并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.256g(65％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氯-苯甲酸酯。MS：＝345(C19H22ClN2O2 +)。
d)将0.11g(0.00032mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氯-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀并高真空干燥。得到0.05g(41％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.135-137℃。
实施例421-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-硝基-苯甲酸酯
a)将10.0g(0.06375mol)4-甲基-3-硝基苯胺在0℃下用50ml乙酸酐处理。升至室温后将该混合物搅拌1.5小时。滤出沉淀，用乙醚洗涤并将滤液用200ml水处理。将该混合物继续搅拌2小时并再次过滤。将分别得到的沉淀用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到11.52g(93％)灰棕色结晶状4-甲基-3-硝基N-乙酰苯胺；m.p.147-149℃。
b)将3.26g(0.0168mol)4-甲基-3-硝基N-乙酰苯胺悬浮在168m水中，用2.6g MgSO4处理并在回流下加热至沸腾。在1小时内分批加入13.5g(0.0855mol)高锰酸钾和3.9g MgSO4的混合物。回流下沸腾1小时后加入2ml异丙醇，过滤反应混合物并将滤出物用半饱和碳酸氢盐溶液洗涤，水相用100ml乙酸乙酯提取。将水相用37％HCl酸化，在冰浴中冷却，将析出的沉淀进行吸滤并干燥。得到2.4g(61％)无色结晶状4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸；m.p.219-220℃。
c)将3.36g(0.0185mol)4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸溶于34ml 10％KOH并在90℃下搅拌1小时。冷却至0℃后将该混合物用37％HCl酸化，继续搅拌1小时，吸滤沉淀，用水洗涤并在45℃下高真空干燥。得到2.32g(69％)黄色结晶状4-氨基-2-硝基苯甲酸。MS：me/e＝205(C7H6NaN2O4 +)。
d)将1.92g(0.0105mol)4-氨基-2-硝基苯甲酸悬浮在105ml水中，用2.6ml 37％HCl处理并冷却至0℃。加入0.87g(0.0126mol)NaNO2在2.5ml水中的溶液。搅拌5分钟后，加入2.1g(0.0126mol)KI在3.1ml水中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用NaHSO3溶液破坏过量的碘。将该混合物用乙酸乙酯提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂并干燥后得到1.84g(60％)棕色结晶状4-碘-2-硝基苯甲酸。MS：me/e＝292(C7H3INO2 -，78.5)，248(100)。
e)将2.33g(0.00795mol)4-碘-2-硝基苯甲酸在13.8ml(0.16mol)草酰氯中于回流下沸腾3小时。除去过量的草酰氯后将混合物用甲苯浓缩两次，每次30ml。将残余物溶于80ml甲苯，用1.94ml(0.0139mol)三乙胺和1.52g(0.00795mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理并在回流下沸腾18小时。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.465g(13％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-硝基-苯甲酸酯。MS：me/e＝467(C19H20IN2O4 +)。
f)将0.093g(0.0002mol)1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-硝基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用2ml甲醇稀释并用2ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时。滤出析出的沉淀，在甲苯中加热回流0.5小时，吸滤出沉淀并高真空干燥。得到0.07g(70％)黄色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-硝基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.204-207℃。
实施例431-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-氨基-苯甲酸酯
a)将0.26g(0.000588mol)1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-硝基-苯甲酸酯溶于3.3ml乙醇，用3.3ml乙酸稀释并用0.123g(0.0022mol)铁粉处理。将该混合物在回流下沸腾4小时，蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤并将有机相用硫酸钠干燥。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.232g(95％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-氨基-苯甲酸酯。MS：me/e＝437(C19H22IN2O2 +)。
b)将0.29g(0.00065mol)1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-氨基-苯甲酸酯溶于1.3ml甲醇，用6.7ml 1M HCl乙醚溶液处理并搅拌10分钟。将该混合物浓缩，将残余物溶于10ml甲醇并冷却。很快便有沉淀析出，吸滤出沉淀，用少量甲醇洗涤并在45℃下高真空干燥。得到0.1g(30％)无色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-碘-2-氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.221-223℃。
实施例441-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基-苯甲酸酯
a)将0.546g(0.003mol)2-氨基-4-硝基-苯甲酸溶于30ml二氧六环，用0.52ml(0.00375mol)三氟乙酸酐处理并在室温下搅拌19小时。蒸除溶剂，将残余物在20ml乙醚中研制，用玻璃料过滤并高真空干燥。得到0.4g(48％)棕色结晶状4-硝基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸；m.p.183-185℃。
b)将0.39g(0.0014mol)4-硝基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸溶于7ml二甲基甲酰胺，用0.0855g(0.0007mol)二甲氨基吡啶处理并冷却至0℃。加入0.268g(0.0014mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.295g(0.00154mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下搅拌2小时。随后，将该混合物升至室温。将该混合物在室温下搅拌48小时，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.28g(44％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基4-硝基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯。MS：me/e＝452(C21H21F3N3O5 +)。
c)将0.275g(0.00061mol)1-苄基-哌啶-4-基4-硝基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯悬浮于12ml 1N的含水哌啶中，在超声浴中0.5小时然后在室温下搅拌20小时。将该悬浮液用半饱和氯化钠水溶液处理并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.20g(92％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-硝基-苯甲酸酯。MS：me/e＝356(C19H22N3O4 +)。
d)将0.19g(0.000537mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-硝基-苯甲酸酯溶于16ml乙醇，用0.115g阮内镍处理并在常压下进行氢化。滤除催化剂，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1->1∶1)作为洗脱剂。得到0.155g(89％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基-苯甲酸酯。
e)将0.152g(0.000467mol)1-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基-苯甲酸酯溶于14ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出析出的沉淀，用乙醚/乙醇重结晶并高真空干燥。得到0.135g(74％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.85)；m.p.220-230℃。
实施例451-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.756g(0.005mol)2-氨基-4-甲基苯甲酸溶于50ml二氧六环，用0.87ml(0.00625mol)三氟乙酸酐处理并在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，将残余物在40ml己烷和4ml乙醚的混合物中进行研制，用玻璃料过滤并高真空干燥。得到1.15g(93％)灰棕色结晶状4-甲基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸；m.p.178-180℃。
b)将1.12g(0.00453mol)4-甲基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸溶于23ml二甲基甲酰胺，用0.277g(0.00227mol)二甲氨基吡啶处理并冷却至0℃。加入0.867g(0.00453mol)1-苄基-4-羟基哌啶和0.955g(0.005mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将该混合物在0℃下搅拌2小时。随后，将该混合物升至室温。将该混合物在室温下搅拌48小时，蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到1.27g(77％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基4-甲基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯。MS：me/e＝421(C22H24F3N2O3 +)。
c)将1.22g(0.0029mol)1-苄基-哌啶-4-基4-甲基-2-三氟乙酰氨基-苯甲酸酯悬浮于60ml 1N的哌啶水溶液中，在超声浴中0.5小时，用10ml二氧六环处理并随后在室温下搅拌20小时。然后，将该混合物加热至50℃5小时。将该悬浮液用饱和氯化钠水溶液处理并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.82g(87％)无色油状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-甲基-苯甲酸酯。
d)将0.81g(0.0025mol)1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-甲基-苯甲酸酯溶于75ml乙醚，过滤，用2.5ml甲醇稀释并用12.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出析出的沉淀，用乙醚/乙醇重结晶并高真空干燥。得到0.92g(93％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2-氨基-4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.95)；m.p.223-226℃(分解)。
实施例461-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基-苯甲酸酯
a)将0.45g(0.003mol)2，4-二甲基苯甲酸在5.2ml(0.06mol)草酰氯中于回流下沸腾3小时。除去过量的草酰氯后将该混合物用甲苯浓缩两次，每次5ml。将残余物溶于20ml甲苯，用0.74ml(0.0053mol)三乙胺和0.574g(0.003mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理并在回流下沸腾18小时。蒸除溶剂后，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.805g(83％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝324(C21H26NO2 +)。
b)将0.79g(0.00244mol)1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基-苯甲酸酯溶于73ml乙醚，过滤，用5ml甲醇稀释并用12ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出析出的沉淀并高真空干燥。得到0.62g(71％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.201-202℃。
实施例471-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-甲基-苯甲酸酯
a)将2.0g(0.0093mol)4-溴-2-甲基苯甲酸在15ml(0.175mol)草酰氯中于回流下沸腾3小时。除去过量的草酰氯后将该混合物用甲苯浓缩两次，每次10ml。将残余物溶于15ml甲苯，用2.33ml(0.01675mol)三乙胺和2.67g(0.01395mol)1-苄基-4-羟基哌啶处理并在回流下沸腾18小时。蒸除溶剂后，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到2.12g(59％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-甲基-苯甲酸酯。
b)将2.11g(0.0054mol)1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-甲基-苯甲酸酯溶于163ml乙醚，过滤，用15ml甲醇稀释并用54ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌2小时。滤出析出的沉淀并高真空干燥。得到1.44g(63％)白色结晶状1-苄基-哌啶-4-基4-溴-2-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.205-207℃。
实施例481-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶和0.55g(0.0022mol)2-溴苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.52g(96％)棕色油状1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e(％基峰)＝271，269(C12H16BrNO+，53，56)，270，268(66，60)，171，169(86，88)，114(100)，100(77)。
b)将0.108g(0.0004mol)1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.12ml(0.00085mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.058ml(0.0005mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.106g(71％)无色油状1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.104g(0.000278mol)1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于8.5ml乙醚，过滤，用0.3ml甲醇稀释并用2.8ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.093g(82％)白色结晶状1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.190-192℃。
实施例491-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.54g(0.002mol)1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-醇和1.23ml(0.0088mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.058ml(0.0005mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.463g(60％)无色油状1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.463g(0.0012mol)1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于36ml乙醚，过滤，用1.8ml甲醇稀释并用18ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.375g(74％)白色结晶状1-(2-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.194-196℃。
实施例501-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶和0.55g(0.0022mol)3-溴苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.52g(96％)棕色油状1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e(％基峰)＝271，269(C12H16BrNO+，26，26.6)，270，268(25.5，22)，171，169(47，48.3)，114(76.6)，100(100)。
b)将0.108g(0.0004mol)1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.12ml(0.00085mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.058ml(0.0005mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.08g(53.5％)无色油状1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.074g(0.000198mol)1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于6ml乙醚，过滤，用0.2ml甲醇稀释并用2ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.065g(80％)白色结晶状1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.228-230℃。
实施例511-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.38g(0.00141mol)1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.49ml(0.0035mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.23ml(0.00176mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.358g(65％)黄色油状1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.353g(0.0009mol)1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于28ml乙醚，过滤，用0.83ml甲醇稀释并用8.3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.28g(73％)白色结晶状1-(3-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.232℃(分解)。
实施例521-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶和0.55g(0.0022mol)4-溴苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.54g(100％)无色油状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e(％基峰)＝271，269(C12H16BrNO+，73，76)，270，268(79，70)，171，169(99，100)，114(64)，100(60)。
b)将0.108g(0.0004mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.12ml(0.00085mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.058ml(0.0005mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.125g(83.5％)无色油状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.121g(0.000323mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用0.3ml甲醇稀释并用3.3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.095g(71.6％)白色结晶状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.235-237℃。
实施例531-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.27g(0.001mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.346ml(0.0025mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.165ml(0.00125mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)作为洗脱剂。得到0.247g(64％)黄色油状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.242g(0.0006mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于19ml乙醚，过滤，用0.95ml甲醇稀释并用9.54ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.25g(94％)白色结晶状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.230-244℃(分解)。
实施例541-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)100ml HBr(48％)加热至90℃并分批加入1.43g(0.01mol)2-氯苄醇。将混合物搅拌1/4小时，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯提取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。得到1.75g(85％)微浊的无色油状2-氯苄基溴；b.p.130℃/30mmHg。
b)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶、1.22ml(0.0088mol)三乙胺和0.43g(0.0021mol)2-氯苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.28g(62％)无色油状1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-醇。
c)将0.14g(0.00062mol)1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.17ml(0.00123mol)三乙胺溶于6.2ml甲苯，用0.009ml(0.000776mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1->1∶2)作为洗脱剂。得到0.16g(78％)无色油状1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
d)将0.155g(0.00047mol)1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于14ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用4.7ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.16g(93％)白色结晶状1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.178-180℃。
实施例551-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.451g(0.002mol)1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-醇和1.23ml(0.0088mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.331ml(0.0025mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1->1∶2)作为洗脱剂。得到0.3g(44％)无色油状1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.298g(0.000867mol)1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于26ml乙醚，过滤，用0.8ml甲醇稀释并用8ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.285g(86％)白色结晶状1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.188-190℃。
实施例561-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶和0.55g(0.0022mol)3-氯苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.50g(99％)无色油状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-醇。
b)将0.255g(0.001mol)1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.61ml(0.0044mol)三乙胺溶于4ml甲苯，用0.158ml(0.0016mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.314g(95％)黄色油状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.165g(0.0005mol)1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用0.6ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.166g(90.6％)白色结晶状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.227-228℃。
实施例571-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.25g(0.0011mol)1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.39ml(0.0028mol)三乙胺溶于11ml甲苯，用0.184ml(0.0014mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.155g(41％)无色油状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.153g(0.000445mol)1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于13ml乙醚，过滤，用0.45ml甲醇稀释并用1.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.10g(59％)白色结晶状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.226-228℃。
实施例581-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)100ml HBr(48％)加热至90℃并分批加入1.43g(0.01mol)4-氯苄醇。将混合物搅拌1/4小时，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯提取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。得到1.82g(88.6％)无色结晶状4-氯苄基溴；m.p.53-55℃。
b)将0.202g(0.002mol)4-羟基哌啶、1.22ml(0.0088mol)三乙胺和0.43g(0.0021mol)4-氯苄基溴溶于5ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢盐溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.50g(100％)无色油状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇。
c)将0.225g(0.001mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.61ml(0.0044mol)三乙胺溶于8ml甲苯，用0.185ml(0.0016mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.322g(98％)黄色油状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
d)将0.165g(0.0005mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用0.6ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.166g(90.6％)白色结晶状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.216-217℃。
实施例591-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.25g(0.0011mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.39ml(0.0028mol)三乙胺溶于11ml甲苯，用0.184ml(0.0014mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.135g(39％)白色结晶状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。
b)将0.133g(0.000386mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于12ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用4ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.14g(95％)白色结晶状1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.234-237℃。
实施例601-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将1.28g(0.0127mol)4-羟基哌啶溶于60ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入3.0g(0.0159mol)2-氟苄基溴和5.0ml(0.0349mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱剂。得到1.76g(53％)黄色油状1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e＝210(C12H17FNO+)。
b)将0.2g(0.000956mol)1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-醇和0.16ml(0.00147mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.122ml(0.00105mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.17g(57％)黄色油状1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.10g(0.00032mol)1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于5ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.106g(95％)白色结晶状1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.222-223℃。
实施例611-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.382g(0.001825mol)1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-醇和0.512ml(0.00365mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.483ml(0.00365mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.48g(80％)黄色油状1-(2-氟-苄基)-哌啶4-基4-甲基-苯甲酸酯。(C20H23FNO2 +)
b)将0.2g(0.0006mol)1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.177g(80％)白色结晶状1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.195-196℃。
实施例621-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将1.28g(0.0127mol)4-羟基哌啶溶于60ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入3.0g(0.0159mol)3-氟苄基溴和5.0ml(0.0349mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱剂。得到1.19g(36％)黄色结晶状1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-醇；m.p.61-62℃。
b)将0.2g(0.000956mol)1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-醇和0.16ml(0.00147mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.122ml(0.00105mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.2g(67％)黄色结晶状1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.20g(0.00064mol)1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于5ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.187g(83.5％)白色结晶状1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.225-226℃。
实施例631-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00239mol)1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-醇和0.67ml(0.00478mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.632ml(0.00478mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.64g(82％)黄色油状1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝328(C20H23FNO2 +)。
b)将0.2g(0.0006mol)1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.177g(80％)白色结晶状1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.204-205℃。
实施例641-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.856g(0.00846mol)4-羟基哌啶溶于40ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入2.0g(0.0106mol)4-氟苄基溴和3.3ml(0.0233mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(17∶3)作为洗脱剂。用二氯甲烷/甲醇(17∶3)作为洗脱剂在硅胶上进行第二次色谱分离并得到分析纯样品。剩余物直接用于下一步。得到0.176g(8％)黄色油状1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e＝210(C12H17FNO+)。
b)将0.63g(0.003mol)1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇和2.09ml(0.015mol)三乙胺溶于30ml甲苯，用1.04ml(0.009mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.415g(44％)黄色油状1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e＝314(C19H21FNO2 +)。
c)将0.396g(0.00126mol)1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于35ml乙醚，过滤，用3ml甲醇稀释并用15ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.35g(79％)白色结晶状1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.206-208℃。
实施例651-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00239mol)1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-醇和0.67ml(0.00478mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.632ml(0.00478mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.355g(59％)黄色油状1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝328(C20H23FNO2 +)。
b)将0.2g(0.0006mol)1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.177g(80％)白色结晶状1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.211-212℃。
实施例661-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.75g(0.00741mo1)4-羟基哌啶溶于40ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入3.0g(0.00926mol)2-硝基-苄基溴和2.87ml(0.0204mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂。得到1.22g(56％)黄色油状1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e＝237(C12H17N2O3 +)。
b)将0.5g(0.00212mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和0.595ml(0.00424mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.295ml(0.00254mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.484g(75％)黄色油状1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e＝341(C19H21N2O4 +)。
c)将0.08g(0.000235mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于4ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用2.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.053g(60％)白色结晶状1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.216-217℃。
实施例671-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00212mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和0.595ml(0.00424mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.561ml(0.00424mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.696g(93％)黄色结晶状1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.86-87℃。
b)将0.1g(0.00028mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.95g(87％)白色结晶状1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.218-219℃。
实施例681-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.345g(0.00101mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于15ml乙醇并用0.2g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化8小时。滤除催化剂并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.197g(61％)无色油状1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e＝311(C19H23N2O2 +)。
b)将0.189g(0.00061mol)1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于18ml乙醚，过滤，用1.2ml甲醇稀释并用6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.215g(98％)黄色结晶状1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1.85)；m.p.172℃(分解)。
实施例691-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.32g(0.0009mol)1-(2-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于18ml乙醇并用0.192g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化2小时。滤除催化剂并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.252g(86％)黄色结晶状1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.123-125℃。
b)将0.247g(0.000762mol)1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于20ml乙醚，过滤，用5ml甲醇稀释并用7.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.236g(78.7％)黄色结晶状1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.190℃(分解)。
实施例701-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将1.41g(0.01389mol)4-羟基哌啶溶于60ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入3.0g(0.01389mol)3-硝基-苄基溴和4.3ml(0.03056mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱剂。得到1.9g(58％)黄色油状1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e＝237(C12H17N2O3 +)。
b)将0.5g(0.00212mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和0.595ml(0.00424mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.295ml(0.00254mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.416g(58％)黄色结晶状1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯；m.p.54-55℃。
c)将0.1g(0.000294mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于5ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.07g(63％)白色结晶状1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.220-221℃。
实施例711-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.65g(0.00275mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和1.9ml(0.0136mol)三乙胺溶于27.5ml甲苯，用1.09ml(0.00825mol)4-甲基-苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.715g(73％)黄色结晶状1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.90-93℃。
b)将0.213g(0.0006mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于23ml乙醚，过滤，用3ml甲醇稀释并用6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.21g(90％)白色结晶状1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.229-231℃。
实施例721-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.207g(0.0006mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于12ml乙醇并用0.12g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化8小时。滤除催化剂并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.097g(52％)黄色结晶状1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯；m.p.95-97℃。
b)将0.08g(0.000258mol)1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用1.5ml甲醇稀释并用2.6ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.077g(78％)白色结晶状1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.242℃(分解)。
实施例731-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.496g(0.0014mol)1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于28ml乙醇并用0.3g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化4小时。滤除催化剂并浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1->2∶1)作为洗脱剂。得到0.37g(81.5％)黄色结晶状1-(3-氨基-苄基)-哌-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.100-102℃。
b)将0.162g(0.0005mol)1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用2.5ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.16g(80％)白色结晶状1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2.13)；m.p.168℃(分解)。
实施例741-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将1.0g(0.00989mol)4-羟基哌啶溶于50ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入2.56g(0.001186mol)4-硝基-苄基溴和2.78ml(0.0198mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌16小时，蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂。得到0.836g(36％)灰棕色结晶状1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-醇；m.p.114-115℃。
b)将0.3g(0.00127mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和0.356ml(0.00254mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.177ml(0.0015mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.335g(78％)黄色结晶状1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝340(C19H20N2O4 +，3.5)，235(5)，218(41)，105(26)，82(100)。
c)将0.1g(0.000294mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于4ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用2.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.053g(60％)白色结晶状1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.201-202℃。
实施例751-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.5g(0.00212mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-醇和0.595ml(0.00424mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.561ml(0.00424mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.623g(83％)黄色结晶状1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝355(C20H23N2O4 +)。
b)将0.1g(0.00028mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于5ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.085g(78％)白色结晶状1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.212-213℃。
实施例761-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将0.13g(0.00038mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于7.6ml乙醇并用0.08g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化2小时。滤除催化剂，浓缩后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.1g(84％)黄色油状1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e＝311(C19H23N2O2 +)。
b)将0.093g(0.0003mol)1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于9ml乙醚，过滤，用0.6ml甲醇稀释并用3ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.95g(83％)白色结晶状1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.218℃(分解)。
实施例771-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.48g(0.00135mol)1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于27ml乙醇并用0.48g阮内镍处理。将该混合物在室温及常压下氢化3小时。滤除催化剂，浓缩后残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1->5∶2)作为洗脱剂。得到0.405g(92.5％)黄色油状1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯。MS：me/e＝325(C20H25N2O2 +)。
b)将0.4g(0.00123mol)1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于4ml乙醇，过滤并用12ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并冷冻干燥。得到0.195g(40％)黄色结晶状1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶2)；m.p.192℃(分解)。
实施例781-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将1.15g(0.00114mol)4-羟基哌啶溶于15ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入1.92g(0.001037mol)4-甲基苄基溴和1.59ml(0.0114mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌18小时，蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂。得到1.028g(48％)灰棕色结晶状1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；m.p.72-74℃。
b)将0.31g(0.0015mol)1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇和0.52ml(0.00375mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.25ml(0.00215mol)苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.295g(64％)黄色油状1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
c)将0.28g(0.0009mol)1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于45ml乙醚，过滤，用1.4ml甲醇稀释并用15ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.225g(72％)白色结晶状1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.230-231℃。
实施例791-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯
a)将0.31g(0.0015mol)1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇和0.52ml(0.00375mol)三乙胺溶于15ml甲苯，用0.25ml(0.001875mol)对甲基苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂。得到0.4g(83％)黄色结晶状1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯；m.p.66-77℃。
b)将0.39g(0.0012mol)1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯溶于45ml乙醚，过滤，用1.5ml甲醇稀释并用15ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀，用乙醚/甲醇重复沉淀并干燥。得到0.23g(53％)白色结晶状1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.249℃。
实施例801-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯
a)将3.0g(0.0217mol)对甲氧基苄醇溶于50ml乙醚并用14.4g(0.0433mol)四溴化碳处理。冰浴冷却下加入11.4g(0.0433mol)三苯膦。将该混合物在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂后将残余物滤过一段短的硅胶柱，用乙醚/己烷(1∶1)作为洗脱剂。将滤液进行球管蒸馏。得到2.05g(47％)无色油状4-甲氧基苄基溴；b.p.120-140℃(22Torr)。MS：me/e(％基峰)＝202，200(C8H9BrO+，3)，121(C8H9O+，100)。
b)将0.97g(0.00959mol)4-羟基哌啶溶于20ml二甲基甲酰胺并冷却至0℃。在氩气下加入1.93g(0.0096mol)4-甲氧基苄基溴和3.0ml(0.0215mol)三乙胺并将该混合物升至室温。将其搅拌18小时，蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱剂。得到1.7g(80％)棕色油状1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇。MS：me/e＝222(C13H20NO2 +)。
c)将0.52g(0.0023mol)1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-醇溶于25ml二甲基甲酰胺并用0.14g(0.0012mol)二甲氨基吡啶和0.28g(0.0023mol)苯甲酸处理。将混合物冷却至0℃并加入0.490g(0.0025mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐。将该混合物升至室温并搅拌18小时。蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用硅胶处理。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3->1∶2)作为洗脱剂。得到0.16g(21％)黄色油状1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。MS：me/e＝326(C20H24NO3 +)。
d)将0.15g(0.00046mol)1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯溶于4.5ml乙醚，过滤，用0.4ml甲醇稀释并用1.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.131g(78.7％)白色结晶状1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.226-227℃。
实施例811-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯
a)将0.27g(0.001mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇和0.359ml(0.0025mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.16ml(0.00125mol)4-氯苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.333g(81.5％)无色油状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯。
b)将0.204g(0.00055mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用0.75ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.188g(83.6％)白色结晶状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.240-242℃。
实施例821-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯
a)将0.226g(0.001mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇和0.350ml(0.0025mol)三乙胺溶于10ml甲苯，用0.16ml(0.00125mol)4-氯苯甲酰氯处理并在回流下沸腾18小时。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂。得到0.28g(77％)无色结晶状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯；m.p.67-69℃。
b)将0.182g(0.0005mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.17g(83.6％)白色结晶状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.235-237℃。
实施例831-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯
a)将0.226g(0.001mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-醇溶于5ml二甲基甲酰胺并用0.061g(0.0005mol)二甲氨基吡啶和0.14g(0.001mol)4-氟-苯甲酸处理。将混合物冷却至0℃并加入0.211g(0.0011mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐。将该混合物升至室温并搅拌72小时。蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用硅胶处理。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.29g(83％)无色油状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯。
b)将0.285g(0.00082mol)1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯溶于25ml乙醚，过滤，用8.5ml甲醇稀释并用8.2ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.277g(88％)白色结晶状1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.214℃。
实施例841-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯
a)将0.428g(0.00184mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-醇溶于8ml二甲基甲酰胺并用0.097g(0.00079mol)二甲氨基吡啶和0.222g(0.00158mol)4-氟-苯甲酸处理。将混合物冷却至0℃并加入0.334g(0.00174mol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐。将该混合物升至室温并搅拌18小时。蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用硅胶处理。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.47g(76％)无色油状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯。
b)将0.196g(0.0005mol)1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯溶于15ml乙醚，过滤，用0.5ml甲醇稀释并用5ml 1N HCl乙醚溶液处理。滤出析出的沉淀并干燥。得到0.198g(98％)白色结晶状1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基4-氟-苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.224-226℃。
实施例851-苄基哌啶-4-甲酸苯酯
a)将4.62ml(0.03mol)哌啶-4-甲酸乙酯溶于50ml二甲基甲酰胺并用4.98ml(0.036mol)三乙胺处理。冰浴冷却下加入3.9ml(0.033mol)溴苄并将该混合物搅拌10分钟，升温至40℃并在氩气氛围下搅拌18小时。蒸除溶剂，将残余物加入100ml水中，用每次100ml的乙醚提取三次并将有机相用硫酸镁干燥。得到5.33g(72％)黄色油状1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯。MS：me/e＝248(C15H22NO2 +)。
b)将0.8g(0.00323mol)1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯溶于5ml二氧六环、2ml水和3.5ml(0.0035mol)1N NaOH水溶液的混合物中。搅拌15分钟后，加入3.5ml(0.0035mol)1N HCl，将该混合物用20ml水稀释，蒸除二氧六环并将剩余的残余物冷冻干燥。将残余物与每次100ml的异丙醇一起煮沸两次并将合并的有机相过滤并浓缩。产物在冷却时析出结晶。得到0.586g(83％)白色结晶状1-苄基哌啶-4-甲酸；m.p.167-168℃。
c)将0.33g(0.0015mol)1-苄基哌啶-4-甲酸溶于5ml草酰氯。2小时后蒸除过量的草酰氯。将残余物用甲苯溶解两次，每次均进行浓缩。得到0.355g(99％)浅灰棕色固体状1-苄基哌啶-4-甲酰氯。将其溶于20ml甲苯，用0.3ml(0.00224mol)三乙胺和0.184g(0.00195mol)苯酚处理并在回流下沸腾18小时。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2.5->1∶2)作为洗脱剂。得到0.315g(71％)黄色油状1-苄基哌啶-4-甲酸苯酯。MS：me/e＝296(C19H22NO2 +)。
d)将0.3g(0.00101mol)1-苄基哌啶-4-甲酸苯酯溶于15ml乙醚，过滤，用1.5ml甲醇稀释并用2ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时。滤出析出的沉淀，用乙醚洗涤并高真空干燥。得到0.288g(87％)白色结晶状1-苄基哌啶-4-甲酸苯酯盐酸盐(1∶1)；m.p.182-183℃。
实施例861-苄基哌啶-4-甲酸苄酯
a)将0.278g(0.00127mol)1-苄基哌啶-4-甲酸在5ml草酰氯中回流沸腾2小时。蒸除过量的草酰氯。将残余物用甲苯溶解两次，每次均进行浓缩。得到0.3g(99％)浅灰棕色固体状1-苄基哌啶-4-甲酰氯。将其溶于20ml甲苯，用0.265ml(0.0019mol)三乙胺和0.17g(0.00165mol)苄醇处理并在回流下沸腾18小时。蒸除溶剂后将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱剂。得到0.246g(80％)黄色油状1-苄基哌啶-4-甲酸苄酯。MS：me/e＝310(C20H23NO2 +)。
b)将0.23g(0.00074mol)1-苄基哌啶-4-甲酸苄酯溶于13ml乙醚，过滤，用1.3ml甲醇稀释并用1.5ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时。滤出析出的沉淀，用乙醚洗涤并高真空干燥。得到0.226g(88％)白色结晶状1-苄基哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐(1∶1)；m.p.148-149℃。
实施例871-苄基哌啶-4-基甲基苯甲酸酯
a)将1.42g(0.0375mol)氢化锂铝悬浮于20mlTHF中，在0℃下缓慢滴加1.548g(0.00623mol)1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯。将该混合物加热至70℃并在回流下沸腾16小时。将反应混合物用70ml乙酸乙酯、6.5ml水和1.5ml 2N NaOH水溶液处理。将该混合物搅拌1小时，滤出沉淀并将滤液浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂。得到1.16g(91％)1-苄基-4-羟甲基-哌啶。
b)将0.248g(0.00121mol)1-苄基-4-羟甲基-哌啶溶于5ml甲苯并用0.2ml(0.00145mol)三乙胺和0.155ml(0.00133mol)苯甲酰氯处理。将该混合物在回流下沸腾18小时，蒸除溶剂并将残余物溶于乙醚。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将其浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂。得到0.2g(53％)黄色油状1-苄基哌啶-4-基甲基苯甲酸酯。MS：me/e(％基峰)＝309(C20H23NO2 +，18)，308(17)，232(14)，204(41)，159(18.6)，105(25.5)，91(100)。
c)将0.2g(0.00065mol)1-苄基哌啶-4-基甲基苯甲酸酯溶于10ml乙醚，过滤，用1ml甲醇稀释并用1ml 1N HCl乙醚溶液处理。将该混合物搅拌2小时。滤出析出的沉淀，用乙醚洗涤并高真空干燥。得到0.18g(80％)白色结晶状1-苄基哌啶-4-基甲基苯甲酸酯盐酸盐(1∶1)；m.p.201-202℃。
实施例A
用常规的方法制备以下组成的片剂：
mg/片活性成分 100粉末乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2
片重 250
实施例B
用常规的方法制备以下组成的片剂：
mg/片活性成分 200粉末乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4
片重 400
实施例C
制备以下组成的胶囊：
mg/粒胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1
胶囊填充重量 150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此混合均匀，过筛后掺入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。
Claims (8)
1.通式I的化合物以及通式I化合物的可药用盐，
其中
A表示
B表示
R1、R2和R3彼此独立地表示氢、氨基、硝基、卤素、低级烷基或低级烷氧
基；R4、R5和R6彼此独立地表示氢、硝基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰
基、三氟甲基、氨基、低级烷氨基或二低级烷基氨基；R7、R8和R9彼此独立地表示氢、氨基或硝基，其中不包括1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其中A表示A1而B表示B1。
3.根据权利要求2的通式I的化合物，该化合物是
1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-氨基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-溴苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-碘苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-甲基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基4-甲氨基苯甲酸酯，
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-甲基-苯甲酸酯，
1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基4-氯-苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-氟苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基3-氟苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2-氯苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2，4-二氨基苯甲酸酯，
1-(4-溴苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-苄基-哌啶-4-基2，4-二甲基苯甲酸酯，
1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯，
1-(3-硝基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-(3-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，
1-(2-氨基-苄基)-哌啶-4-基4-甲基苯甲酸酯，或
1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基苯甲酸酯。
4.根据权利要求1的通式I化合物，其中A表示A1而B表示B2。
5.根据权利要求4的通式I的化合物，其是1-苄基-哌啶-4-基5-氨基-吡啶甲酸酯。
6.一种用于治疗或预防由于多巴胺系统损伤所引起的精神病的药物组合物，含有根据权利要求1-5中任意一项的化合物或1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯或它们的可药用盐以及治疗惰性的载体材料。
7.生产根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：a)将通式II的化合物与式III的化合物反应，
其中R1-R3和B具有权利要求1所述的意义，R表示低级烷氧基、卤素
或羟基，条件是当R表示卤素时R1-R9均不表示氨基和/或烷氨基，生成其中A表示A1的式I化合物，b)将通式IV的化合物与式III的化合物反应，其中R1-R3、R和B具有权利要求1所述的意义并具有a)中所限定的条件，生成其中A表示A2的式I化合物，或c)将通式V的化合物
与式VI的化合物反应，
HO-B VI其中R1-R3和B具有权利要求1所述的意义并且R’表示卤素，条件是
R1-R9均不表示氨基和/或烷氨基，生成其中A表示A3的式I化合物，或d)将通式V的化合物，其中R1-R3具有权利要求1所述的意义并且R’表示卤素，与式VII的化合物反应
其中B具有权利要求1所述的意义，条件是R4-R9均不表示氨基和/或
烷氨基，生成其中A表示A4的式I化合物，或e)将式I化合物的硝基还原成氨基，或f)脱除一个或多个保护基，或g)将氨基烷基化成低级烷氨基或二-低级烷基氨基，h)将通式I的化合物转变成可药用盐。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物或1-苄基-哌啶-4-基苯甲酸酯及其可药用盐在制备治疗或预防多巴胺系统损伤所引起的精神病的药物中的用途。
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