CN108430406A - 用于治疗听觉系统的神经障碍的装置和方法 - Google Patents

用于治疗听觉系统的神经障碍的装置和方法 Download PDF

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Abstract

一种用于治疗听觉系统神经障碍的装置，包括刺激生成单元(101)和体感刺激单元(102)；刺激生成单元可操作以分析音频信号，所述音频信号包括包含宽带或白噪声分量的第一分量和包含多个复杂猝发音的第二分量，并且生成表示所述音频信号的第一分量或第二分量当中的至少一个分量的多个致动信号，并且还对所述音频信号进行频谱修改以生成双耳修改的音频信号以输送至受试者；并且其中所述体感刺激单元包括：刺激器阵列，每一个刺激器可以被独立地致动，以便用修改后的音频信号将体感刺激施加到受试者；以及输入端，用于从所述刺激生成单元接收所述多个致动信号并且以预定模式将各个致动信号指引到阵列中的各个刺激器，刺激生成单元还被配置为在表示所述音频信号的所述多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。

Description

用于治疗听觉系统的神经障碍的装置和方法
技术领域
本发明涉及向患有听觉系统的神经障碍的受试者递送双峰刺激。
背景技术
主观性耳鸣是一种侵入性和使人虚弱的疾病，最常被描述为“耳中的响铃”，其严重影响全球人口的5％。许多耳鸣患者报告他们的症状令他们感到不舒服，并报告他们的生活质量和家庭生活质量下降。患者发现缺乏治疗方案会让人感到更加沮丧。目前可用的治疗(下面讨论)是有限的，绝大多数患者被告知没有治疗选择，并且他们应当“学会忍受耳鸣”。这导致临床专业人士的普遍幻想破灭，并压制了市场对可行治疗方案的需求。领先的耳鸣专家已经承认目前的治疗效果不佳，并且尚有未满足的临床需求。他们还强调，即使产生小但意义重大的治疗效果的治疗对这个巨大且日益增长的未得到充分利用的市场也会产生巨大的治疗效果。
药物和非药物治疗目前都用于治疗耳鸣的症状。这些包括诸如Serc之类的非标药物、通过不同形式的心理咨询(包括耳鸣再训练疗法(TRT)和认知行为疗法(CBT))，以及诸如助听器、噪音抑制器和电刺激器之类的医疗设备。目前的治疗往往只能提供暂时的症状缓解，并且一般是基于病情的严重程度来选择的。这些治疗的好处和局限性已经成为许多评论文章的主题。药理治疗包括；抗抑郁药、血管扩张药、静脉注射利多卡因、巴比妥类、抗组胺药、β组胺和苯二氮卓类。但是，优选的是使用药物治疗来治疗诸如抑郁症和焦虑症的共存症状。一般而言，领先的耳鸣专家已经认识并记录了药理治疗的无效性。
耳鸣有各种各样的病因，但通常伴有高频听力损失或感音神经性听力损失(SNHL)。越来越多的科学证据表明，听力损失导致听觉脑干和皮质中神经自发性和刺激驱动的兴奋性增加，并且这种增加的活动与对耳鸣的虚幻声音的感知相关联。为了抑制这种神经病理性活动过度，可以刺激两种认可的模态：
●听觉刺激
●体感刺激
EP2 842 530 A1和EP2 658 491 A1都将听觉和体感刺激结合起来用于治疗耳鸣。在应用多模式神经调节时，理论上讲，通过具有相同信息的体感和听觉来刺激患者的神经通路可以随着时间的推移给予患者增加的益处，因为它可以促进大脑学习感知到的声音中哪部分是真实的以及哪部分是虚幻的(病理性耳鸣)。US2014/275737A1公开了对体感系统和听觉系统的定时刺激，以通过依赖尖峰定时的塑性来更改个体的大脑活动，由此减少或消除耳鸣。以作为本申请中公开的机制的替代机制来生成并应用刺激。但是，需要提供改进的设备，与现有技术和上述市售的耳鸣疗法相比，该设备在性能和可用性方面具有显著的优点。本发明通过听觉和体感刺激之间的替代变换解决这个问题。
发明内容
本文参考所附权利要求书描述用于治疗听觉系统的神经障碍的装置和方法。
根据本发明实施例的装置可以包括刺激生成单元和体感刺激单元；刺激生成单元可操作以分析音频信号，所述音频信号包括包含宽带或白噪声分量的第一分量和包含多个复杂猝发音(complex tone burst)的第二分量，并且生成表示所述音频信号的第一或第二分量当中的至少一个的多个致动信号，并且还对所述音频信号进行频谱修改以生成双耳修改的音频信号以输送至受试者；并且其中所述体感刺激单元包括：刺激器阵列，每一个刺激器可以被独立地致动，以便用修改后的音频信号将体感刺激施加到受试者；以及输入端，用于从所述刺激生成单元接收多个致动信号并且以预定模式将各个致动信号指引到阵列中的各个刺激器，刺激生成单元还被配置为在表示所述音频信号的多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。
引入延迟允许优化受试者的治疗并进一步优化组合的听觉和体感治疗系统的性能。
延迟可以是-50ms至+50ms之间的固定延迟。
修改后的音频信号与多个致动信号之间的延迟可以被配置为随机变化，所述随机延迟具有矩形的概率分布，具有高达+/-50ms的限制，或者是具有高斯的概率分布，其标准偏差高达+/-20ms。
刺激生成单元可以包括用于控制修改后的音频信号的振幅和体感刺激的振幅的振幅控件。
因而，刺激的强度可以针对每个患者进行调节并且进一步优化治疗。
振幅控件还可以可操作，以在受试者的治疗期间调制修改后的音频信号的振幅一段时间。
振幅控件可以可操作，以在完成受试者的治疗期之前的1分钟到5分钟之间将修改后的音频信号的振幅从标称水平斜坡上升(降低)至与受试者的听力水平相称的水平。
刺激生成单元还可以包括根据受试者的听力敏度图(audiogram)校准的频带提升滤波器，并且其中刺激生成单元可操作以通过使音频信号通过所述频带提升滤波器来对所述音频信号进行频谱修改，以产生所述修改后的音频信号。
这进一步增强了本文描述的系统的可定制性。
频带提升滤波器的中心频率可以被设置为匹配患者的同侧(ipsilateral)耳朵的听力敏度图的最陡峭滚降，其中频带提升滤波器的半功率带宽在规格化到中心频率的0.5和1.5倍频程之间并且具有至少12dB的提升量值。
刺激生成单元还可以包括基于受试者的同侧耳朵中的听力敏度图的反演的滤波器，并且该滤波器被配置为补偿至少30dB的不足并且在500Hz至16kHz的范围内可操作。因此，频谱修改可以基于受试者的听力敏度图的反演。
刺激器阵列可以包括附加阵列，其包括相对于刺激器阵列对称地布置并且被配置为向受试者输送伪刺激的至少两个刺激器。这种伪刺激进一步增强治疗，因为它有助于向患者提供效果感。例如，当主要刺激通道输送弱或不可察觉的体感刺激时，这是有用的。
刺激器阵列可以用于输送治疗刺激和伪刺激两者。治疗刺激和伪刺激可以在时间上多路复用，伪刺激与治疗刺激的标记与空间比不超过10％。
体感刺激单元可以是尺寸适于对受试者的神经纤维经皮肤或经粘膜施加的主体的形式。
体感刺激可以包括具有周期小于体感刺激单元应用于的神经纤维的复极化周期的脉冲串的周期性脉冲串。
体感刺激单元可以是尺寸适于对三叉神经的下颌分支或舌侧分支或上颌分支或眼科分支或辅助神经或颈脊神经C1和C2施加的主体的形式。
体感单元可以是尺寸适于定位在舌头上的主体的形式，并且其中刺激器阵列可以包括具有相同数量的沿着舌头的中线分布的刺激器的拆分阵列，并且其中预定模式包括各个致动信号的同侧映射，其中死区沿着中线定位。这种拆分阵列促进在皮质下和皮质级别的神经可塑性。这对于推动皮质下级别的塑性改变更有效，因为每侧的听觉刺激与同侧体感刺激匹配。
体感单元的尺寸还可以适于提供用于沿着中线使设备居中的定位辅助。
刺激器阵列可以以图5和17中所示的光栅模式布置，使得光栅模式中的每个刺激器从最低频率仓(bin)到最高频率仓布置，或者刺激器阵列布置在螺旋模式中，其中最低频率映射在螺旋内侧并且最高频率映射在螺旋外侧，或者阵列可以被布置为使得与受试者听力损失中最高不足对应的频率仓位于接近最高体感神经支配密度的接触区域(例如对于舌刺激器实施例朝着舌尖)。
本发明的另一个实施例包括一种治疗听觉系统的神经障碍的方法，包括：分析音频信号，所述音频信号包括第一分量和第二分量，其中第一分量包括引起具有宽带的音频信号的感知的频谱带宽或白噪声分量并且第二分量包括多个复杂猝发音；生成表示所述音频信号并且独立地致动刺激器阵列以将体感刺激施加到受试者的多个致动信号；以及对所述音频信号进行频谱修改，以生成用于输送到受试者的双耳修改的音频信号；其中体感刺激和修改后的音频信号被同步地施加到受试者；以及在表示所述音频信号的多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。
本发明的另一个实施例包括一种用于治疗听觉系统的神经障碍的设备，其中该设备被配置为分析音频信号，所述音频信号包括包含宽带或白噪声分量的第一分量和包含多个复杂猝发音的第二分量；生成表示所述音频信号并且独立地致动刺激器阵列以将体感激励施加到受试者的多个致动信号；以及对所述音频信号进行频谱修改，以生成用于输送到受试者的双耳修改的音频信号；其中体感刺激和修改后的音频信号被同步地施加到受试者；以及在表示所述音频信号的多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。
附图说明
本文描述的技术的各种非限制性实施例将不具体参考以下附图进行描述。应当认识到的是，附图不一定按比例绘制。
图1是根据本发明的系统。
图2是根据本发明的一方面的口内设备。
图3是根据本发明实施例的微控制器配置。
图4是根据本发明的拆分阵列的样本布局。
图5是根据本发明的单个阵列的样本布局。
图6是根据本发明的一方面的电-触感刺激模式的概述。
图7是根据本发明实施例的微控制器实现的系统的样本图。
图8至14图示了根据本发明实施例的音频和体感刺激之间的变换，并且图示了如何变换双耳声道之一以用于拆分阵列刺激器拓扑。
图15图示了根据本发明实施例的、响应于执行临床试验而在10周的治疗期进行治疗的表现。
图16是根据本发明实施例的治疗方法。
图17是体感映射的替代音频的示意图。
图18是体感映射的替代音频的时序图。
具体实施方式
现在将更详细地描述上面提到的技术的各方面以及其它方面。这些方面可以单独使用、全部一起使用或者以两个或更多个的任意组合使用，因为技术在这方面不受限制。本发明组合听觉和体感双峰刺激来改善听觉系统的神经障碍的症状。听觉系统的神经障碍包括例如耳鸣、听觉过敏、恐音症或恐响症。仅仅为了方便起见，在下面的示例中提到了耳鸣，但可以认识到的是，所描述的系统可以扩展到任何疾病。根据本发明并且如图1所示的样本系统包括刺激生成单元101或控制器以及体感刺激单元102。控制器接收音频信号作为输入并且生成表示音频信号的多个致动信号。这多个致动信号被输送到体感刺激单元102。控制器101还生成用于输送到正在接受治疗的受试者的对应的双耳修改的音频信号。如图1中所示，使用头戴式耳机或音频换能器103来执行修改后的音频信号的输送。虽然被示为图1中的系统的一部分，但这仅作为示例并且可以在没有头戴式耳机的情况下提供该系统。虽然这些头戴式耳机被示为覆盖耳朵的头戴式耳机，但应当认识到的是，可以使用任何其它音频输送机制，例如位于患者附近的扩音器、骨传导换能器、耳蜗植入物、入耳式音频换能器(诸如入耳式头戴式耳机或助听器)、来自超声的声音技术或耳挂式音频换能器。在实施例中，图1中所示的头戴式耳机被布置为输送具有20Hz至20kHz的-3dB频率响应以及＞90dB的动态范围的立体声音频。听觉和体感刺激基本上同时输送给患者。这种同时输送在音频和体感之间引入固定延迟(高达+/-50ms)。可替代地，可以在音频和体感刺激之间引入延迟的随机变化(高达+/-50ms)，其具有矩形概率密度函数，或对于高斯概率密度函数具有高达20ms的标准偏差，以覆盖治疗期间宽范围的等待时间。
体感刺激单元
优选实施例中的体感刺激单元是口内设备(IOD)。图1的IOD的尺寸适于位于正在接受治疗的受试者的舌头的尖(前背区)上。但是，应当认识到的是，该设备的尺寸也可以适于定位在受试者的任何部位上，其中可以刺激用于治疗神经障碍的相关神经，例如
●经皮，例如，在
i.脸颊(三叉神经的上颌分支)
ii.颌(三叉神经的下颌分支)
iii.前额(三叉神经的眼科分支)
iv.颈部(三叉神经的下颌下分支)
v.耳朵/耳廓(迷走神经)
vi.嘴唇(三叉神经的下颌分支)
vii.肩膀和颈部(附件神经，颈椎神经C1和C2)上
●经粘膜
i.舌头的前背区(三叉神经的舌下分支)
ii.舌的前-前区(舌下神经)
iii.牙龈(三叉神经的上颌分支)
●非接触式，但是，这仅适用于电磁刺激(例如，如重复经颅磁刺激(rTMS))
■如上所述(包括经皮和经粘膜位点)或
■三叉神经核
■耳蜗核
■听觉皮质
●可植入
■如上所述(包括经皮和经粘膜位点)或
■耳蜗/听觉神经
■耳蜗核
■三叉神经核
■听觉皮质
■迷走神经
在图1所示的实施例中，体感刺激单元是口内设备(IOD)。图1中所示的配置涉及第一实施例，其中刺激生成单元远离控制单元101处的IOD定位。在下面的示例中，这种配置被称为MB1。在被称为MB2的替代配置中，刺激生成单元可以位于IOD 102的本地，例如使用微控制器或其它可编程设备来生成刺激。
IOD或体感刺激单元包括刺激器阵列1022，每一个刺激器可以被单独致动，以与修改后的音频信号同步地向受试者施加体感刺激。在IOD由控制器101控制的MB1配置中，将认识到的是，对于阵列中的每个刺激器都需要比较器，以便驱动每个刺激器或电极。这些比较器可以位于控制器101中的电路板上。在MB2配置中，微控制器可配置为直接驱动电极或刺激器，所述微控制器和支撑部件可以位于印刷电路板1021上。这种配置使部件计数和成本最小化。如图2中所示的PCB 1021和阵列1022被封装在模制单元1023内。在实施例中，模制单元是包覆模制的。这种模制工艺适于注塑模制工艺，从而最小化IOD的成本。将认识到的是，为了密封IOD，例如可以在包覆模制之前将聚对二甲基苯涂层施加到PCB上以密封它。聚对二甲苯是通过化学气相沉积施加的疏水聚合物微膜(microfilm)。聚对二甲苯二聚物在690℃下汽化并转化为单体。然后将其引入真空室，在真空室中在室温下形成聚合物涂层。施加12-15μm的聚对二甲基苯层密封IOD并缓解与唾液进入PCBA、浸出毒素、退出并被受试者摄入相关联的风险。
为了在MB2配置中使用IOD阵列刺激生成强烈的感知或感觉，可以需要至少5V的峰值驱动电压。示例性微控制器布置在图3中示出。微控制器301是16位微控制器，但是，它也可以是8位或32位微控制器、FPGA、定制芯片等。微控制器包括多个输入端和多个输出端302，输出端302被布置为驱动刺激器阵列中的每个个体电极。驱动电极的每条线在其上具有电容性元件303，以防止直流电流流过受试者。
在MB1配置中，提供给IOD的电压输入端的电源由远离阵列的控制器或刺激生成单元提供。在替代的MB2配置中，如果IOD由控制器供电，那么在IOD本身内部不需要附加的调节电路系统，因而IOD的元件成本和要求得以降低。可以在MCU供电轨上提供局部解耦电容(未示出)，以供给由于电极驱动切换而引起的最差铸造瞬变。在所提出的配置中，MCU 301通过从GPIO到电极的驱动线上的串联电容器303来驱动每个电极。这种配置促进电极的子集在任何给定的时刻处于活动状态，由此允许所有其它电极充当刺激电流返回路径。
IOD可以从控制器可分离，或者可以与其集成。可以提供通用串行总线、USB，可选地具有定制的包覆模制，或其它连接器，用于连接到控制器。该其它连接器可以阻止到非医疗装备的连接。与粘膜接触的封装1023内的电极阵列的顶部表面被遮蔽，因此电极-膜界面不受涂覆过程的影响。将认识到的是，遮蔽材料必须是生物相容的。如上所述的聚对二甲基苯具有化学惰性和生物相容性。
虽然在本文中被描述为口内的，但将认识到的是，合适的阵列可以包括两个或更多个阵列。这些阵列可以包含在分离的设备中，并且例如可以跨颈部的后部定位，或者在面部(颌)的一侧和面部的相对侧之间拆分。在附加的实施例中，体感刺激单元还包括包含至少两个刺激器(图中未示出)的第二阵列。这些刺激器处于相对于刺激器阵列布置并被配置为向受试者输送伪刺激的布置中。这种伪刺激包括附加的刺激通道，其可配置为向患者提供效果的感觉，但不是治疗刺激的一部分。其目的是以防第一阵列提供的主要刺激不可察觉或难以察觉。伪刺激可以被激活，以改善或增加患者感知的感觉。另外，这种设施可以协助进行需要“假”治疗的临床试验。这种伪刺激可以用单个刺激或两个刺激通道来实现，但是可以促进任何数量的刺激通道。在配置中，伪刺激与任何听觉刺激不同步。另外，它可以相对于治疗刺激具有低占空比。此外，伪刺激可以本质上是阻塞的。
在替代实施例中，所述伪刺激可以通过IOD 102被引发而无需任何附加的刺激器。这是通过将伪刺激与治疗刺激按时间多路复用来实现的。在这种场景中，需要至多10％的标记：空间比才能向受试者施加显著的刺激感知，同时对于至少90％的治疗期持续时间输送治疗刺激。下面表1中列出了设计用于受试者的听觉刺激的合适音频信号的主要限制。
在第一示例(MB1)中，选择两个音轨，即，以Relax With Nature作为前景、宽带声音和Erik Satie的“Forest Raindrops”，由Reinbert de Leeuw表演的“Gnossiennes”和“Gymnopodies”。混音如下执行：两个音轨都被提取到16位44.1kHz的wav文件，并规格化到-0.1dB。Waves L3压缩器可以同时对两者使用，阈值设置为-12dB，无抖动，其它设置默认。Satie的振幅降低了18dB，应用了额外的混响(以增强来自远处的音乐幻觉)，然后与ForestRaindrops混合，总增益为-1dB，以避免混音期间的饱和。最终的混音被截断为30分钟，并在作为16位44.1kHz.wav文件导出之前有短暂的渐入渐强和渐出渐弱。
在替代示例(MB2)中，选择的两条音轨包括以Relax With Nature作为前景、宽带声音和Erik Satie的“Forest Raindrops”，由Therese Fahy表演的“Gnossiennes”和“Gymnopodies”(申请人委托Therese Fahy表演这些作品，于2015年1月7日和8日在RTERadio Studio 1在Steinway Grand钢琴上录制)。混音如下执行：两个音轨都被提取到16位44.1kHz的wav文件，并规格化到-1dB(以预补偿第一配置的音频混合中所应用的-1dB的整体增益减少)。Waves L3压缩器同时对两者使用，阈值设置为-12dB，无抖动，其它设置默认。
表1。
音轨的四个版本被创建：
●Satie以-12dB的振幅被混合
●Satie以-15dB的振幅被混合
●Satie以-18dB的振幅被混合
●混音中没有音乐成分
由此产生的混音被截断为31.5分钟，并在作为16位44.1kHz.wav文件导出之前有短暂的渐入渐强和渐出渐弱。
上述文件仅仅是示例，并且将认识到的是，音频刺激的其它组合也可以实现，只要它们满足上述设计标准即可。如上所述的系统也可以具有选择多个文件之一的设施。这些文件可以是可以由受试者选择的。
在确定音频输入之后，实现附加的音频刺激滤波。大多数耳鸣患者在一个或多个频率上听力丧失，耳鸣最常与同侧听力损失相关联。为了确保在最高听力损失和/或其耳鸣匹配频率的频带中存在附加的听觉刺激，实现提升滤波器以促进对相关频带的补偿。
滤波的约束包括：
●当设备安装到患者身上时具有临床医生可配置的中心频率，其中可用配置频率的集合也由标准高频听力计覆盖(250、500、750、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000、10000、12500Hz等等)
●要在中心频率处将音频增益提升12dB(以便可以使用标准的双四通道滤波器实现)
●具有中心频率的一半的固定的提升带宽(与中心频率成比例)。
因而，滤波器集合是可配置的。为了满足上面的约束集合，滤波器如下在表2中可配置(这个示例表示MB2配置)。除了没有使用10kHz和12.5kHz频带外，MB1配置中的音频激励滤波是相同的，因为在这个时间仅使用标准听力计(在直到8kHz并包括8kHz进行听力学评估)。这些滤波器仅作为示例，并且在这种情况下，为便于实现以及实现低处理能力而设计。这些滤波器对音频输入进行频谱修改，以补偿听力分布中的不足。例如，应用中心频率与患者听力敏度图确定的衰减频率相关的频带提升滤波器将补偿不足。频带提升滤波器可以根据患者的听力敏度图的最陡峭滚降进行校准，频带提升滤波器的半功率带宽在规格化到中心频率的0.5和1.5倍频程之间，并且具有至少12dB的提升量值。
滤波器编号 中心频率[Hz]+/-2％ -3dB带宽[Hz] 提升比
1 250 125 +12dB
2 500 250 +12dB
3 750 375 +12dB
4 1000 500 +12dB
5 1500 750 +12dB
6 2000 1000 +12dB
7 3000 1500 +12dB
8 4000 2000 +12dB
9 6000 3000 +12dB
10 8000 4000 +12dB
11 10,000 5000 +12dB
12 12,500 6250 +12dB
表2
可替代地，滤波器可以是基于同侧耳中受试者的听力敏度图的反演校准的提升滤波器，并且滤波器可以被配置为补偿至少30dB的不足并且可以在500Hz至16kHz的范围内操作。将认识到的是，可以实现更好地补偿受试者听力损失的其它滤波器实现。
听觉刺激的方法
将认识到的是，由于用户/患者对高保真度过耳头戴式耳机的广泛的容忍度以及它们对患者给予的高度舒适度，根据本发明使用与必要的信号处理相结合的高保真度过耳头戴式耳机是听觉刺激输送的合适方法。
在特定情况下，使用其它换能器可能更好，包括助听器、近端扩音器和耳蜗植入物。例如，如果患者患有中耳疾病或导致显著传导性听力损失的其它状况，那么骨传导换能器可以是可接受的替代方案。在这种情况下，内耳机制(包括耳蜗功能)可以相对不受影响，因此经由骨传导换能器的听觉刺激将使这些患者能够从治疗中受益。在替代场景中，例如，无线头戴式耳机不适用于患者患有电磁超敏(EHS)的情况，那么可以使用近端扩音器或有线头戴式耳机。患有电磁超敏(EHS)的患者往往特别受他们知道靠近RF源的影响。在替代场景中，例如在患者难以找到适当安静的地点的情况下，可以使用入耳式隔音耳机，诸如Shure SE215或过耳噪声消除头戴式耳机。将认识到的是，一些患者显著地受低于10dB HL的耳鸣级别的影响，并且在治疗期间要求他们的耳鸣不被过度遮蔽的时候，背景噪声级别可以需要为20dBA或更小。许多患者生活在持续的噪音级别远高于这个级别的环境中。在替代场景中，例如，在耳朵也受到耳鸣影响的患者具有深度SNHL的情况，人工耳蜗植入物可以提供替代方案。要注意的是，如果听力损失是感觉神经和深度的，诸如在先天性耳聋的情况下，声学或振动换能器不能提供对听觉通路的刺激。在这种情况下，人工耳蜗植入物可以提供刺激VIII神经听觉分支的唯一手段。在替代方案中，在患者具有佩戴头戴式耳机的恐惧症或者患者具有阻止在耳朵或头部周围使用接触设备的皮肤病状况的时候，可以使用近侧扬声器。
在向V颅(三叉)神经输送体感刺激的许多方法中，根据本发明实现电刺激(通常称为电-触感刺激，ETS)的理由如下：
●它具有高通用性
●通过控制电刺激的时间、振幅、拓扑和输送模式(电压与电流模式)，高度控制神经去极化是可能的。
●电转换体感刺激的设备可以被成本有效地制造(例如，与机电转换的方法相比)
也可以使用其它体感刺激方法，例如
●振动换能(例如，经由振动销阵列)
●力换能(例如，经由力控制销阵列，类似于电子盲文显示器)
这种方法可以用于电刺激不可行的情况，例如
●在研究调查期间，其中刺激的效果需要与fMRI同时被评估。
●在无法确定电刺激级别是否过高(过度刺激)或过低(亚阈值刺激)的情况下。如果作用机制(MOA)主要在皮质下级别，其中电刺激的最优级别实际上可以低于可感知的级别(因为感知发生在皮质级别)，这一点尤其重要。当电刺激的频率如此高以至于它使目标神经纤维保持在去极化的恒定状态(但仍由于感觉异常效果而引起感知)的时候或者当电刺激的振幅如此高以至于与非目标神经纤维的活动电极相邻的电极下的场强被去极化，这一点也是重要的。
机械刺激可以容易地设置为既不太高也不太低的级别，因为患者报告的定性感知级别将与神经脉冲通过皮质下结构的程度相当。
根据本发明的实施例，体感刺激施加到舌头的前背表面。将认识到的是，舌头是粘膜表面，其被涂覆有增强经皮电刺激的补充电解质(唾液)。此外，舌头的前背表面具有人体中最高的躯体神经密度之一，因此在体感小人(homunculus)中具有不成比例的大代表性。与目前用于治疗神经疾病的许多现有神经调节技术(例如用于治疗耳鸣的迷走神经刺激，(De Ridder，Dirk等人“Safety and efficacy of vagus nerve stimulation pairedwith tones for the treatment of tinnitus：a case series”，Neuromodulation：Technology at the Neural Interface 17.2(2014)：170-179)不同，舌头可以在没有任何手术干预的情况下被刺激。
三叉神经的舌支支配舌头的前表面。研究表明，三叉神经和中枢听觉结构(诸如耳蜗核)之间存在重要的解剖和功能联系。但是，虽然本文参考舌头的前背侧表面进行描述，但可以使用其它刺激位点，特别是允许经皮刺激三叉神经、迷走神经或C1/C2神经的各种分支的位点。
关于实施双模式神经调节系统的关键参数之一是所表示的信号带宽。例如，听觉刺激的信息速率可以被设置得非常高，因为人类听觉装置能够解码非常复杂的声音。
复杂听觉信号的感知编码对于16位动态范围、12kHz带宽(24.050kHz采样率，并覆盖从大约50Hz到12kHz的8倍频程访问)，即使在使用最先进的感知编码算法(例如，AAC、Vorbis/OGG)时，只能实现64kbits/s或更高的高保真度。
如稍后将描述的，经由舌上的电刺激用于振幅的感知编码动态范围大约为9个级别，包括零(其可以用4位的信息进行数字地表示)，并且操作的频率范围被限制在S00Hz和8kHz(跨越4倍频程的范围)。
因此，需要将等效信息的最小8kBits/s(＝＝64kBits＊(4/16)位＊(4/8)倍频程)编码到体感域中，以进行高信息刺激。
音频到体感映射
音频和体感刺激之间的几种类型的映射是可能的，其中一些在表3中描述，并且如图17和18所示。
由于所需的频率分辨率有限(根据Bark音阶的关键频带，见下文)以及由此产生的实现效率，MB1和MB2使用具有高时间分辨率和低频率分辨率的频谱变换。
将认识到的是，音频到体感刺激的时间和频谱映射都最大化高效率的可能性。
频谱映射
频谱信息可以以几种方式映射到体感信息，包括：
●ETS信号的脉冲位置编码
●ETS信号的脉冲振幅编码
●全景图-指派给每个频率区域的一个电极
MB1和MB2使用音质分布(tonotopical)映射，类似于耳蜗中发生的情况(不同频率引起毛细胞刺激的音质分布散布)。
在这方面，听觉刺激被分析为离散的多个频率仓，并且每个频率仓被指派给阵列中的多个电极之一，从而覆盖通常在年龄相关和噪声诱导的听力损失中受影响的频率范围(因为研究表明，在大多数情况下，主观音调性耳鸣发生在接近患者的下降频率(dipfrequency)(噪声诱发的听力损失)或滚降频率(与年龄有关或耳毒性有关的感觉神经性听力损失)的频带内)。
电极的空间布置
考虑电极的两种分离的空间布置，如表4中所概述的那样，各自具有优于另一个的优点。对于MB1，如2012年的临床研究中所使用的，使用单阵列方法。单阵列方法也可用于MB2配置，但MB2也可被配置为使用拆分阵列配置。
表3
表4
体感刺激-频谱编码
鉴于在硬件设计中可能有有限数量的电极，频谱编码使得每个电极映射到特定的频率仓。这些频率仓所覆盖的适当划分和范围的选择对系统的设计至关重要。
考虑频率仓的四种可能的选择：
●线性
●对数(基为2)
●感知(诸如Mel音阶)
●Bark音阶(基于临界频带)
线性频谱编码
使用线性音阶的频谱编码不是最优的，因为人类听觉系统的任何部分(无论是音高还是振幅)都不是以线性音阶(我们对音高和响度的感知均以对数音阶表示)进行操作。线性音阶在表示跨越我们听力的这种显著范围的音高时效率非常低，因此将导致在我们的听力范围中与较低频率相比对较高频率的权重高度不成比例。
对数(基为2)频谱编码
对数(基为2)音阶比线性音阶更适合，尤其是在音频刺激由谐波音乐组成的情况下。但是，它与耳蜗的生理状态并不很好匹配(按照场所(Place)理论)，尤其是在较高的频率下(其中感知音阶更适合)。但是，一个优点是任何音乐成分中的和弦或谐波都会与电极的模式对准，而在感知音阶(诸如Mel或Bark音阶)下，只有不和谐的弦线会与电极的模式对准。
感知(Mel音阶)频谱编码
表示人类频率范围的最流行的感知音阶之一是Mel音阶(音高被彼此等距感知的音阶)(Stevens，Stanley S.“On the psychophysical law”，Psychological review 64.3(1957)：153；Stevens，Stanley S.和John Volkmann“The relation of pitch tofrequency：A revised scale”，The American Journal of Psychology(1940)：329-353)。它基于人类的心理声学实验，其中音阶中所得到的步长在音高中被判断为等距。它与log(基为2)音阶的关系不是线性的，因此，单音或复音中的谐波将不会与根据Mel音阶隔开的频率仓对准，尤其是在较高频率处。
Bark音阶(心理声学临界频带)
用于表示人类频率范围的不太流行的感知音阶是Bark音阶(音高被感知为彼此等距的音阶)(Zwicker，Eberhard.“Subdivision of the audible frequency range intocritical bands(Frequenzgruppen)”The Journal of the Acoustical Society ofAmerica33(2)(1961)：248)。像Mel音阶一样，它是基于对人类的心理声学实验，其中音阶中所得到的步长被判断为在音高中等距。但是，与Mel音阶不同的是，它被整齐划分为人类听觉的临界频带(临界频带是音频频带，在该频带中，第二音调将通过听觉遮蔽来干扰对第一音调的感知)。
根据本文描述的实施例，当存在有限的电极可用时(如在拆分阵列设计中)，MB1和MB2实施例使在基频分仓基于Bark音阶临界频带，而当存在较少关于电极数量的限制时(如在单个阵列设计中)，基于对数(基数为2)音阶。
体感刺激频谱仓限制
为了最高效地利用可用资源(就系统的复杂性、可用电极的数量等等而言)，需要考虑在其上散布频率仓的范围或限制。
从顶部频率开始，当在8kHz以上执行测试时，患有耳鸣但没有听力损失的的患者相当罕见(Salvi，R.J.，Lobarinas，E.&Sun，W.，(2009)，“Pharmacological Treatmentsfor Tinnitus：New and Old”，Drugs of the Future，34，381-400)。因而，对于MB1和MB2配置，上限都限制到8kHz。选择较低频率作为患有感觉神经性听力损失(先天性、NIHL、老年性耳聋、耳毒性引起的听力损失等等)的人群的1百分位角频率，其大约为500Hz(先天性巨细胞病毒(CMV)感染和听力缺陷(Fowler，Boppana)2005，Fowler；CMV CMV A Major Cause ofHearing Loss in Children(2008)，http://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_11/sr11_011acc.pdf(第7页，图5))。
频率仓的布置
对于拆分阵列刺激器(沿着舌头的中线拆分)，并且根据本文描述的实施例，需要最少16×2个电极(32个电极)。利用上述约束(涵盖500Hz到8kHz范围内的所有临界频带)，需要以下频带(按照Bark音阶)[Hz]：
570 700 840 1000 1170 1370 1600 1850 2150 2500 2900 3400 4000 48005800 7000
MB1设计选择了尺寸为32个电极的电极阵列，以能够容纳拆分阵列设计。在右侧和左侧刺激器之间可以包括死区。这在图4中图示。
空间分辨率和灵敏度最高的舌头的前背区可以容易地容纳32个电极，网格间距为2mm。
对于单个阵列设计，为了利用全部32个电极，频率仓间距减小，使得每倍频程有8个频带，由此将所需频率范围跨完整的感兴趣频率范围(500Hz至8kHz)划分为32个对数均匀隔开的频带。频率仓在对数(基数为2)音阶上可以等距离分开，以维持频率仓之间的和谐谐波关系。在这些约束下(8kHz顶部频率，每倍频程8个仓，最低频率仓大约为500Hz)，需要以下频率仓[Hz]：
545 595 648 707 771 841 917 1000 1091 1189 1297 1414 1542 1682 18342000 2181 2378 2594 2828 3084 3364 3668 4000 4362 4757 5187 5657 6169 67277336 8000
这些频率如图5所示进行映射(从IOD的电极侧看)，并且都是用于MB1和MB2配置的合适映射。如图所示，具有听力损失相关的耳鸣的患者最常受到影响的频率(最高频率)位于两个底部行上-这与最接近舌尖的区域对应，因此是具有最高体感神经纤维支配密度的区域。
如图4所示，其中仓被螺旋布置的替代布置可以用在该设备的替代实施例中。
神经调节，感知和感觉异常
体感刺激可以是经粘膜或经皮的电-触感刺激(ETS)。从神经调节的角度来看，以及在作用机制(MOA)基于大脑的皮质下区域的时候，使体感神经纤维去极化的行为可以足以使设备有效，因为神经纤维的去极化应当导致神经尖峰到达大脑中的一个或多个皮质下结构。但是，使体感神经纤维去极化并不总是足以禁止感知，因此不能假设感知对于刺激有效是关键的。
另一方面，在MOA主要处于皮质级别的时候(例如，从感知角度)，患者察觉到刺激对于治疗是有效的几乎肯定是必要的。
即使MOA仅处于皮质下级别，也将认识到的是，例如，患者可以感知到刺激是重要的，使得患者知道该设备是可操作的。如果没有感知，那么患者不太可能遵守治疗。参加2012年试验的患者(使用MB1设备)的反馈显示，强烈的感知是重要的，这样他们才能“感觉到治疗在工作”。在另一个示例中，反馈对于确保电极与患者舌头的必要接触是重要的。关于感知的强度和刺激的位置的患者反馈是了解电极正确定位的唯一途径，并因此是确保遵守治疗方案的唯一途径。在另一个示例中，这种反馈被用来增强安慰剂的效果。尽管安慰剂的效果不是设备的主要作用机制，但它有可能增强该设备对一些患者的有效性。
来自于电-触感刺激的感知的两个主要机制是：
1.神经纤维的直接刺激支配伤害感受器和机械感受器，从而引起振动、压力或疼痛感觉。
2.神经纤维的过度刺激，由此使它们维持在恒定或接近恒定的去极化状态，从而导致感觉异常(由于基础神经脉冲串的抑制而产生的感觉，通常称为“如坐针毡”)。
由于ETS的感知机制根据许多参数(振幅、脉冲宽度、脉冲重复率等等，详情见下文)而变化，因此仅从理论上估计感知的刺激强度是非常困难的。尽管文献中已有大量可用的数据，但与感知刺激强度级别相关的参数值基于体内测试是非常重要的。
在实现本发明的实施例时，在用于2012年临床研究之前使用MB1配置执行体内测试，并且在其期间以电子方式搜集数据。作为设计和临床验证过程的一部分，还对MB2配置也执行了进一步的体内测试。
体感刺激振幅控制
为了适应影响患者群体的灵敏度、传导性和感知特点的生理、物理和遗传因素的自然变化，全局振幅控制是必不可少的，生理、物理和遗传因素包括
●受试者的年龄
●电极与其接触的粘膜表面的干燥度
●粘膜表面液中的离子浓度
●遗传和物理变化，诸如上皮层的相对厚度。
●中期和长期适应
为了补偿灵敏度变化，因此有必要包括刺激振幅控制的方法，以便可以调节每个患者的刺激强度。振幅可以在患者的直接控制下，例如通过调节控制设备101上的控件来将强度调节到舒适的级别。
在优选实施例中，本文描述的系统还包括刺激振幅控制，使得可以针对每个患者调节刺激的强度。有几种方法可以通过控制刺激参数的值来改变感知刺激强度，包括：
1.单个刺激脉冲的能量，通过改变
○脉冲的电压/电流量值
○脉冲的宽度
○脉冲的极性(阳极与阴极)
2.同时性多感觉窗口内的连续脉冲的数量(对于听觉体感通常不超过50ms)。
关于其余的强度控制方法(脉冲宽度/脉冲振幅和连续脉冲数量)，用于以高时间分辨率改变刺激的振幅的脉冲数量增加了刺激的有效带宽。
MB1配置振幅控制
在当前的MB1配置中，实现这种全局刺激振幅控制的设计决定是改变电触感脉冲的电压。这通过仅需要控制ETS驱动电路的电源电压来限制设备的成本和复杂性。
全局刺激振幅控制所需的最小步长数取决于两个参数：
●人类舌前背区上的电刺激的振幅鉴别的显著差异
●跨患者群体由于舌前背区上的电刺激引起的感知强度的标准偏差
已经发现舌前背区的电触感刺激的整体动态范围为17.39dB(SD＝2.3dB)，其中动态范围被定义为不适阈值处的强度与感知阈值处的强度之间的差。发现这个范围内对应的JND平均为动态范围的12.5％，使得可以在感知阈值与不适感阈值之间区分8个不同的振幅级别(每个步长约2.4dB)，但对于感知范围的某些部分低至每个步长1.5dB。
此外，实验中所有8名受试者的感知阈值范围都有10dB的变化。取1.5dB的较低步长尺寸，并将其划分为总要求范围(17.39dB+10dB)，那么至少需要18个步长。
因而，在MB1设计中存在18个全局刺激振幅级别，在能量输送方面近似线性隔开，但在升高的基座(pedestal)处具有最低的非零级别(因为较低的能量级别低于在MB1设备上进行室内心理物理实验期间被测试的所有5个受试者的感知阈值)。
MB1上的脉冲具有恒定的宽度(17.7us)，并且电压根据振幅设置(在患者的控制下)而变化，即，使刺激驱动电路基于电压模式控制。所使用的电压级别连同由此产生的伏-秒乘积(有可能去极化)在下表中详细列出。
MB2配置振幅控制
在当前的MB2配置中，电子设计和经济约束导致调节全局振幅的方法中的关键点，其中全局振幅主要通过改变脉冲宽度(并且在更加受限的范围内维持脉冲电压振幅)来控制。
对体感电极驱动电路的这种改变是由于必需将电极驱动电路从控制设备迁移到口内设备。这种必然性源于MB1中的不活动IOD需要从其到控制设备的32芯电缆。这种电缆和相关联的连接器的成本非常高，而且该布置的可靠性和灵活性并不是最优的。在MB2设计中将电子驱动电路从控制设备移动到IOD导致更低成本和更高可靠性的产品。
由于实际的约束，MB2基于低成本微控制器单元(MCU)，其输出电容直接耦合到电极。这种电子驱动电路改变要求MB2中的驱动电压电平限制到4.35V(因此可以使用来自4.2V锂聚合物电池的低成本升压转换器)和5.85V(刚好低于MCU的绝对最大电源电压限制)之间，而在MB1中，它从3V到11V可调节。这要求增加MB2设计中的脉冲宽度的范围，以补偿脉冲电压范围的改变。特别地，为了维持MB2相对于MB1配置中的刺激的等同性，需要确保在最大刺激振幅设置下的脉冲能量级别主观地产生至少相同的感知强度，并且较低的刺激级别主观地产生至少一样低的感知强度。
用于MB2配置的ETS刺激模式的设计
鉴于上述约束，ETS脉冲轮廓有两种潜在的候选
1)每帧每个电极使用一个脉冲槽，并根据全局刺激振幅和动态振幅级别改变脉冲的脉冲宽度
2)如MB1配置中那样，每帧每个电极使用8个脉冲槽，并根据全局脉冲宽度设置改变脉冲宽度。
在选项1的情况下，最大脉冲宽度将是
23.2196ms/32个电极＝725.6us
对于目前的硬件来说，这太长以至于无法支持，因为电极串联DC阻挡电容器的尺寸有物理限制(目前的限制约为100nF)。大于100us的脉冲宽度将导致100nF串联电容器在脉冲结束时放电超过20％，因此100us是脉冲宽度的实际上限。而且，越长的脉冲将增加由于电极下面的电解副产物引起的粘膜表面刺激和敏感的风险，因为脉冲的第一阶段越长，电解反应的副产物将越少被脉冲的第二阶段(相反极性阶段)反转。
此外，从能量角度来看，100us脉冲应当比MB1配置中使用的17.6us脉冲提供显著更多的能量(忽略DC阻挡电容的影响)。
对于上面的选项2)，需要对于32个电极中的每一个将8个脉冲槽挤入帧周期。
要求是设置最低(非零)脉冲宽度，以实现与MB1上的最低振幅设置相同的电荷注入。
在MB1上，伏-秒乘积为17.7us＊3V＝53.1Vus
在MB2上，电压被设置为4.35V，因此所需的最低脉冲宽度为
PWmin＝53.1Vus/4.35V～＝12us
如上述注释中所指示的，用于MB2的最大脉冲电荷需要高于用于MB1的最大脉冲电荷，并使用高于66％的值。这相当于
PWmax＝Vmax(MB1)＊PWMB1＊1.66/VMB2＝10.9V＊17.7us＊1.4/4.35V～＝78us
在实践中，为了适应具有非常高灵敏度的患者，在12us级别以下增加两个步长，并且剩余的步长数(15个)被扩展到78us，具有略微指数的曲线。
ETS脉冲宽度可以被修改为几个离散的设置之一(总共18个，覆盖18步长的MB1范围)，如下表中所阐述的。基于使用MB2设备的患者(n＝120)的反馈，在三种情况下，即使将级别设置为最大，也存在患者可以仅感觉到弱体感刺激的情况。为了迎合这样的患者，附加3个步长包括在顶端，以扩大范围。通过递增脉冲电压(从4.35V到4.85V到5.35V到5.85V)，同时保持脉冲宽度最大为78us，来容纳这些附加的步长。这些附加的步长在下面的表5中以粗体突出显示。
脉冲宽度在患者的直接控制下。例如，它可以通过按下控制设备101上的刺激振幅控制按钮(例如，上/下按钮对)来调节。
表5-根据用于MB2和MB1的全局刺激级别的电脉冲参数
体感刺激动态振幅控制
体感刺激的动态振幅控制可用作对从中可导出体感刺激的音频刺激的相对振幅进行编码的手段。将认识到的是，这促进大大地增加体感刺激的信息速率，使得它可以更接近地匹配它可从中导出的音频刺激的信息速率。
可以实现的信息速率的增加基本上受到人类舌头的体感感知动态范围的限制。
先前对人类舌头ETS的研究表明，典型的感知动态范围从最小感知阈值到最大级别为17.39dB+/-2.3dB，而没有不适。有人还发现，用于振幅鉴别的平均最小可觉差(JND)约为2.4 dB(Lozano，Cecil A.，Kurt A.Kaczmarek和Marco Santello.“Electrotactilestimulation on the tongue：Intensity perception，discrimination，and cross-modality estimation”Somatosensory&motor research 26.2-3(2009)：50-63)。因此，大约8个离散的振幅步长(不包括零)都是表示完整的感知动态范围所需要的。
下表详细说明了通过其可以调制触感刺激的感知振幅的三种方法中的每一种：
表6
脉冲计数控制的方法
脉冲计数控制在实践中可以通过简单地改变任何给定帧中任何给定电极上的电脉冲的数量来实现。这与脉冲串中的脉冲的离散数量或计数对应，其中脉冲串比分析帧长度短。只要帧的持续时间小于或等于感觉集成周期(触感同时性周期)，脉冲就足够宽以使得神经纤维去极化，并且脉冲隔开足够远(即，神经元可以在下一次脉冲之前复极化)，感知到的刺激振幅与直到并包括6或7个脉冲的脉冲数量成比例(Kaczmarek，Kurt，JohnG.Webster和Robert G.Radwin)“Maximal dynamic range electrotactile stimulationwaveform”，Biomedical Engineering，IEEE Transactions on 39.7(1992)：701-715)。
音频频率成分到体感刺激的时间变换
图8至14(包容性的)用来图示音频和体感刺激之间的变换，但是是鉴于频率仓的数量(n)和量化的振幅级别的数量(q)来一般化的。
这些图图示如何将双耳通道之一变换为用在拆分阵列刺激器拓扑中。对于MB1和MB2中使用的统一阵列刺激器拓扑，左右音频通道在变换之前进行混合(音频保持为立体声，以经由头戴式耳机输送给患者)。
仅作为示例，仅针对一个电极(在这种情况下，是与频率仓#3对应的电极#3)图示脉冲模式。
根据以上要求，对于MB1和MB2都可实现的音频到体感变换处理总结如下：
●用于整个治疗期的立体声音频信号(通常为30分钟的音频)
首先
○对于单个阵列实施例，通过对左通道和右通道进行求和、然后进行规格化而被转换成单声道，或者
○对于拆分阵列实施例，音频被规格化而不转换成单声道。
●然后将结果产生的音频划分为持续时间tw的重叠部分，tw与帧持续时间tp的两倍对应
●然后将Blackman逐渐变细(窗口)函数应用于每个音频区段
●然后在每个开窗的音频区段上计算时间-＞频率变换，以产生频域信号
○对于MB1和MB2，离散傅立叶变换是可用的，但是在替代实施例中，可以使用伽马音调滤波器或小波变换。
●根据预先确定的频率仓(例如，按照上面概述的Bark音阶临界频带)进一步分析结果所得的频域信号，以产生n个量值值的阵列，使得每个量值值与用于每个单独频率仓的频域信号的量值对应。
●根据用于整个治疗期的整个信号集合的峰值对量值值的数组进行规格化，以便对于每个频率仓将量值值规格化为最大级别。
●结果所得的规格化的量值值被进一步量化为q个离散的级别。
●结果所得到的量化信号以它们可以被用来控制每个帧周期tp内用于每个频率仓(映射到个体电极)的脉冲数量的方式被存储。
为了在实践中实现这种变换，必须选择在MB2和MB1中使用的几个参数值，包括：
●帧周期tp
●脉冲槽周期tps，它也决定最大ETS脉冲宽度tpw
●音频采样率Fs
以下部分详细说明为MB1和MB2设备定义这些参数值的基本原理、约束和计算。
最优时间分辨率计算
在计算从音频到触感刺激变换的最优时间分辨率时，要考虑几个因素。这些因素中的许多已经在上述部分中阐明，这些在下表7和8列出：
＊Geffen，Gina，Virginia Rosa和Michelle Luciano“Sex differences in theperception of tactile simultaneity”Cortex 36.3(2000)：323-335。
＊＊Burgess，PR T.和E.R.Perl“Cutaneous mechanoreceptors andnociceptors”Somatosensory system.Springer Berlin Heidelberg，1973，29-78。
表7
表8
此外，还有其它几个因素约束听觉到体感映射的设计，包括：
●电-触感刺激电子器件(IOD电子器件)的性质和设计。
●由于流电作用而不是电感作用(faradic action)，电极在出现显著腐蚀之前可以承受的最大脉冲能量级别。
●每个脉冲的可用电压或能量(根据电子设计拓扑)
●从中导出体感刺激的原始听觉刺激的音频采样率。
电极拓扑
在MB1和MB2配置中，都根据若干考虑来配置电极拓扑。为了减少电极的总数并减轻驱动电子器件的复杂性，MB2和MB1被设计为使得相同的电极也充当返回路径电极。换句话说，不需要专用的返回电极，而是在特定时间点将所有电极与活动电极分开配置，以充当接头返回电极。这样做的一个后果是重叠(同时)脉冲的范围较小-理想的刺激范例是没有重叠的脉冲，即，只有一个电极在特定的时间点是活动的。这确保所有其它电极可以被配置为用于刺激电流的返回路径，并且对于总共32个电极，将有31个用于返回路径。这导致活动电极正下方的电场强度最高，相邻(返回)电极下的电场强度只有其一小部分。当刺激能量级别被正确地设置时，只有在活动电极周围的小散布区域内的神经纤维才会被激活。但是，如果刺激能量级别被设置得太高，那么有可能刺激相邻电极下的神经纤维。
时间分辨率计算
脉冲槽
为了维持与音频数据的同步，一个考虑是体感脉冲应当以与音频样本相同的定时分辨率出现，即，以1/44100s(22.6uS)的分辨率。为了适应这种情况，时间轴被划分成周期为tps的“脉冲槽”。
通过验证实验确定，即使在低驱动电压下，22.6us的脉冲宽度也足以激发舌尖中的感觉神经。但是，在验证期间还发现，结果所得数量的电触感脉冲产生非常强烈的，有时令人不愉快的感觉。在脉冲槽间隔上设置下限的另一个约束或考虑与神经复极化周期(2ms)相关。允许有25％的净空，并且由于有32个电极需要服务，因此相关联的脉冲槽可以展开，以覆盖整个2.5ms的复极化周期。因此最小脉冲槽周期应当是2.5ms/32＝78us。也是音频采样率的倍数的下一个最高周期值为90.7us，这导致每4个音频样本一个脉冲槽。因此脉冲槽周期tps＝4/44100＝90.7us。在实践中，脉冲槽之间需要有某个死区时间，因为生成脉冲的微控制器将具有一些开销。已经通过实验证实，即使在脉冲槽周期tps＝90.7us的情况下，在低成本的16位MCU以0.5MIPS运行时，高达78us的脉冲宽度也是可能的。因此，tps的这种选择适用于MB2，其要求IOD中的MCU具有低成本和高能效。
计算帧周期
在计算最小帧周期时，考虑以下约束或考虑。每一帧必须能够容纳8个脉冲(动态振幅)，乘以32个电极乘以脉冲槽周期(90.7us)。因此，帧周期
tp＝n＊q＊tps＝32＊8＊90.7us＝23.219ms
其中
tp＝帧周期，
n是电极的数量(32)，
q是振幅被量化的振幅仓的数量(8)，
由于在给定帧周期内对于每个脉冲槽可以出现32个脉冲，因此在任何给定电极上的脉冲间周期必须最小是
tipp＝tps＊n＝90.703us＊32＝2.9ms
这大于2ms的标称复极化周期，因此满足临界要求，即，在任何给定电极上的后续脉冲仅出现在先前的去极化之后有足够时间复极化的神经纤维之后。
脉冲槽定时
基于参数值，生成触感脉冲的时间模式。每帧总共有256个脉冲槽。如图6中所示，每个电极被指派可用时隙的子集。这个图概述了单帧(帧0)和后续帧(帧1)的脉冲槽的模式。
在任何给定帧中电极被设置为活动的槽的总数由该帧中那个频率仓的振幅确定。例如，如果振幅级别为2，那么用于电极的前两个槽被设置为活动，而其余的被保持停用。在图6所示的示例中，在帧0中对于每个电极#1、#2和#32存在8个脉冲。
ETS脉冲形态
将认识到的是，MB1和MB2配置使用伪双相、阳极(正向前导)脉冲，如图14的“脉冲细节B”中所示。
使用矩形波电压源生成伪双相脉冲，并具有到活动电极的串联电容器。因为电容器两端的净电荷总是等于零(理想电容器对直流电流具有无穷大的阻抗)，所以脉冲实际上是双相的。这导致在电极/粘膜表面界面处生成最少量的电解产物，由此维持电极的完整性并且最小化使患者致敏或重复的风险。
用阳极脉冲进行体内实验的结果表明对于阳极脉冲而不是阴极脉冲的感知阈值显著降低。因而，根据本文描述的实施例来实现阳极脉冲，但是其不限于此。
ETS脉冲模式控制
对于电刺激，有两种主要的控制方法，即
●电压模式控制
●电流模式控制
在表9列出了每一种的相对优点和缺点：
尽管在许多场景中电流模式控制是优选的，但将认识到的是，由于刺激舌头的粘膜表面的必要性，电压模式控制是优选的，原因如下：
●降低“惊吓”危险的风险，例如在以下场景中：电极暂时断开与粘膜表面接触，电压增加以进行补偿，并且当电极再次接触时，较高的电压在电流模式控制回路重新稳定之前引起初始“震惊”。
●恒定电解质(唾液)的可用性导致稳定的电气接口，部分抵消了对电流模式控制的需求。
●与电压模式控制电路相比，32通道电流模式控制电路的成本和复杂性将是显著的。
刺激脉冲的电流模式控制
在本文描述的MB1和MB2配置中，假设刺激是电压模式控制，但是，将认识到的是，也可以使用电流模式控制。基于体内测试，在50us脉冲宽度下，47nF串联阻挡电容器上的电压对于所有用户平均而言从0V降至1.35V。因此所需的电流是
●I＝CdV/T，dV～＝1.35V＊47nF/50us＝1.27mA
因此，如果使用恒定电流模式控制代替电压模式控制，那么应当使用1.27mA的恒定电流，并将电压限制到6V至12V之间的任何位置。
在这种场景中输送电荷的范围将是从
Q(min)＝I＊Tmin＝1.27mA＊5uS＝6.35nC
至
Q(max)＝I＊Tmax＝1.27mA＊78uS＝99nC
以上描述的与针对MB2和MB1配置所提出的配置相关的音频到体感映射的潜在缺点在于，当变换为体感信号时，特别是在较高频率，可以存在显著的听觉事件的时间拖尾，因为：
●对于所有频带，分析窗口都固定在23.2ms
●在分析窗口中存在50％的重叠(为了迎合在计算傅立叶变换之前满足窗口函数的应用)
●听觉事件的振幅被映射成脉冲串而不是单个脉冲，因此从听觉事件导出的体感事件可以在高达8个脉冲的周期内以高达2.9ms的脉冲间间隔散布(即，在持续时间高达20.5ms的时间窗内散布)。
实际上，这导致高频听觉事件的相关性相对于对应体感事件的第一脉冲在时间上移位高达+/-11ms，其中时间移位具有截断的正态分布。
下面概述可选的变换，该变换通过以与那个频带的中心频率相称的速率分析每个频带，即，通过以不同的速率分析每个频带，来摆脱标准傅立叶分析的时间-频率分辨率折衷限制，以便减少结果的时间拖尾。
下面的图18和19示出了替代变换的高级模方框示意图和定时波形。
示意图仅示出变换的n个频率通道中的两个，以及仅用于拆分阵列配置的一侧。在这方面，只示出左音频通道。听觉刺激分量(包括与频谱修改和振幅调节相关的机制)未在这个示意图中示出，因为它对于上面详述的MB1和MB2配置是相同的。
定时图指示用于n个通道之一的典型定时。作为示例示出了两个分析帧，第一帧指示这样一种场景，即，在相关频带中有足够的能量来使得生成体感脉冲，而在第二帧中能量不足并且因此不生成体感脉冲。
带通滤波器被设计为使得它们具有按照Bark音阶临界带宽的中心频率和带宽。在这方面，伽玛音调滤波器组将是合适的，因为滤波器响应与耳蜗中基底膜的响应密切匹配。
该算法如下操作：
●要变换的音频信号被拆分成n个不同的分支，每个体感通道(频率仓)一个分支。
●信号通过带通滤波器，其中心频率优选地在Bark音阶临界频带中心频率。
●然后对信号进行整流(即，计算绝对值)。
●然后整流后的信号在一段时间tf[x]内积分，以计算那个时段内信号的能量。
●积分信号(Iout[x])与比较器中的阈值电平Threashold[x]进行比较，其中比较器的输出一旦积分信号的量值高于阈值就过渡到高电平，反之亦然。
●D型触发器被用于基于比较器输出(Cout[x])和两个脉冲槽定时信号(PulseSet[x]和PulseReset[x])来生成体感脉冲，其中，当且仅当比较器输出在脉冲槽开始的时刻为高时(即，在PulseSet[x]信号过渡到高的时刻)，脉冲才以适当的脉冲宽度生成。
定时信号IntReset[x]、PulseSet[x]和PulseReset[x]被布置为使得：
●与彼此拓扑相邻的电极相关联的脉冲槽中没有重叠(这是为了确保呈现给电极的每个脉冲都使得与所述电极相邻的所有电极可用作电流返回路径)。
●在这个实现的一个版本中，脉冲槽中从来不会有任何重叠(如MB1和MB2的情况)，在这种情况下，除一个电极外的其它所有电极都可以起到返回电流路径的作用。
●在这个实现的另一个版本中，脉冲槽中存在重叠，但仅针对发往彼此不拓扑相邻的电极的脉冲。在实践中，最多可以支持2至4个同时的脉冲，而不违反这种不相邻要求。
●分析周期(帧周期tf[x])必须大于体感不应期(可以约为1ms至2.5ms，实际值必须通过体内实验阐明)。这是为了避免目标神经纤维在前一脉冲之后再复极化之前呈现后续脉冲的可能性。
●分析周期(帧周期tf[x])也应当大于听觉滤波器的脉冲响应。例如，如果使用伽玛音调滤波器，那么脉冲响应可以以滤波器中心频率的大约10个周期表示，因此分析周期应当大于此。
●分析周期(帧周期tf[x])也不应当大大超过听觉滤波器的脉冲响应，因为这将不必要地牺牲变换的时间分辨率。但是，对于高频带，预计不应期将成为与此相关的限制因素。
●为了使给定分析窗口内的积分时段最大化，PulseSet[x]信号应当尽可能接近分析窗口的末端出现(例如，仍然留下足够的时间让脉冲Q[x]在下一个分析窗口开始之前完成，但是脉冲继续进入下一个分析窗口周期也是可行的)。
●分析窗口可以在时间上连续，或者它们可以重叠。对于分析周期tf[x]大于不应期两倍的较低频带，窗口重叠是优选的，因为这改善这些频带中的时间分辨率。在较高的频带处，如果分析周期小于不应期的两倍，那么分析窗口在时间上连续是优选的。下面的定时图仅示出分析窗口在时间上连续的示例。
听觉与体感刺激之间的全局延迟可以通过设置音频信号对患者的延迟(如果需要体感刺激在听觉刺激之前)或通过在体感信号线(Q[x])中包括延迟线(如果需要听觉刺激在体感刺激之前)来配置。
该变换可以在模拟域或数字域中实现，因为系统中没有需要数字信号处理器的元件。但是，将认识到的是，为了减少相关联的电子成本，在数字域中实现变换将是优选的。
定时信号IntReset[x]、PulseSet[x]和PulseReset[x](其中x∈{0：n-1})必须以低抖动生成，因此这种实现更适合数字实现。
这种变换或者离线执行(就像在MB2配置中一样)或者在线执行是可能的。前者的优点是实现是较低功率的，并且将延长该系统的便携式实施例中的电池寿命。该系统的MB2配置可以被编程为通过仅软件改变来实现这种变换。
在这种替代配置的示例性布置中，在满足上面概述的约束的同时，用于每个列出的频率仓(滤波器)的最优分析窗口长度在表10中示出。在这个示例中：
●复极化周期假设为2.5ms，因此在这段时间过去之前，结果所得的变换将不在同一个电极上输出后续脉冲。
●所选的滤波器为伽马音调滤波器，其中心频率与MB2拆分阵列配置中使用的Bark音阶临界频带相同。在这种情况下，伽马音调滤波器被截断为相关滤波器中心频率的10个周期的长度。
●分析窗口长度根据滤波器频率而变化，但它们被设置为最小复极化周期的整数倍。这是为了确保脉冲的时间布置可以使得满足脉冲重叠要求(见上文)。
●分析窗口移位(即，分析窗口对于每个分析步长移位的周期)被设置为使得它大于或等于不应期，并且大于滤波器中心频率的2.5个周期。
如从这个示例中可以看出的，变换的时间分辨率随着音频频率的增加而增加。时间分辨率仅受限于所使用的体感模态的最小复极化周期，或者对于较低频率受限于滤波器的脉冲响应的长度。在某些情况下，这个复极化周期可以是1ms或更低，这将有助于更高频带下的时间分辨率比上面示例中获得的更高。
表10
系统概述
在图7中示出了根据本发明的系统的概述。由中央处理单元CPU 705采样如上所述的双音频输入，其中所述音频输入可以被数字混合并进一步被频谱修改以输出到听觉刺激单元，并且如上所述将音频输入中的一个或多个变换为体感刺激。将认识到的是，这个CPU可以是任何计算设备，诸如嵌入式微控制器、FPGA、个人计算设备(电话、平板电脑、PC等等)。一旦变换完成，就可以将结果所得的数据存储到本地存储器(例如，微型SD卡706)，以节省必须为后续治疗期重新变换音频的能量。将认识到的是，可以使用其它存储器设备。CPU将音频变换为所需的体感刺激，并且将这个刺激与音频709同步地显示在体感刺激阵列708上，音频709通过头戴式耳机的集合被输送(尽管骨传导换能器、扬声器、助听器或耳蜗植入物或其它音频换能器也可以如上所述被使用)。记录与向患者输送刺激相关的关键参数被记录到文件并存储在存储器(诸如卡706)上。这些参数包括但不限于以下：
●使用的持续时间
●使用的时间和日期
●标识数据(硬件序列号、软件版本)，用于追踪独特患者的结果
●刺激参数
●刺激的能量测量
●音频刺激级别设置
●体感刺激级别设置
●音轨选择(用于多音轨系统)
还提供了用于向患者提供反馈的用户接口704，诸如键盘、触摸屏界面、移动计算设备界面、计算机应用等，这将有助于临床医生与系统交互，以配置关键参数，诸如：
●滤波器设置，根据患者听力敏度图或耳鸣匹配频率
●音频音量控制，根据患者的听力敏度图。
除了这种临床医师接口，还提供患者接口703以允许患者调节刺激级别以及治疗期的开始和结束。诸如低功率或低电量之类的事件也可以向患者报告。这也可以是任何视觉或触觉显示器，并且可以包括视觉显示单元、移动计算设备和在其上运行的应用等。
在本文所述的系统中，电极设备电路可以位于口内设备的远处或本地，如在上述MB2和MB1配置中概述的。MB1和MB2之间迁移的主要改变是，全局刺激级别控制优选地通过在MB2配置中改变刺激的脉冲宽度相对于在MB1配置中改变脉冲峰值电压电平来控制。在MB2配置中，驱动电压也可以低于MB1配置中的驱动电压。例如，在本地或MB2配置中，驱动电压电平可以固定在4.2V和5.8V之间，而在远程或MB1配置中，驱动电压可以在3V到11V之间可调节。这要求本地实现中的脉冲宽度的范围将不得不增加，以补偿刺激电压范围的改变。
将认识到的是，其中控制器位于刺激器阵列本地的MB2配置提供了高效的硬件设计，它是更可靠的。例如，在这种配置中，有可能使用4极连接器(例如，微型USB连接器)连接到信号处理控制器，而不是其中激励远离阵列生成的32极连接器。低成本微控制器也可以用于避免远程配置中高压驱动电路系统所需的费用和复杂性。
将认识到的是，在任何配置中，刺激生成单元、听觉刺激单元和刺激阵列都可以彼此无线地通信，而不是通过有线连接进行通信。在MB1配置中，所有部件都连线在一起，而在MB2配置中，听觉刺激设备与刺激生成单元无线通信。
经由感觉刺激的临床研究耳鸣减轻
以下素材描述了对耳鸣治疗设备的MB1配置的实践调查(临床试验)的减少。该试验在2012年6月至9月期间以临床设置执行，参与者患有耳鸣。
素材和方法
受试者
这项前瞻性单臂试验研究经爱尔兰国立大学研究伦理委员会Maynooth和都柏林Hermitage医学诊所批准进行。满足包括/排除标准的自荐患者(见下文)按照他们在诊所出示的次序招募，而不是以任何方式预选。对六十四名参与者进行资格和筛选，并从具有主观、慢性耳鸣的54名合适的参与者获得书面知情同意(19名女性；平均年龄45岁，范围28-64岁，35岁男性；平均年龄＝47岁，范围21-64岁)。慢性耳鸣的确切定义在文献中有所不同，但一般而言指的是在短至中期(即，六个月)内尚未自行解决的耳鸣，并且持久性耳鸣指的是每天都存在的耳鸣。参与者被告知，参与研究是完全自愿的，他们可以随时自由退出研究，而无需给出任何理由。招募过程使参与者有足够的时间充分考虑参与。参与是匿名的。研究参与者的资格取决于以下包括和排除标准：
包括标准：
●年龄＜65岁
●患有持久性主观耳鸣至少之前的6个月
●年龄或噪声相关的感音神经性听力损失(至少一只耳朵＞25dBHL)。
●具有英文阅读、理解和书面表达能力
●能够并愿意参加整个14周的研究
●知情同意
排除标准：
●口腔或舌头、口腔粘膜的溃疡或者显著的口腔内疾病-以减轻这些症状进一步加重的风险
●Meniere病-由于通常与病情相关联的波动的听力损失
●目前有关耳鸣或听力的医疗法律案件-以避免任何利益冲突
●目前正在进行的任何基于药物或电刺激的耳鸣治疗-以准确测量干预的独立效应
●起搏器-由于潜在的电磁干扰
没有被视为有资格参加这项特定研究的参与者被转回他们的全科医生(即，初级保健医师)，并收到正式的拒绝信。
研究设计
这是一项为期14周的单臂试验性研究，以评估听觉和体感双模式刺激的可行性及其对耳鸣结果测量的影响。由于这是一项观察性研究，因此研究人群无意义。参与者在研究期间(即，14周)每两周访视诊所(第0周的V0、第2周的V1等等)。参与者在前3次筛查访视时被筛选，而没有任何干预措施，每次间隔两周，以建立耳鸣严重程度基线临床措施(预治疗)。参与者不需要在这些访视之间执行任何任务。通过采用最常用的心理声学和心理测听耳鸣测量对参与者进行评估，包括：最小遮蔽级别(MML)、耳鸣响度匹配(TLM)和耳鸣致残量表(THI)。筛查评估是在没有任何来自设备的刺激的情况下执行的。
在治疗该病症之外有几个因素可以影响任何耳鸣治疗的预期益处。Hesser等人(The effect of waiting：A meta-analysis of wait-list control groups in trialsfor tinnitus distress，J Psychosom Res.2011年4月；70(4)：378-84)回顾了等待名单上的参与者对耳鸣治疗的响应率，并且发现参与者的痛苦可以在短等待期上减少。这种改善可以归因于参与者从调查人员和/或知识渊博的专业人员那里获得的关注和安慰，这些因素已知有助于缓解耳鸣症状。本研究中的筛查阶段被用来解决由于参与研究的这种预期效应而导致的症状严重程度的改善。第三次筛查访视的评估分数被设置为基线值。预计参与研究的治疗效果的任何改善都可以通过第三次访视来缓解。
在第三次访视中，向参与者提供神经调节设备，以便在剩余的研究中带回家，并且要求在接下来的10周内每天使用它30-60分钟。向参与者演示如何使用该设备并告知将音频和舌头刺激设置为对他们最舒适的级别。要求参与者每两周返回诊所，以便重复在筛查期间执行的评估。当参与者无法返回诊所时，他们远程完成了THI的纸质版本并将该副本发送到调查员位点。建议参与者如果经历任何副作用或不良事件就终止使用设备并调查员联系。他们还被指示关于任何设备故障与研究团队的成员联系。
研究在作为耳鼻喉科研究协会、欧洲耳鼻喉科学会、皇家医学会：耳科学，喉科学和鼻科学，Prosper梅尼尔协会、爱尔兰耳鼻喉科学会和美国听觉学会的会员的资深顾问耳鼻喉科医师头颈外科医生的临床监督下由向爱尔兰助听器协会听力学家和爱尔兰听力学会注册的临床听力学专家进行。同一位听力学家执行所有的评估。评估得分记录在纸质系统中，这意味着听力学家不会对以前的结果一无所知。但是，听力学家在评估期间没有提及以前的评估得分。
合规性监视和数据包括标准
使用设备上的数据记录功能在技术上确定参与者对治疗施用的合规性。以下事件连同其日期和时间被记录在非易失性存储器中：
●电源开/关和治疗开始/暂停/恢复事件
●音频音量和体感刺激强度设置
●经由电极输送的电流量值(用于确定参与者接触)
●电池电压电平
●错误事件
在每次临床访视时，评估参与者的安全性。
虽然治疗持续时间没有明确的规定，但本研究中采用的10周治疗基于Tyler等人的类似神经调节研究(Tyler，R.，Haskell，G.，Preece，J.和Bergan，C.(2001)Nurturingpatient expectations to enhance the treatment of tinnitus.Seminars inHearing，22，15-21)。如果参与者没有完成最终评估，那么使用倒数第二次评估的得分。
该方案要求参与者每周7天每天使用该设备30至60分钟。本文中的合规性是指在会话持续时间(即，设备持续使用多长时间)是至少30分钟的整个治疗过程中的天数。在药物临床研究中，如果参与者的合规性大于80％，那么认为参与者合规。这种治疗的确切持续时间特性仍在调查之中，因此采用更为宽松的合规性切断标准，即，66％；队列根据这个阈值被划分为被认为“合规”的那些和被认为“不合规”的那些。
分析
用于本研究的数据集由来自44名参与者在10周治疗内的THI、TLM和MML数据组成。还收集了关于研究方案的合规性以及参与者在十周内使用的音频和体感刺激设置的数据。如果耳鸣症状得分对于基线(V2)和至少倒数第二次访视是可用的，并且如果他们已经使用设备至少8周(即，没有早返回设备)，那么在分析中包括参与者数据。本文的分析调查了在用该设备治疗10周后是否在三次耳鸣症状评估中观察到统计学改善。
THI得分不是正态分布的，因此使用Wilcoxon签名秩测试来测试基线(V2)与最终访视之间的统计学显著性。发现TLM和MML数据集是正态分布的，并且采用配对的t测试来测试基线(V2)和V7之间的统计学显著差异。除了统计学差异的分析，还评估达到临床显著差异的参与者的比例。Jastraboff等人(Jastreboff PJ，Hazell JW，GrahamRL.Neurophysiological model of tinnitus：dependent of the minimal maskinglevel on treatment outcome.Hear Res.1994年11月；80(2)：216-32)报道了与报告耳鸣改善的患者显著相关的MML音阶上5.3dB的降低。虽然Zeman等人(Zeman F，Koller M，Figueiredo R，Aazevedo A，Rates M，Coelho C，Kleinjung T，de Ridder D，Langguth B，Landgrebe M.Tinnitus handicap inventory for evaluation treatment effects：which changes are clinical relevant？Otolaryngol Head Neck Surg.2011年8月；145(2)：282-7)证明THI得分下降7点也反映了临床上的显著改善。在文献中没有发现TLM的临床显著减少，因此采用用于MML的5.3dB。在临床意义上参考这些值，将参与者基于从基线(V2)到V7的症状得分的差异分类为改善者或未改善者。
日志文件提供了关于设备使用情况以及听觉和体感刺激治疗过程中的刺激级别的信息。辅助分析检查听觉和体感刺激的模式，以调查对参与者使用设备的任何见解。
研究注册
爱尔兰国立大学研究伦理委员会Maynooth或Hermitage医疗中心在批准之前不要求向临床试验注册处注册。该研究被认为是一项可行性研究，因此依据FDAAA 801被豁免注册。
结果
如上面所详述的，通过测量THI、MML和TLM得分随时间的改变，确定听觉和体感多模式刺激对慢性耳鸣结果测量的影响。作为这个试验的一部分，招募54名参与者的队列，每位参与者被要求在使用该设备时完成3次干预免费筛选评估和5次随后的评估。
两名参与者自愿退出。来自另外6名参与者的设备的日志文件在研究期间显示使用该设备非常少，＜10％合规性。另外两名参与者被排除在分析之外；虽然他们对应的日志文件显示了设备的主动使用，但在V3评估之后他们没有返回去进行任何评估访视。总共有十名参与者被排除在最终分析之外。
在没有V0、V1和V2干预的情况下评估的症状得分被用来更好地理解可以归因于非干预影响的症状的变化和改善。对于3次筛查访视(即，非干预性监视)的THI、TLM和MML得分的平均受试者内变异系数COV分别为21％、16％和13％。用于分析的基线值取自第3次筛查访视，即，V2，平均值和标准方差化可见于表13中。对于整个队列随时间的平均THI、TLM和MML得分的改变在图15中给出。
表11：参与者的人口统计资料。×自我评级的视觉模拟音阶，音阶1-10
表12给出了在分析部分中按照症状讨论的那些被认为是合规和不合规的参与者的临床显著改善的人数。在MML音阶中看到的改善者比例最高，30例参与者中有73％表现出临床显著的MML改善。
表12给出了对于每个合规分类中每种耳鸣症状的改善者/未改善者的数量；
￥改善者在THI音阶上实现最小7分的下降
§改善者在TLM音阶上实现最小5.3 dB的下降
改进者在MML音阶上实现最小5.3 dB的下降
表13给出了对于整个队列以及当队列被划分为两类(合规和不合规)时对于基线(V2)和V7的平均THI、TLM和MML得分。
表13。对于基线和最终访视的平均耳鸣症状值，＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001
来自设备的日志文件提供了关于参与者使用的刺激参数的使用模式的信息。由于电子记录系统中的错误，来自三位参与者的数据被排除在这种分析之外。在使用该设备的日子里，对于所有参与者的平均会话持续时间为47分钟(SD＝20分钟)。表14给出了使用情况统计信息。
＊整个组的平均治疗持续时间(N＝44)**为67天。因此，66％的合规性阈值与44天对应。
**受试者的总数：54；从分析中排除(10)：未使用设备(3)，在干预前退出(3)，未完成评估计划(4)
表14
使用第一周后的平均体感和音频刺激设置分别为6pt(SD＝4.2)(最小0和最大17)和-8.5dB(SD＝8.1dB)。从最后一周的日志文件中提取出的平均体感和音频刺激设置分别为7.4pts(SD＝5.4)和-16dB(SD＝6.6dB)。在治疗开始和结束时的刺激设置之间没有统计学差异。参与者能够在10周的治疗内修改音频的音量和体感刺激的强度。从日志数据中观察到，参与者对体感刺激的改变远大于对音频刺激的改变；计算干预10周内每个参与者的变异系数，整个队列的COV对于体感和听觉刺激设置分别为35％和15％。对于或者改善者或者未改善者，在刺激设置与症状得分的改变之间没有建立显著关系。虽然没有对使用的易用性和耐受性执行具体的评估，但没有参与者报告在调查员位点进行评估期间出现明显不适。
附加实施例
本技术的上述实施例可以以多种方式中的任何一种来实现。例如，可以使用硬件、软件或其组合来实现实施例。当以软件实现时，软件代码可以在任何合适的处理器或处理器集合上执行，不管是在单个计算机上提供还是分布在多个计算机中。应当认识到的是，执行上述功能的任何部件或部件集合可以被遗传地认为是控制上面讨论的功能的一个或多个控制器。一个或多个控制器可以以多种方式来实现，诸如用专用硬件或用使用微码或软件来编程以执行上述功能的通用硬件(例如，一个或多个处理器)。在这方面，应当认识到的是，本技术的实施例的一个实现包括至少一个编码有计算机程序(即，多条指令)的计算机可读存储介质(例如，计算机存储器、软盘、光盘、磁带、闪存驱动器等等)，当指令在处理器上执行时，执行本技术的实施例的上述功能。计算机可读存储介质可以是可运输的，使得存储在其上的程序可以被加载到任何计算机资源上，以实现本文讨论的本技术的各方面。此外，应当认识到的是，对于在被执行时执行上面讨论的功能的计算机程序的引用不限于在主计算机上运行的应用程序。相反，术语“计算机程序”在本文中以一般意义使用，以引用可以被用于编程处理器以实现本技术的上述方面的任何类型的计算机代码(例如，软件或微代码)。
虽然本文已经描述和图示了各种发明性实施例，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行功能和/或获得结果和/或所述优点中的一个或多个的各种其它手段和/或结构并且每个这样的变化和/或修改被认为是在本文描述的发明实施例的范围内。本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体发明实施例的许多等同物。因此，应当理解的是，前述实施例仅以示例的方式呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，可以以与具体描述和要求保护的方式不同的方式来实践该发明性实施例。本技术的发明性实施例针对本文所述的每个个体特征、系统、物品、材料、套件和/或方法。此外，如果这些特征、系统、物品、材料、套件和/或方法不是相互不一致的，那么两个或更多个这种特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任意组合包括在本公开的发明性范围内。如本文所定义和使用的，所有定义都应当被理解为控制字典定义、通过引用并入的文献中的定义和/或所定义的术语的普通含义。除非有明确的相反指示，否则本文在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”应当理解为意指“至少一”。
如本文在说明书和权利要求书中使用的，短语“和/或”应当被理解为意指如此联接的元素的“一个或两个”，即，在一些情况下联合存在并且在其它情况下分离存在的元素。用“和/或”列出的多个元素应当以相同的方式解释，即，如此联接的元素中的“一个或多个”。除了由“和/或”子句具体识别的元素之外，其它元素可以可选地存在，而不管与具体识别出的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，当与诸如“包括”之类的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施例中可以仅指A(可选地包括除B以外的元素)；在另一个实施例中，可以仅指B(可选地包括除A以外的元素)；在还有一个实施例中，指A和B(可选地包括其它元素)；等等。如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“或”应当被理解为具有与以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项时，“或”或“和/或”应当被解释为包含性的，即，包括多个元素或元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及可选地附加未列出的项。只有清楚地指示相反的术语，诸如“仅一个”或“确切一个”或者当在权利要求中使用时，“由...组成”，将指包括多个元素或元素列表中的确切一个。一般而言，本文使用的术语“或”应该仅在排他性术语(诸如“任一”、“之一”、“仅其中之一”或“确切一个”)之前被解释为指示排他性替代(即，“一个或另一个，但不是两个”)。当在权利要求中使用时，“基本由......组成”应当具有其在专利法领域中使用的普通含义。如本文在说明书和权利要求书中所使用的，引用一个或多个元素的列表时的短语“至少一个”应当被理解为是指从元素列表中的任何一个或多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括在元素列表中明确列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任意组合。这个定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素列表内具体识别出的元素之外的元素可以可选地存在，而不管与具体识别出的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，“A和B中的至少一个”(或者等同地“A或B中的至少一个”，或者等同地“A和/或B中的至少一个”)可以在一个实施例中指至少一个A，可选地包括多于一个A，而不存在B(并且可选地包括除了B以外的元素)；在另一个实施例中，只至少一个B，可选地包括多于一个B，而不存在A(并且可选地包括除了A以外的元素)；在又一个实施例中，指至少一个A，可选地包括多于一个A，以及至少一个B，可选地包括多于一个B(并且可选地包括其它元素)；等等。还应当理解的是，除非有明确地指示相反，否则在本文要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于叙述该方法的步骤或动作的次序。在权利要求以及上面的说明书中，所有过渡性短语(诸如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”、“由...组成”等)应当被理解为是开放式的，即，意味着包括但不限于。
当在本文中参考本发明使用时，词语“包括”以及词语“具有/包含”用于指定所陈述的特征、整数、步骤或部件的存在，但是不排除一个或多个其它特征、整数、步骤、部件或其组合的存在或添加。将认识到的是，为了清楚起见，在分开的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开或以任何合适的组合提供。

Claims (19)

1.一种用于治疗听觉系统的神经障碍的装置，包括刺激生成单元和体感刺激单元；
刺激生成单元可操作以分析音频信号，所述音频信号包括包含宽带或白噪声分量的第一分量和包含多个复杂猝发音的第二分量，并且生成表示所述音频信号的第一分量或第二分量当中的至少一个分量的多个致动信号，并且还对所述音频信号进行频谱修改以生成双耳修改的音频信号以输送至受试者；以及
其中所述体感刺激单元包括：
刺激器阵列，每一个刺激器可以被独立地致动，以用修改后的音频信号将体感刺激施加到受试者；以及输入端，用于从所述刺激生成单元接收所述多个致动信号并且以预定模式将各个致动信号指引到阵列中的各个刺激器，
刺激生成单元还被配置为在表示所述音频信号的所述多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。
2.如权利要求1所述的装置，其中延迟是-50ms至+50ms范围内的固定延迟，或者其中延迟是修改后的音频信号与所述多个致动信号之间的随机延迟，所述随机延迟具有矩形的概率密度函数，具有高达+/-50ms的限制，或者具有高斯概率密度函数，其标准偏差高达20ms。
3.如任一项前述权利要求所述的装置，其中刺激生成单元可操作以在预定时段内调度所述多个致动信号，其中在所述预定时段内调度的所述多个致动信号的数量与多个临界频带频率内并且在所述预定时段内的双耳修改的音频信号的振幅成比例。
4.如权利要求3所述的装置，其中预定时段是23.2ms，或者其中预定时段被设置为使得所述多个致动信号出现，在所述致动信号中的每一个致动信号之间具有至少一个体感神经纤维不应期的周期。
5.如任一项前述权利要求所述的装置，其中刺激生成单元包括用于控制修改后的音频信号的振幅和体感刺激的振幅的振幅控件。
6.如权利要求5所述的装置，其中振幅控件还可操作，以在受试者的治疗期间调制修改后的音频信号的振幅一段时间。
7.如权利要求6所述的装置，其中振幅控件可操作，以在完成受试者的治疗期之前的1分钟到5分钟之间将修改后的音频信号的振幅从标称水平斜降至与受试者的听力水平相称的水平。
8.如任一项前述权利要求所述的装置，其中刺激生成单元还包括根据受试者的听力敏度图校准的提升滤波器，并且其中刺激生成单元可操作以通过使音频信号通过所述频带提升滤波器来对所述音频信号进行频谱修改，以产生所述修改后的音频信号。
9.如权利要求8所述的装置，其中提升滤波器是中心频率被设置为匹配患者的听力敏度图的最陡峭滚降的频带提升滤波器，其中频带提升滤波器的半功率带宽在规格化到中心频率的0.5和1.5倍频程之间并且具有至少12dB的提升量值。
10.如权利要求8所述的装置，其中提升滤波器代表受试者的同侧耳朵中的听力敏度图的反演，并且该滤波器被配置为补偿至少30dB的不足并且在500Hz至16kHz的范围内可操作。
11.如任一项前述权利要求所述的装置，其中所述刺激器阵列包括附加阵列，该附加阵列包括相对于刺激器阵列对称地布置并且被配置为向受试者输送伪刺激的至少两个刺激器。
12.如权利要求1至10中任一项所述的装置，其中刺激器阵列被布置为输送治疗刺激和伪刺激两者，使得它们在时间上多路复用，伪刺激与治疗刺激的标记与空间比不超过0.1。
13.如任一项前述权利要求所述的装置，其中所述体感刺激单元是尺寸适于对受试者的神经纤维经皮肤或经粘膜施加的主体的形式。
14.如权利要求11所述的装置，其中体感刺激包括具有周期小于体感刺激单元所应用于的神经纤维的复极化周期的脉冲串的周期性脉冲串。
15.如权利要求13或14所述的装置，其中体感刺激单元是尺寸适于对三叉神经的下颌分支或舌侧分支或上颌分支或眼科分支或辅助神经或颈脊神经C1和C2施加的主体的形式。
16.如任一项前述权利要求所述的装置，其中体感单元是尺寸适于定位在舌头上的主体的形式，并且其中刺激器阵列包括具有相同数量的沿着舌头的中线分布的刺激器的拆分阵列，并且其中预定模式包括各个致动信号的同侧映射，其中死区沿着中线定位。
17.如权利要求16所述的装置，其中体感单元的尺寸还适于提供用于沿着中线使设备居中的定位辅助。
18.如权利要求1至16中任一项所述的装置，其中刺激器阵列以光栅模式布置，使得光栅模式中的每个刺激器从最低频率仓到最高频率仓布置，或者刺激器阵列布置在螺旋模式中，其中最低频率映射在螺旋内侧并且最高频率映射在螺旋外侧。
19.一种治疗听觉系统的神经障碍的方法，包括：
分析音频信号，所述音频信号包括包含宽带或白噪声分量的第一分量和包含多个复杂猝发音的第二分量；
生成表示所述音频信号的第一分量或第二分量当中的至少一个分量并且独立地致动刺激器阵列以将体感激励施加到受试者的多个致动信号；以及
对所述音频信号进行频谱修改，以生成用于输送到受试者的双耳修改的音频信号；其中体感刺激和修改后的音频信号被同步地施加到受试者；并且所述方法还包括
在表示所述音频信号的所述多个致动信号与双耳修改的音频信号之间引入延迟。
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