CN108421083B - 一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法与应用 - Google Patents

一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医用合金涂层技术领域，提供了一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法与应用。本发明通过将硝酸铝、硝酸银和水配制成溶液A；将双膦酸盐和水配制成溶液B；将溶液A与溶液B混合后，调节pH值至11.5～12.5，得到前驱体乳液；取Mg合金基材与前驱体乳液在110～125℃条件下水热反应10～24h，得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层。利用本发明所述制备方法得到的双膦酸盐药物/纳米银双功能镁合金涂层，结构致密、耐蚀性良好、同时具有抗菌和促进骨增殖的优良性能。

Description

一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法 与应用
技术领域
本发明涉及医用合金涂层技术领域，尤其涉及一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法与应用。
背景技术
医用镁合金具有生物可降解性、良好的生物相容性和力学相容性，与临床应用的钛合金等植入材料相比，医用镁合金优点明显：镁合金的弹性模量与人骨接近，降低了“应力遮挡”效应，力学相容性良好；镁元素是人体必需的元素，参与人体新陈代谢和酶促反应，促进骨细胞的增殖与分化，加速骨组织愈合；镁的低电位赋予其可降解性，在体液环境镁易于腐蚀降解，最终被人体吸收，避免二次介入，降低了感染风险，减轻了病人痛苦，节约了大量的医疗资源。但是，医用镁合金在实际应用中的问题在于：降解速率过快，植入部位pH失衡，力学性能丧失过快，不能满足临床服役部位的需求；术后24h感染影响骨组织生长，成骨缓慢，迁延不愈。因此，亟待开发一种既能提高医用镁合金耐蚀性，又赋予其抗菌、促进骨细胞增殖的涂层与制备方法。
水滑石(Layered double hydroxides，LDH)是一种阴离子型层状化合物，利用层状化合物主体在强极性分子作用下所具有的可插层性和层间离子的可交换性，将一些功能性客体物质引入层间空隙并将层板距离撑开从而形成层柱化合物。现阶段在制备镁合金新型耐蚀涂层时，水滑石具有如下特点备受关注：(1)镁铝水滑石涂层具有离子可交换、自愈合、耐蚀性好。(Rongchang Zeng,et al.Corrosion resistance ofMg-Al-LDH coating onmagnesium alloy AZ31.Surface and Coatings Technology，258，2014，1152-1158)。(2)镁铝生物相容性良好，带有水滑石涂层的镁合金植入小鼠皮下炎症发生率与未经处理的涂层相比没有显著性差异。(Xuanyong Liu,et al.Enhanced Corrosion Resistance andBiocompatibility of Magnesium alloy by Mg-Al-Layered Double Hydroxide，ACSAppl.Mater.Interfaces，2016(8):35033-35044)。(3)药物分子可以进入层间离子，是一种黏土类药物递送系统，受到药物载体研究的的关注。(Helen M.Burt，et al.Drugintercalation in layered double hydroxide clay:Application in the developmentofa nanocomposite film for guided tissue regeneration.International Journalof Pharmaceutics.2011(416):305–313.)(4)表面丰富的羟基为进一步地功能修饰预留了很大空间，水滑石成为当前医用合金靶向治疗、缓释控释的“明星载体”。
如：中国专利CN106693044A公开了一种谷氨酸根插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，其以硝酸镁、硝酸铝、氢氧化钠、谷氨酸钠为原料制备前驱体溶液；然后，在水热反应釜中，采用共沉淀法和水热沉积法在镁合金表面合成谷氨酸根水滑石涂层，所制得的涂层具有结构致密、附着力强、自愈合和离子可交换性以及耐蚀性优良和生物相容性好等特点；与现有技术的镁合金表面水滑石涂层相比，除具有良好的耐蚀性能外，还可通过分子识别，在生物体内诱导羟基磷灰石形成，加速生物矿化过程。但是这种谷氨酸根水滑石医用镁合金涂层的耐腐蚀性依旧无法满足现阶段医用镁合金的要求，而且上述医用镁合金涂层在促进骨增殖功能化以及抗菌性能方面仍存在不足。
综合国内外的研究现状，现有的技术中，在镁合金表面制备的涂层耐蚀性均有待提高，且大多数涂层功能较为单一，并不兼具抗菌和促进骨增殖的性能。
发明内容
本发明针对目前医用镁合金的降解速率过快和需要抗菌、需要促进骨增殖等功能化的技术问题，提供了一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，利用本发明提供的制备方法得到的双膦酸盐药物/纳米银双功能涂层，结构致密、耐蚀性良好、同时具有抗菌和促进骨增殖性能。
本发明提供了一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，包括如下步骤：
将硝酸铝、硝酸银和水配制成溶液A；
将双膦酸盐和水配制成溶液B；
将溶液A与溶液B混合后，调节pH值至11.5～12.5，得到前驱体乳液；
取Mg合金基材与前驱体乳液在110～125℃条件下水热反应10～24h，得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层。
优选的，所述硝酸铝、硝酸银的物质的量和水的体积比为0.01～0.03mol：0.005～0.015mol：50～100mL。
优选的，所述溶液B中双膦酸盐的浓度为0.005～0.1mol/L。
优选的，所述溶液A中硝酸铝与溶液B中双膦酸盐的摩尔比为1～3：0.05～1。
优选的，所述双膦酸盐为阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠中的一种或多种。
优选的，所述调节pH值用试剂为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1～1mol/L。
优选的，所述Mg合金基材为Mg-Zn-M，其中M为Zr、Sr、Ca和Ag中的一种或多种。
本发明还提供了一种利用上述制备方法得到的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层，包括双膦酸盐药物插层水滑石和负载在水滑石表面上的纳米银。
优选的，所述纳米银的直径大小为20～50nm。
本发明还提供了一种利用上述制备方法得到的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层在骨植入及骨修复材料中的应用。
本发明提供的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，以硝酸铝、硝酸银、双膦酸盐、氢氧化钠为原料制备前驱体乳液；然后，在上述前驱体乳液中，采用水热法一步在Mg合金基材表面反应生成既有双膦酸盐插层、又有纳米银负载的双功能水滑石医用镁合金涂层。双膦酸盐插层药物具有缓释效果，双膦酸盐作为一类以P-C-P基团为活性官能团的有机磷酸酯药物，其通过紧密地吸附在羟基磷灰石的表面，羟基磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟基磷灰石的双向过程均被抑制抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。负载在水滑石层表面的纳米银与病原菌的细胞壁/膜结合后，能直接进入菌体、迅速与氧代谢酶的巯基(-SH)结合，使酶失活，阻断呼吸代谢使其窒息而死。这种独特的杀菌机理，使得纳米银颗粒在低含量就可迅速杀死致病菌，实现优异的广谱抗菌特性。
本发明提供的制备方法采用反应温和的水热法，得到的双膦酸盐药物水滑石插层镁合金涂层热应力较小，涂层结合力强、结构明确、插层率高，能够显著提高涂层的致密性和耐蚀性。
附图说明
图1为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的环境扫描电镜图(ESEM)及能谱分析(EDS)结果；
图2为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的X射线衍射图谱(XRD)；
图3为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样截面的扫描电镜照片(SEM)和截面能谱分析图(EDS)；
图4为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样、无双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金试样及无任何涂层医用镁合金试样的动电位极化曲线图；
图5为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样、无双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金试样及无任何涂层医用镁合金试样的析氢量与浸泡时间的关系曲线；
图6为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层与无任何涂层医用镁合金试样在细胞培养液(DMEM)中浸泡3个月后的X射线衍射分析图谱；
图7为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样在DMEM中浸泡15天过程中双膦酸盐药物与银离子缓释曲线；
图8为实施例3所得的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样与无任何涂层医用镁合金试样的外观图。
具体实施方式
本发明提供了一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，包括如下步骤：
将硝酸铝、硝酸银和水配制成溶液A；
将双膦酸盐和水配制成溶液B；
将溶液A与溶液B混合后，调节pH值至11.5～12.5，得到前驱体乳液；
取Mg合金基材与前驱体乳液在110～125℃条件下水热反应10～24h，得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层。
本发明对于溶液A和溶液B的配制次序没有特殊要求，可同时进行，也可分开进行。
本发明将硝酸铝、硝酸银、水配制成溶液A。在本发明中，所述硝酸铝、硝酸银的物质的量和水的体积比优选为0.01～0.03mol：0.005～0.015mol：50～100mL，更优选为0.01～0.02mol：0.005～0.01mol：80～100mL；本发明对于溶液A的配制方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的溶液配制方法即可。在本发明中，所述硝酸铝和硝酸银的纯度优选为优级纯；在本发明具体实施例中，所述硝酸铝优选为九水合硝酸铝，所述水优选为蒸馏水或去离子水。
本发明将双膦酸盐、水配制成溶液B。在本发明中，所述溶液B中双膦酸盐的浓度优选为0.005～0.1mol/L，更优选为0.01～0.05mol/L。本发明对于溶液B的配制方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的溶液配制方法即可。在本发明中，所述双膦酸盐优选包括阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠中的一种或多种，在本发明具体实施例中优选为阿仑膦酸钠。在本发明具体实施例中，所述水优选为蒸馏水或去离子水。
得到溶液A和溶液B后，本发明将所述溶液A与溶液B混合后，调节pH值至11.5～12.5，得到前驱体乳液。
本发明对于溶液A和B混合的操作没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的溶液混合方法即可。在本发明中，所述混合优选包括将溶液A逐滴滴加入溶液B中或将溶液B逐滴滴加入溶液A中。
在本发明中，所述调节pH值用试剂优选为氢氧化钠溶液。所述氢氧化钠溶液的浓度优选为0.1～1mol/L，更优选为0.02～0.05mol/L，所述氢氧化钠溶液的用量依据前驱体乳液pH值的需求进行调整。本发明调节pH值至11.5～12.5的目的：一、是为了在强碱性条件下，生稳定的水滑石；二、促进硝酸银分解，生成纳米银单质。采用氢氧化钠溶液是由于双膦酸盐大都为钠盐，能够避免引入其他金属离子杂质。
在本发明中，所述溶液A中硝酸银与溶液B中双膦酸盐的摩尔比优选为1～3：0.05～1，更优选为1～2:0.1～1。双膦酸盐能够提供双膦酸盐阴离子，由于双膦酸盐阴离子有着较大的浓度梯度，与前期进入水滑石层间的NO3 -(主要是硝酸铝和硝酸银提供)发生离子交换，生成双膦酸盐阴离子插层的水滑石。
得到前驱体乳液后，本发明取Mg合金基材与前驱体乳液在110～125℃条件下水热反应10～24h，得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层。
在本发明中，所述水热反应的温度优选为115～120℃，所述水热反应的时间优选为12～20h。在本发明中，上述条件下的水热反应为高温、密闭环境，涂层热应力较小，因此涂层结合力强、结构明确、插层率高，能够显著提高涂层的致密性和耐蚀性，而且制备得到的银负载颗粒为纳米尺度。
在本发明中，所述Mg合金基材为Mg-Zn-M，其中M优选为Zr、Sr、Ca和Ag中的一种或多种；本发明对于Mg合金基材的来源及制备没有特殊限定，采用本领域常规的合金制备方式即可。
本发明优选在水热反应前对所述Mg合金基材进行净化处理。在本发明中，所述净化处理优选依次包括：去除氧化皮、超声洗涤和干燥。
本发明优选采用机械打磨和/或水磨砂纸打磨的方式去除氧化皮；本发明对于所述打磨的参数没有特殊要求，采用本领域常规的打磨方法即可；在本发明中，所述水磨砂纸优选包括320#、800#和1500#水磨砂纸中的一种或多种。
在本发明中，所述超声洗涤优选包括：将基材置于丙酮中超声震荡1～5次，超声时间优选为5～20分钟/次，再置于乙醇(纯度为98％～100％)中超声震荡1～5次，超声时间优选为5～20分钟/次。
在本发明中，所述干燥优选为冷风干燥，本发明对于干燥的设备及参数没有特殊要求，能够使合金基材冷却即可。
本发明优选将Mg合金基材与前驱体乳液移入水热反应釜中，保持上述合金基材垂直于反应釜底面，进行水热反应，以便增大水热反应接触面积，提高反应均匀性和涂层效果。
水热反应结束后，本发明优选对对所述水热反应的产物依次进行冷却、洗涤得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层。
在本发明中，所述冷却优选为自然冷却。
在本发明中，所述洗涤优选依次包括漂洗和干燥。本发明对于漂洗的时间和次数没有特殊要求；在本发明中，所述漂洗优选包括去离子水漂洗和无水乙醇漂洗。在本发明中，所述去离子水漂洗和无水乙醇漂洗的次数独立优选为1～3次，所述离子水漂洗和无水乙醇漂洗的时间独立优选为3～5min/次。
在本发明中，所述干燥优选在鼓风干燥箱中进行，所述干燥时间优选为12～24h，更优选为18～20h。
本发明还提供了一种利用上述制备方法得到的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层，包括双膦酸盐药物插层水滑石和负载在水滑石表面上的纳米银。在本发明中，所述纳米银的直径大小优选为20～50nm，更优选为30～40nm。
本发明提供的涂层具有双膦酸盐药物插层水滑石和纳米银负载的双功能特性，结构致密、耐蚀性较好，双膦酸盐药物插层插层率较高具有缓释效果，表面负载的纳米银颗粒具有广谱抗菌性，与传统的医用镁合金涂层相比，具有抗菌、在生物体内诱导磷灰石形成，促进骨增殖的效果。
本发明制备双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的形成机理如下：
1)水滑石结构的生成：
Mg镁合金基材由于第二相与基材存在电位差，镁基材作为阳极，第二相作为阴极，发生如下电化学腐蚀：
阳极反应为：Mg→Mg++e-
Mg++H2O→Mg2++OH-+1/2H2↑
阴极反应为：2H2O+2e-→H2↑+2OH-
总反应为：Mg+2H2O-→H2↑+Mg(OH)2
初生的Mg(OH)2晶核遇到周围大量的Al(OH)4 -，在氢氧化钠强碱性条件下发生如下反应：
2Mg(OH)2+Al(OH)4 -→Mg2Al(OH)7+OH-
初生的Mg(OH)2发生解离和扩散反应，并立即发生取代反应：
Mg(OH)2→Mg2++2OH-
Mg2++2OH-+2Al(OH)4 -→MgAl2(OH)8+2OH-
Al3+取代Mg(OH)2后，在氢氧化钠强碱性环境下，Mg2Al(OH)7和MgAl2(OH)8脱Al反应，生成稳定的水滑石：
3Mg2Al(OH)7+OH-+4H2O→Mg6Al2(OH)18·4H2O+4Al(OH)-
6MgAl2(OH)8+10H2O→Mg6Al2(OH)18·4H2O+10Al(OH)4 -
2)双膦酸盐插层的形成：前驱体乳液中的双膦酸盐阴离子由于有着较大的浓度梯度，因此与前期进入水滑石层间的NO3 -发生离子交换，最后生成双膦酸盐阴离子插层的水滑石。
3)纳米银颗粒的负载：在水热反应条件下，硝酸银发生如下分解反应，生成纳米级的银单质并负载在双膦酸盐插层水滑石表面层板上：
Ag++OH-→AgOH
2AgOH→Ag2O+H2O
Ag2O→Ag(0)+O2
本发明还提供了一种上述制备方法得到的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层或上述双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层在骨植入及骨修复材料中的应用。本发明对于涂层的具体应用方式没有特殊限定，可以以任意组合形式或形态植入骨骼中进行修复，其具体的制备方式参照本领域常规技术即可，在此不作赘述。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：
(1)将表面积为1cm2的镁合金Mg-3Zn-0.8Zr进行机械打磨，依次用320#、800#、1500#水磨砂纸打磨试样表面，将氧化层去除；置于丙酮中超声震荡2次，20分钟/次，再置于无水乙醇中超声震荡5次，10分钟/次，用冷风吹干。
(2)称取0.02mol Al(NO3)36H2O和0.015mol AgNO3溶于100mL去离子水中，配成溶液A。
(3)称取阿仑膦酸钠0.005mol溶于100mL去离子水中，配成溶液B。将溶液B逐滴滴加到溶液A中，磁力搅拌30min，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH＝12.5，得到前驱体乳液。
(4)将净化处理后的镁合金基材和上述前驱体乳液置于水热反应釜，在125℃下保温10h进行水热反应。
(5)水热反应结束后将反应釜随炉冷至室温，取出样品，用去离子水漂洗3次，每次5分钟；再用无水乙醇漂洗3次，每次3分钟。将样品在鼓风干燥箱中干燥24小时，得到所需的镁合金涂层样品。
实施例2：
(1)将表面积为1cm2的镁合金Mg-3Zn-0.8Zr-0.3Sr进行机械打磨，依次用320#、800#、1500#水磨砂纸打磨试样表面，将氧化层去除；置于丙酮中超声震荡5次，5分钟/次，再置于无水乙醇中超声震荡2次，15分钟/次，用冷风吹干。
(2)称取0.01mol Al(NO3)36H2O和0.005mol AgNO3溶于50mL去离子水中，配成溶液A。
(3)称取阿仑膦酸钠0.0005mol溶于100mL去离子水中，配成溶液B。将溶液B逐滴滴加到溶液A中，磁力搅拌30min，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH＝11.5，得到前驱体乳液。
(4)将净化处理后的镁合金基材和上述处理置于水热反应釜中，在110℃下保温12小时发生水热反应。
(5)水热反应结束后，将反应釜随炉冷至室温，取出样品，用去离子水漂洗5次，每次3分钟；再用无水乙醇漂洗1次，每次3分钟。将样品在鼓风干燥箱中干燥24小时，得到所需的镁合金涂层样品。
实施例3：
(1)将表面积为1cm2的镁合金Mg-3Zn-0.Zr-0.3Ag进行机械打磨，依次用320#、800#、1500#水磨砂纸打磨试样表面，将氧化层去除；置于丙酮中超声震荡3次，10分钟/次，再置于无水乙醇中超声震荡3次，10分钟/次，用冷风吹干。
(2)称取0.02mol Al(NO3)36H2O和0.01mol AgNO3溶于100mL去离子水中，配成溶液A。
(3)称取阿仑膦酸钠0.01mol溶于100mL去离子水中，配成溶液B。将溶液B逐滴滴加到溶液A中，磁力搅拌30min混合，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH＝12.2，得到前驱体乳液。
(4)将净化处理后的镁合金基材和上述前驱体乳液置于水热反应釜中，在120℃下保温24小时发生水热反应。
(5)水热反应结束后，将反应釜随炉冷至室温，取出样品，用去离子水漂洗3次，每次3分钟；再用无水乙醇漂洗1次，每次3分钟。将样品在鼓风干燥箱中干燥24小时，得到所需的镁合金涂层样品。
对比例1
一种无任何涂层的医用镁合金，其制备过程与实施例3中步骤1)中镁合金净化处理方法相同。
对比例2
一种无药物插层水滑石镁合金涂层，其制备过程与实施例3的区别仅在于没有添加阿仑膦酸钠药物插层，其余步骤与实施例3相同。
实施例4
镁合金涂层样品的表征和性能评价：
选取实施例3作为代表性的实施例，将得到带有所述的涂层的样品进行X射线衍射(XRD)、环境扫描电镜图(SESM)、能谱分析(EDS)、动电位极化曲线(PDP)、析氢实验(HER)、在细胞培养液(DMEM)中浸泡3个月的样品的X射线衍射(XRD)、电感耦合-等离子体原子发射光谱(ICP)以及高效液相色谱(HPLC)分析，分析结果如下。
图1所示为得到带有所述的涂层样品的环境扫描电镜图(SESM)。其中左图为低倍照片，右图为高倍照片，右图上表格为表面能谱分析结果。左图方框区域为右图放大区域。右图方框区域为能谱分析区域。可以发现，涂层没有裂纹，致密度好，没有出现开裂现象。高倍放大照片显示涂层由近乎垂直于表面的鳞片状物质组成，同样没有出现开裂现象。能谱分析结果证实了水滑石中必须存在的元素(Mg，Al，O)，证实了水滑石结构的存在。
图2所示为得到带有所述的涂层样品的X射线衍射图谱(XRD)。从图中可以找到双膦酸盐药物插层水滑石(LDH-ALN)和纳米银(Ag)的衍射峰归属，证实了所得到带有所述的涂层的样品是由双膦酸盐药物插层水滑石(LDH-ALN)和纳米银(Ag)物相组成的，且衍射峰尖锐、分离度好，半峰宽较窄，说明得到带有所述的涂层的样品结晶性好，因此致密度高，这一点对于涂层的耐蚀性的提高是非常关键的。
图3所示为得到带有所述的涂层样品的截面的扫描电镜照片(SEM)和截面能谱分析(EDS)结果。四张图从左到右分别为：截面的扫描电镜照片(SEM)，Mg元素截面能谱分析(EDS)结果，O元素截面能谱分析(EDS)结果，Al元素截面能谱分析(EDS)结果。从SEM照片可以发现，涂层内部结构致密，没有空洞，没有开裂，这进一步证实了SEM和XRD的结果。此外，EDS结果证实了涂层的元素成分与水滑石一致，这同样与图1表面EDS结果一致。
图4所示为得到带有所述的涂层样品的动电位极化曲线(PDP)。在金属腐蚀电化学研究中，一般认为动电位极化曲线(PDP)是一种有效而快速的对金属材料或带涂层的金属材料的耐蚀性进行评价的方法。理论上说，金属材料或带涂层的金属材料的自腐蚀电位(Ecorr)越大，说明该材料在热力学上发生腐蚀的倾向越小，耐蚀性却高；自腐蚀电流密度(icorr)越小，说明该材料在实际使用环境中发生腐蚀的速率越低。图4说明了水滑石涂层不管有没有插层双膦酸盐药物，腐蚀电位都要高于无任何涂层试样(-1.42V)，水滑石涂层不管有没有插层双膦酸盐药物，在热力学上发生腐蚀的倾向都低于无任何涂层试样。而双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样、无双膦酸盐药物插层水滑石试样的腐蚀电位分别为-1.33V和-1.34V，都高于无任何涂层试样，而有无药物插层几乎不影响涂层的耐蚀性。
从自腐蚀电流密度(icorr)角度分析，无任何涂层试样的自腐蚀电流密度为9.8E-5A/cm2，双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样为6.2E-7A/cm2，而无双膦酸盐药物插层水滑石试样为7.2E-7A/cm2。自腐蚀电流密度是从电化学腐蚀的速率上来表征腐蚀进程的快慢程度，在某种程度上说更能反映腐蚀发生和发展的快慢。因此，双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样的耐蚀性得到显著提高。从自腐蚀电位(Ecorr)和自腐蚀电流密度(icorr)两个方面，即分别从热力学和动力学，都证实双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样的耐蚀性最好。
图5所示为得到带有所述的涂层样品的析氢随时间的曲线(HER)。析氢实验是通过在配制的细胞培养液(DMEM)+10％胎牛血清(FBS)中浸泡得到带有所述的涂层的样品，通过镁析出氢气的体积随时间的变化情况，对样品的耐蚀性进行评价。析氢实验的测试环境模拟了人体的内环境：测试在37℃，5％二氧化碳气氛和95％湿度中进行的，同时对浸泡体系施加一定转速的电磁搅拌，以期模拟人体血液循环对材料腐蚀的影响。设定浸泡液体积与样品表面积的比例为40mL/cm2。从图5可以清楚地发现，在测试时间为4150h之后，无任何涂层试样析氢量为2.5mL/cm2，而双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样、无双膦酸盐药物插层水滑石试样析氢量分别为0.09mL/cm2和0.11mL/cm2，这说明了双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样耐蚀性最好。
通过电化学测试和析氢实验可以得出这样一个结论：对于耐蚀性来说，双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样优于无双膦酸盐药物插层水滑石试样，而二者都要远远优于无任何涂层试样。从两种测试手段的结果来看，二者相互支持，有着较高的可信度。
图6所示为得到带有所述的涂层的样品在细胞培养液(DMEM)中浸泡3个月后的X射线衍射图谱(XRD)。其中上方衍射图谱为双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样，下方衍射图谱为无任何涂层试样。从图6可以看出，在细胞培养液中浸泡3个月后，与无任何涂层试样相比，双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样的类骨磷灰石衍射峰强度更高，说明双膦酸盐药物插层水滑石涂层试样的诱导磷灰石生成的活性要高于无任何涂层试样。
对于骨修复材料来说，能否具有及其能否更有效地诱导类骨磷灰石的沉积是一个材料的重要性能指标。类骨磷灰石的沉积为骨细胞的附着于增殖提供了必需的物质条件与场所：其化学成分是骨组织中无机盐的所需元素(钙、磷、氧等)；同时其特殊的表面拓扑结构具有促进骨细胞的增殖的有益效果。因此对于本发明所得到的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层，在镁合金制备得到的骨修复材料中的应用前景广阔。
图7所示的向左箭头所指的曲线为双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样在DMEM中浸泡14天过程中双膦酸盐药物(ALN)与银离子(Ag+)缓释曲线。电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-OES)是一种能够精确测定溶液中金属离子浓度的方法。从银离子随时间释放曲线来看，在第一天释放量达到最高值(0.7ppm)，随后逐渐下降。对于骨科开创手术来说，一般在术后12-24h内细菌感染的风险最大，因此要保证在24h左右具有最大的抗菌物质浓度，最大限度地抑制细菌生长。因此，双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样的银离子释放特性刚好满足这一需求。
图7所示的向右箭头所指的曲线为双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样在DMEM中浸泡14天过程中双膦酸盐药物(ALN)缓释曲线。使用高效液相色谱法(HPLC)分离双膦酸盐药物阿仑膦酸钠，选择C18柱作为固定相，流动相为缓冲液(5mmol/L，磷酸二氢铵，2mmol/L四丁基溴化铵，1.5mmol/LEDTA-2Na)-甲醇(70:30，v/v)利用紫外可见分光仪(UV-vis)检测药物含量，所选最大吸收波长设定为262nm。从阿仑膦酸钠的缓释曲线来看，在第7天时其释放量达到峰值(0.12ug/L)。一般来说，骨细胞越早附着在材料表面，并保持良好的增殖水平，这种材料对骨组织的生物相容性却好。在术后前期(12-24h)对细菌进行杀灭后，促进骨细胞增殖的药物逐渐释放，释放率在1天之后迅速升高，第7天达到最大值，此后，虽然有所下降，但仍然有一定量释放。这表明：双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样是具有骨组织生长的促进作用的。
图8所示为双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样与无任何涂层试样的外观照片。左图为双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样，右为无任何涂层医用镁合金试样。从图8可以看出，双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层试样呈现棕色到淡棕色，表面光滑，外观涂层很致密。而无任何涂层试样，呈现金属光泽。这说明：双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层能够适应性强，能在较大的植入材料进行制备，同时表面质量较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将硝酸铝、硝酸银和水配制成溶液A；
将双膦酸盐和水配制成溶液B；
将溶液A与溶液B混合后，调节pH值至11.5～12.5，得到前驱体乳液；
取Mg合金基材与前驱体乳液在110～125℃条件下水热反应10～24h，得到双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层；
所述硝酸铝、硝酸银的物质的量和水的体积比为0.01～0.03mol：0.005～0.015mol：50～100mL；
所述溶液A中硝酸铝与溶液B中双膦酸盐的摩尔比为1～3：0.05～1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶液B中双膦酸盐的浓度为0.005～0.1mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述双膦酸盐为阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH值用试剂为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1～1mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Mg合金基材为Mg-Zn-M，其中M为Zr、Sr、Ca和Ag中的一种或多种。
6.权利要求1～5中任意一项所述制备方法制备的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层，其特征在于，包括双膦酸盐药物插层水滑石和负载在水滑石表面上的纳米银。
7.根据权利要求6所述的双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层，其特征在于，所述纳米银的直径为20～50nm。
8.权利要求6或7所述双膦酸盐药物插层水滑石医用镁合金涂层在制备骨植入和骨修复材料中的应用。
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