CN108410987A - 一种肿瘤的生物标志物及其检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及用于胶质瘤诊断的E3泛素连接酶TRIM9s及其检测方法。本发明的有益效果在于首次发现E3泛素连接酶TRIM9s在胶质瘤诊断、预后方面具有作用，可以作为胶质瘤的生物标志物TRIM9s的表达水平可以作为一个新的生物标志物来帮助胶质瘤的诊断和预后的评定；TRIM9s可以作为胶质瘤新的治疗靶点；本发明为以TRIM9s作为生物标志物的靶向治疗为胶质瘤治疗提供了新的思路。

Description

一种肿瘤的生物标志物及其检测方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种用于胶质瘤诊断的E3泛素连接酶TRIM9s及其检测方法。
背景技术
肿瘤(tumor)是目前危害人类健康最严重的一类疾病。研究发现肿瘤的产生是一个由基因突变逐渐积累的复杂过程，现代医学技术和分子生物学的发展，使得肿瘤治疗进入个体化时代，大大增加肿瘤治疗的缓解率。因此找到特异性的靶点对于肿瘤早期诊断、治疗及预后是目前制约肿瘤临床疗效的关键瓶颈。
胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，约占主要中枢神经系统肿瘤的80％。目前胶质瘤的主流疗法为手术切除，配合替莫唑胺化疗以及放疗。然而，恶性胶质瘤患者由于肿瘤本身的迅速增殖能力，转移能力，增加的血管再生能力以及缺少特定的靶向免疫疗法，很少能得益于主流疗法。
泛素化是指泛素(一类低分子量的蛋白质)分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。这些特殊的酶包括泛素激活酶，结合酶、连结酶和降解酶等。泛素化在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中都起着十分重要的作用。同时，它也参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调节、信号传递、损伤修复、炎症免疫等几乎一切生命活动的调控。泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病密切相关。因此，作为近年来生物化学研究的一个重大成果，它已然成为研究、开发新药物的新靶点。
泛素蛋白酶体途径是目前己知的所有真核生物体内具有高度选择性的最为重要的蛋白质降解途径。真核细胞中泛素化修饰后的靶蛋白可能被降解、可能被转移到细胞或细胞外的特定部位，也有可能导致靶蛋白的功能发生变化，这主要取决于靶蛋白所加的泛素链的结构，以及泛素链的长短。泛素化修饰过程是由 E1泛素活化酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶催化进行的。E3泛素连接酶作为桥梁蛋白,通过特异性识别底物来调节E2酶和底物间的相互作用。E3泛素连接酶决定靶蛋白的特异性识别，在泛素途径中具有重要的作用。三结构域 (tripartite motif,TRIM)家族蛋白质具有E3泛素连接酶活性,广泛参与机体的各种生命活动，也包括肿瘤的发生和发展，TRIM9s是E3泛素连接酶中重要的一员。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肿瘤的生物标志物，所述生物标志物为E3泛素连接酶TRIM9s。
优选的，所述肿瘤为胶质瘤。
优选的，所述生物标志物用于胶质瘤的诊断和胶质瘤患者的预后判断。
本发明的第二目的在于提供检测上述肿瘤的生物标志物的方法，其特征在于包括如下步骤：
从待测试对象的肿瘤组织中获得测试样品，并检测测试样品中E3泛素连接酶TRIM9s的含量。
优选的，所述检测测试样品中E3泛素连接酶TRIM9s的含量的方法包括免疫印迹、荧光探针和荧光定量PCR。
优选的，所述测试样品是新鲜的、冷冻的或石蜡固定包埋的切片。
本发明还提供了一种试剂盒，其能够检测样品中E3泛素连接酶TRIM9s的含量。
本发明还提供了一种药物，能够降低人体内E3泛素连接酶TRIM9s的含量或降低人体内E3泛素连接酶TRIM9s的活性。
本发明的有益效果为：
(1)本发明发现E3泛素连接酶TRIM9s在胶质瘤诊断、预后方面具有作用，可以作为胶质瘤的生物标志物；
(2)通过临床样本组织，发现E3泛素连接酶TRIM9s在胶质瘤组织的基因和蛋白表达水平显著低于正常组织,且TRIM9s的表达量具有可以用于区分胶质瘤组织和正常组织的敏感性与特异性，因此E3泛素连接酶TRIM9s可以作为一种新的胶质瘤标志物，用于胶质瘤的辅助诊断和预后效果的判定；
(3)发现E3泛素连接酶TRIM9s过表达的胶质瘤细胞的增殖水平、集落形成、迁移能力显著低于正常胶质瘤细胞；TRIM9s过表达促进恶性胶质瘤细胞的凋亡；TRIM9s缺失表达后明显促进胶质瘤细胞的增殖、集落形成、迁移；
(4)本发明设计的实验科学合理、可行有效，对TRIM9s的功能研究深入系统；基于以上发现，TRIM9s的表达水平可以作为一个新的生物标志物来帮助胶质瘤的诊断和预后的评定；TRIM9s可以作为胶质瘤新的治疗靶点；本发明为以TRIM9s作为生物标志物的靶向治疗为胶质瘤治疗提供了新的思路。
附图说明
图1为6例胶质瘤组织和其对应的正常组织中TRIM家族蛋白基因表达情况图；
图2为TRIM9s的表达情况与胶质瘤患者预后的关系图；
图3为癌旁组织和肿瘤组织中TRIM9s蛋白的表达情况图；
图4为TRIM9s对胶质瘤诊断的特异性和敏感性ROC曲线图；
图5为过表达TRIM9s对胶质瘤细胞增殖情况影响折线图；
图6A为过表达TRIM9s对胶质瘤细胞集落形成的影响照片；
图6B为过表达TRIM9s对胶质瘤细胞集落形成的影响柱形图；
图7A为过表达TRIM9s对胶质瘤细胞迁移能力的影响照片；
图7B为过表达TRIM9s对胶质瘤细胞迁移能力的影响柱状图；
图8为敲除TRIM9s对胶质瘤细胞增殖影响折线图；
图9A为敲除TRIM9s对胶质瘤细胞集落照片；
图9B为敲除TRIM9s对胶质瘤细胞集落数量柱形图；
图10A为敲除TRIM9s对胶质瘤细胞迁移能力的影响照片；
图10B为敲除TRIM9s对胶质瘤细胞迁移能力的影响柱形图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
具体实施方式
实施例1
肿瘤组织和其对应的正常组织中TRIM家族蛋白基因表达情况。
如图1所示，对6例胶质瘤患者的组织进行分析。结果表明，胶质瘤/正常组织中TRIM家族蛋白的表达量中，TRIM9s的比值是最低的。
实施例2
TRIM9s的表达情况与胶质瘤患者预后。如图2所示，对TRIM9s的表达量与胶质瘤患者预后的关系进行分析。结果表明，TRIM9s蛋白表达量高的患者预后存活时间长于TRIM9s蛋白表达量低的患者。
实施例3
癌旁组织和胶质瘤组织中TRIM9s蛋白的表达情况。采用免疫印迹法对癌旁组织和胶质瘤中TRIM9s蛋白的表达量进行了检测。如图3所示，TRIM9s在癌旁组织中(图3左侧)表达明显高于胶质瘤中(图3右侧)的表达量。
实施例4
ROC曲线评估TRIM9s对胶质瘤诊断的特异性和敏感性。
图4通过ROC曲线评估胶质瘤患者肿瘤组织中的TRIM9s表达量以及正常组织中TRIM9s的表达量。AUC值为0.7506，独立验证组的诊断灵敏度和特异性分别为70.51％和75％。TRIM9s能够更好地区分胶质瘤患者和健康对照。
结果表明，TRIM9s作为诊断胶质瘤的蛋白具有显著意义(p<0.001)。
实施例5
过表达TRIM9s对胶质瘤细胞增殖。
采用细胞增殖法对通过慢病毒过表达TRIM9s的胶质瘤细胞进行培养，在 12孔板中以5×104的细胞密度对U251细胞株进行增殖培养，并在选定时间获取，在血细胞计数器上进行计数；如图5结果表明，过表达TRIM9s的胶质瘤细胞的数量显著低于对照组，其中EV为“Empty Vector”即“空载体”的简称。
实施例6
过表达TRIM9s对胶质瘤细胞集落形成的影响
采用软琼脂培养基对胶质瘤细胞进行集落形成实验，具体方法为将胶质瘤细胞(U251)在1ml DMEM(含0.35％慢融性琼脂和10％FBS)中重悬浮，并一式三份加入被1ml0.7％慢融性琼脂的6孔板中，培养3-4周后对集落进行结晶紫试剂染色，直径超过0.1mm的集落进行计数；如图6结果表明，过表达TRIM9s 的胶质瘤细胞集落形成明显少于对照组。
实施例7
过表达TRIM9s基因对胶质瘤细胞迁移能力的影响
采用划痕法对过表达TRIM9s的胶质瘤细胞的迁移能力进行检测。结果如图 7所示，过表达TRIM9s的胶质瘤细胞迁移能力明显弱于对照组。
实施例8
敲除TRIM9s基因对胶质瘤细胞增殖能力的影响
采用CRISPR法对TRIM9s基因进行敲除以查看对细胞增殖能力的影响，结果如图8所示，其中T9sKO-1、T9sKO-2分别代表敲除组-1和敲除组-2，为平行实验组；敲除TRIM9s的胶质瘤细胞增殖明显高于对照组，而敲除TRIM9s的胶质瘤细胞增殖能力与对照组无显著差异。
实施例9
敲除TRIM9s基因对胶质瘤细胞集落形成能力的影响
采用CRISPR法对TRIM9s基因进行敲除以查看对细胞集落形成能力的影响。结果如图9A和9B所示，其中T9sKO-1、T9sKO-2分别代表敲除组-1和敲除组-2，为平行实验组；敲除TRIM9s的胶质瘤细胞集落形成能力明显高于对照组，而敲除TRIM9s的胶质瘤细胞集落形成能力与对照组无显著差异。
实施例10
敲除TRIM9s对胶质瘤细胞迁移能力的影响
采用划痕法对TRIM9s敲除的胶质瘤细胞的迁移能力进行检测。结果如图 10A和10B所示，敲除TRIM9s的胶质瘤细胞迁移能力明显高于对照组。
TRIM9s在胶质瘤的诊断和预后中具有明显作用，TRIM9s在胶质瘤组织和健康组织中的表达量具有高敏感性和特殊性差异；TRIM9s在胶质瘤患者预后中的表达与患者预后存活时间成正比；TRIM9s在胶质瘤组织中的表达低于癌旁组织；TRIM9s对胶质瘤的迁移以及胶质瘤细胞的增殖、集落形成有抑制作用。
综上所述，TRIM9s有作为胶质瘤患者的预后标志物和作为胶质瘤标志物的潜质，且有作为标志物，为靶向治疗胶质瘤提供可行性。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims (8)

1.一种肿瘤的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为E3泛素连接酶TRIM9s。
2.根据权利要求1所述的肿瘤的生物标志物，其特征在于，所述肿瘤为胶质瘤。
3.根据权利要求2所述的肿瘤的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物用于胶质瘤的诊断和胶质瘤患者的预后判断。
4.一种检测权利要求1、2或3所述的肿瘤的生物标志物的方法，其特征在于包括如下步骤：
从待测试对象的肿瘤组织中获得测试样品，并检测测试样品中E3泛素连接酶TRIM9s的含量。
5.根据权利要求4所述的检测肿瘤的生物标志物的方法，其特征在于所述检测测试样品中E3泛素连接酶TRIM9s的含量的方法包括免疫印迹、荧光探针和荧光定量PCR。
6.根据权利要求4所述的检测肿瘤的生物标志物的方法，其特征在于所述测试样品是新鲜的、冷冻的或石蜡固定包埋的切片。
7.一种试剂盒，其特征在于能够检测E3泛素连接酶TRIM9s的含量。
8.一种药物，其特征在于能够增加人体内E3泛素连接酶TRIM9s的含量或提高人体内E3泛素连接酶TRIM9s的活性。
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