CN108404979A - 一种硫脲-脯氨手性催化剂及其合成方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫脲‑脯氨手性催化剂及其合成方法与应用，所述硫脲‑脯氨手性催化剂如式（Ⅰ）表示：（Ⅰ）R1所代表的基团选自：氢、甲基、三氟甲基；R2所代表的基团选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基。本发明手性催化剂用在药物、香料等的不对称合成中，以得到特定的光学异构体。

Description

一种硫脲-脯氨手性催化剂及其合成方法与应用
技术领域
本发明属于不对称催化技术领域，更具体地说，涉及到一种手性硫脲-脯氨催化剂，其制备方法，以及在不对称催化方面的应用。
背景技术
在天然产物结构改造以及药物研发中所遇到得一个制约性的因素就是手性问题。手性因素在化学、生物学及其它多种学科和技术领域中起了极其重要的作用。不同的光学异构体具有不同的生物活性、运转机制以及代谢途径，一对对映异构体在非手性环境中的性质完全相同，而在手性环境中往往表现不尽相同，有时甚至截然相反。使用消旋体药物所引起的悲剧使人们认识到,在生物体内,不同的光学异构体要作为不同的化合物来慎重对待。20世纪90年代后，许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的对映异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质；对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质；对新申报的药品，一开始就要合成其光学异构体。
手性化合物的获得一般通过以下几种手段：消旋体的拆分；利用天然手性化合物作为起始原料或手性辅基进行不对称合成；利用手性催化剂进行不对称催化合成。其中不对称催化合成指利用合理设计的手性催化剂(催化剂量)或生物酶作为手性模板来控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，其反应条件温和，立体选择性好，R异构体或S异构体同样易于生产，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。随着对手性认识的加深，起初在医药工业中的研究也逐渐扩展到农药、香料和有机材料等各领域，手性催化剂已为全世界有机化学家所高度重视。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种硫脲-脯氨手性催化剂及其合成方法与应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种式(Ⅰ)表示的硫脲-脯氨手性催化剂，其对映异构体、差向异构体、消旋体：
R1所代表的基团选自：氢、甲基、三氟甲基；
R2所代表的基团选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基。
所述的硫脲-脯氨手性催化剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
将(1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲)与N-取代-脯氨醛溶于二氯甲烷，蒸除溶剂，室温放置12h，用甲醇溶解残余物，加入硼氢化钠反应10min，蒸除甲醇，加入乙酸乙酯后用饱和NaCl溶液洗涤，有机相无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇洗脱，得到式(Ⅰ)化合物。
所述(1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲)与N-取代-脯氨醛的物质的量之比为1:0.9，N-取代-脯氨醛与硼氢化钠的物质的量之比为1:1。
所述(1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲)的结构式如下：
其中R1所代表的基团选自：氢、甲基、三氟甲基。
所述N-取代-脯氨醛的结构式如下：
R2所代表的基团选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基。
式(Ⅰ)表示的硫脲-脯氨手性催化剂，优选结构式ⅠA-ⅠC，如下所示：
本发明的有益效果：本发明手性催化剂用在药物、香料等的不对称合成中，以得到特定的光学异构体。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
化合物(1)的合成
将3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(1.35g，5mmol)溶于无水CH2Cl2中，加入(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺(0.74g，6.5mmol)，0℃反应4h，有机相水洗后用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇(v:v)＝25:1至10:1洗脱，得到白色粉末1.45g，产率75％。
MS-ESI,m/z 305[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(s,2H),7.72(s,1H),3.97(m,1H),2.66(m,1H),2.07(m,1H),1.88(m,1H),1.65(m,2H),1.22(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ180.50,142.16,130.20(q,J＝32.7),123.39(q,J＝272.8),122.49,121.86,115.93,58.58,53.65,33.21,30.74,24.43,24.19.
实施例2
化合物(2)的合成
2a的合成：N-乙酰基-L-脯氨醇(360mg，2.5mmol)溶于无水CH2Cl2中，冷却至0℃，加入Dess-Martin试剂(1.38g，3.25mmol)，0℃继续反应0.5h，依次加入5mL饱和NaHCO3，2mL饱和Na2S2O3，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物270mg，产率76％。
2b的合成：N-苯甲酰基-L-脯氨醇(410mg，2mmol)溶于无水CH2Cl2中，依次加入TEMPO(31mg，0.2mmol)，二乙酰氧基碘化苯(708mg，2.2mmol)，r.t反应10h，加入1mL饱和Na2S2O3，有机相水洗3次，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝2:1洗脱，得到无色油状物360mg，产率88％。
2c的合成：N-BoC-L-脯氨醇(800mg，4mmol)溶于无水CH2Cl2中，冷却至0℃，加入2.5g 4A分子筛，然后分批加入PCC(2.58g，12mmol)，加毕升至r.t继续反应4h，反应液硅藻土过滤，上硅胶柱色谱，石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3:1洗脱，得到无色油状物600mg，产率75％。
实施例3
化合物(3)的合成：
化合物2a-2c(1mmol)与化合物1(322mg，0.9mmol)在CH2Cl2中溶解后，蒸除溶剂，r.t放置12h，甲醇溶解，加入硼氢化钠(40mg，1mmol)，r.t搅拌10min，加入乙酸乙酯稀释，饱和NaCl溶液洗涤3次，有机相无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇(v:v)＝40:1洗脱，得到化合物3a-3c，为白色粉末。
实施例4
本发明公开的化合物3a-3c在不对称反应中的应用，例如3a在硝基苯乙烯与戊二酮参与的不对称Michael加成反应中的催化效果如下：
由此可见,本发明公开的化合物能够在不对称反应中取得较高的产率和ee值。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种式（Ⅰ）表示的硫脲-脯氨手性催化剂，其对映异构体、差向异构体、消旋体：
（Ⅰ）
R1所代表的基团选自：氢、甲基、三氟甲基；
R2所代表的基团选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基。
2.如权利要求1所述的硫脲-脯氨手性催化剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
将（1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲）与N-取代-脯氨醛溶于二氯甲烷，蒸除溶剂，室温放置12 h，用甲醇溶解残余物，加入硼氢化钠反应10 min，蒸除甲醇，加入乙酸乙酯后用饱和NaCl溶液洗涤，有机相无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇洗脱，得到式（Ⅰ）化合物。
3.根据权利要求2所述的硫脲-脯氨手性催化剂的制备方法，其特征在于：所述（1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲）与N-取代-脯氨醛的物质的量之比为1:0.9，N-取代-脯氨醛与硼氢化钠的物质的量之比为1:1。
4.根据权利要求2所述的硫脲-脯氨手性催化剂的制备方法，其特征在于：所述（1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-二取代)苯基)硫脲）的结构式如下：
；
其中R1所代表的基团选自：氢、甲基、三氟甲基。
5.根据权利要求2所述的硫脲-脯氨手性催化剂的制备方法，其特征在于：所述N-取代-脯氨醛的结构式如下：
；
R2所代表的基团选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基。
6.权利要求1所述硫脲-脯氨手性催化剂在不对称催化中的应用。
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