CN108379736B - 能消除背景电压影响的脑神经刺激装置 - Google Patents

Abstract

一种属于医疗领域的能避免过度刺激神经元的脑神经刺激装置，包括主机和多组输出电极，主机包括有脉冲产生模块和输出模块，主机的电极输出端连接有电压检测电路和电压比较电路，电压比较电路连接输出控制电路，输出控制电路对各个输出进行控制。本发明能通过各组输出电极对不同节点的神经元进行具有时序关系的脉冲刺激，而其控制电路既能够诱发神经元爆发动作电位，又不会过度刺激神经元以致使神经元受到抑制失活或受到损伤，从而可应用于激发和恢复某些具有生理功能的神经活动。

Description

能消除背景电压影响的脑神经刺激装置

技术领域 本发明为申请号为2015101775882的中国专利申请的分案申请，是对原案申请在审查时对权利要求书修改造成保护范围丢失的补救。本涉及脑神经医疗领域的一种神经刺激装置。

背景技术 通过对大脑的神经元进行电脉冲刺激，来影响神经元的活动，从而达到治疗某些脑疾病的目的，是神经医学领域的现有技术。但申请人发现，现有技术大多只是对某些位置的神经元进行孤立的刺激，影响这些神经元的活动，比如用于刺激某些神经核团，使其神经功能产生增强或减弱的变化，或者用于干预神经核团的信号传递，比如阻隔疼痛信号的传递达到电子止痛的目的。而若要用于启动某种具体的神经活动，尤其是要产生或改变神经核团之间具有信号定向传递关系的可持续的动作电位发放，由于大脑中枢神经的各个神经链路的神经元之间是具有神经投射和信号传递关系的，所以，现有孤立的脑神经刺激技术，便难以产生这样的技术效果，而申请人发现在某些有意义的特定应用场合，往往便需要具有这样的技术效果。而且，现有技术对电刺激的具体位置、施加方式、和电脉冲的细节等无针对性，采取的技术往往跟用于外周神经刺激时是一样的，但实际上，对中枢神经元的刺激具有其特殊性，比如，根据对大脑一些神经回路的放电研究，施加到神经元的电脉冲，频率和脉冲幅度过低时无法触发动作电位放电，而频率或脉冲幅度过高时则会对神经元信号传递形成抑制，甚至使其失活。

发明内容 本发明目的是公开一种多通道的神经刺激装置，适合于对某些神经通路的不同位置的神经元同时进行脉冲刺激，促使神经通路产生具有信号定向传递关系的动作电位发放。

本发明还公开对输出信号进行优化，使其能更有效地诱发神经元发放动作电位的技术。

本发明的神经刺激装置，包括主机和连接主机的电极，电极包括有接地电极(或称基准电极)和输出电极，主机包括有用于产生刺激脉冲信号的脉冲产生模块，用于将刺激脉冲信号输出到输出电极的各个输出模块，其特征在于：所述的输出电极包括有二组或二组以上的输出电极，(比如三组输出电极)；主机还包括有输出时序控制电路，用于控制各输出模块输出的刺激脉冲信号，使各组输出电极所输出的相对于基准电极的刺激脉冲具有前后依次输出的时序关系。

脉冲产生模块属于现有技术，所产生的脉冲可以采用方波、三角波、梯形波、或者模仿神经元动作电位脉冲的波形。脉冲宽度T0为0.5—10毫秒，更合适的是1—5毫秒，相当于神经元动作电位的脉冲宽度。各输出电极输出的脉冲信号，相对于基准电极(也即接地电极)的电位，脉冲信号的峰值电压幅度，在20—1000毫伏之间进行调节，根据电极接触位置及电极进入神经元的状态而有所不同。

本发明的主机还包括脉冲周期调节电路，用于调节同一组输出电极(第一、第二和第三输出电极)所输出的前后两个脉冲的脉冲周期T。对于不同的应用，脉冲周期T是不同的，一般在25毫秒至1000毫秒之间，对应于频率是1—40赫兹，见后面应用部分所述。

本发明主机还包括延迟时间调节电路，用于调节在同一个脉冲输出周期中，前后两个电极(比如第一输出电极和第二输出电极)输出的前后两个脉冲之间的延迟时间Ts。

输出时序控制电路用于控制各输出模块的工作，使得各组输出电极输出的刺激脉冲的时序关系是：在一个脉冲周期T中，前一组输出电极输出一个刺激脉冲后，经过设定的延迟时间Ts后，后一组输出电极才输出一个刺激脉冲。具体的控制方法可以是：脉冲产生模块产生一个脉冲信号，然后经过一个延迟时间Ts后，再产生一个脉冲信号，然后再经过一个延迟时间Ts后，再产生一个脉冲信号，时序控制电路对三个输出模块进行依次的选通输出，将这三个脉冲信号依次从三个输出模块进行输出，从而在三组输出电极上依次各输出一个脉冲信号。(注意这时脉冲产生模块的输出脉冲频率是输出电极输出脉冲频率的3倍)，这样的控制属于普通的电子技术，可以通过简单的MCU或者数字电路来实现。

本发明的神经刺激装置具有多组输出电极，各输出电极能够输出相对于基准电极的刺激脉冲信号，且各组输出电极所输出的刺激脉冲信号具有前后依次输出的时序关系。使用本发明能够通过各组输出电极分别对某一神经通路上不同节点的神经元同时进行具有前后时序关系的脉冲刺激，强制神经通路产生具有信号定向传递关系的可持续的动作电位发放，从而可应用于激发和恢复某些具有生理功能的神经活动。(见后面公开的本发明的应用)。

作为一种重要的优化，本发明还对这种输出脉冲的时序关系进行精准的设置。其前后两组输出电极(比如第一与第二输出电极，第二与第三输出电极)输出的两个脉冲的延迟时间Ts，与脉冲周期T，脉冲宽度T0，三者具有如下关系：0＜Ts＜1/2T－T0；表述为：前后两组输出电极输出脉冲的延迟时间大于0，且小于“脉冲周期的一半减去一个脉冲宽度”的值。这种设置基于脑神经的STDP突触可塑性原理，(Spike Timing-Dependent Plasticity，即时序依赖的突触可塑性)，其意义是：以具有这样时序关系的刺激脉冲，分别对某一神经通路上前后不同节点的神经核团进行脉冲刺激，不但在发放刺激脉冲的过程中能强制该神经通路产生定向激活动作，从而强制产生信号传递的神经活动，而且，这种脉冲刺激具有特定的时序关系，能够使所刺激的前后两组神经元之间的突触传递产生增强效应，提高突触传递效能。所以，这样的脉冲刺激，同时具有刺激神经元和定向提高神经元之间突触可塑性的作用，有利于恢复神经通路自身的信号传递效能，从而恢复其生理功能，所以可以用于一些工作异常的神经通路的康复。

在本发明上述的刺激方法和装置中，其进行神经元刺激的电脉冲串的输出特性是很重要的。所以，申请人仔细根据神经元爆发动作电位的具体工作原理，公开三种对输出电极的输出信号进行优化的方案，使得输出脉冲信号能够更准确地诱发神经元爆发动作电位，并且这种动作电位是能够持续发放的，更有利于受刺激的中枢神经元形成可持续的信号传递。

本发明的第一种输出优化方案，包括：所述的脉冲产生模块，带有正脉冲输出端和负脉冲输出端，能够分别输出相对于接地电极是正电位和负电位的两种脉冲输出信号；(这可以通过正负电源来产生，是普通的电子技术)；正脉冲和负脉冲两个输出端通过切换开关进行切换，切换开关的输出再作为脉冲产生模块的输出端，连接到各个输出模块。切换开关可以是机械开关或电子开关。如果在实施脑刺激时是采用开颅的方式，并且采用专用于脑神经刺激的膜片钳或神经微电极，能够将输出电极刺入所要刺激的神经元膜内，则可将切换开关切换到正脉冲输出端，使电极输出端连接到正脉冲输出端，这时输出电极是输出正电位的脉冲信号。这种方式是目前实验室进行神经元激活的惯用方式，能够可靠的刺激诱发神经元爆发动作电位，但要将微电极准确刺入目标神经元膜内，显然需要进行开颅手术，极其麻烦。所以，如果将本发明的切换开关切换于负脉冲输出端，使电极输出端连接到负脉冲输出端，这时输出电极输出的是负电位的脉冲信号，可直接施加于神经元的膜外，通过拉低膜外电位，来相对降低膜静息电位，并诱发动作电位。这时可采用普通的电极，并在脑颅上开小孔、或者通过鼻腔或喉后颚开小孔，然后在神经内窥镜的配合辅助下将输出电极插入并置于所需要刺激的目标位置上，只需使输出电极接触或靠近神经细胞的膜外，而无需准确刺入神经元，所以操作更加方便。

本发明的第二种输出优化方案，主机上用于连接各个输出电极的电极输出端，与各个输出模块(包括第一输出模块、第二输出模块和第三输出模块)的输出端之间，加有输出控制电路，(更合适的，在输出模块的输出端与输出控制电路之间还可串接有一电阻器R，用于缓冲和产生一定的电压差)；电极输出端还连接到一电压检测电路的输入端，电压检测电路的输出端连接到一电压比较电路，与来自输出模块的输出脉冲信号进行比较；电压比较电路的输出端连接到输出控制电路的控制端，通过输出控制电路对脉冲输出信号进行控制。当电压检测电路检测到的电极输出端的电压信号，与输出模块输出的电压信号之间的差值大于设定数值时，则关闭输出控制电路，在该脉冲周期余下的时间关闭输出模块到电极输出端的输出信号，直到下一脉冲周期才重新打开。各个输出模块到其连接的各个输出电极，其控制电路是一样的。

按照这样的输出控制方案，工作时，在各个输出模块的每一个输出脉冲周期，输出控制电路首先被打开，脉冲输出信号通过电极输出端和输出电极施加于神经元，同时电压检测电路检测电极输出端(相当于输出电极)上的电压信号，并与输出模块的脉冲输出信号进行比较。当输出电极的脉冲信号对神经元的刺激达到一定程度，神经元爆发动作电位，产生离子超射现象，引起膜内外的电位出现急剧变化，通过输出电极传递到电极输出端，造成电极输出端上的电压出现较大波动，而且是与输出模块输出的脉冲输出信号明显的变化不同步。这一电压波动被电压检测电路所检测到，并通过电压比较电路与脉冲输出信号进行比较，识别为神经元已经爆发动作电位，于是电压比较电路的输出关闭了输出控制电路，在该脉冲周期余下的时间关闭输出模块到电极输出端的输出，直到下一个脉冲周期才重新打开。这样可使神经元在每一次动作电位爆发后不再受到外部脉冲的刺激，使其能够恢复膜极化状态，以便准备对下一次刺激进行整合和再次爆发动作电位，形成可持续进行的动作电位发放。这一技术方案，更符合中枢神经细胞的工作机制，既能够诱发神经元爆发动作电位，又不会过度刺激神经元以致使神经元受到抑制失活或受到损伤，能够持续诱发动作电位，形成连续的脉冲发放，并使神经元的离子运动和生理功能逐渐恢复正常。

本发明的第三种输出优化方案，主机上用于连接各个输出电极的各个电极输出端连接有一电压检测电路，(可以与前面其他技术的电压检测电路共用)，电压检测电路用于检测电极输出端的背景电压，所以也可称为背景电压检测电路，电压检测电路的输出连接有一电压保持电路，对电压检测电路输出的背景电压值进行保持记忆，(相当于电压记忆电路，如果电路是采用模拟电路，则可采用电容配合运放电路来构成，如果电路是数字电路，则可直接记忆其电压值)，电压保持电路输出的电压值连接到一个电压叠加电路，各个输出模块输出的脉冲输出信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，再连接到电极输出端。电压保持电路、电压叠加电路和各个输出模块的工作，受到一个状态切换电路的控制，(也可由主机总的控制电路进行控制)，具体工作过程是：在每次进行脑神经刺激、将接地电极和输出电极置于目标区域后，或工作中重新调整输出电极和接地电极的位置时，状态切换电路将电路工作切换在“检测”状态，关闭输出模块的输出，先由电压检测电路检测电极输出端上的电压，(这一电压也即当前输出电极与接地电极之间的电位差，也即背景电压，可能为正也可能为负)，其输出电压值由电压保持电路进行保持(也即记忆)，并送到电压叠加电路上；之后，由状态切换电路将电路工作切换到“输出”状态，关闭电压保持电路的输入端，(使其输出电压保持之前输入的电压值)，打开输出模块的工作，输出模块输出的脉冲信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，再连接到电极输出端。这样，输出电极所输出的脉冲信号，便已经将两电极之间的电位差进行抵销，可消除背景电压对脉冲信号刺激效应的影响。

本发明的神经刺激装置具有多组输出电极，各组输出电极输出相对于基准电极的刺激脉冲，且各组输出电极所输出的刺激脉冲具有前后依次输出的时序关系。本发明可以用于对大脑中枢神经受损而工作不正常的某些神经投射通路，比如听觉、触觉的感觉输入通路，或某些运动神经的输出通路，用于对这些神经通路的前后节点的不同神经核团同时进行具有前后时序关系的脉冲刺激，强制神经通路产生具有信号定向传递关系的动作电位发放，并增强其突触传递效能，从而恢复这些受损神经通路的信号传递功能。

本发明也可用于对受损的周围神经的康复。周围神经包括躯体运动神经和躯体感觉神经，当受到骨折、机械创伤、过度压迫、拉挤时，可受损而导致失去感觉或运动障碍。周围神经的再生能力较强，即使不进行手术大多也能自我恢复，但一般需要数月时间才能逐渐恢复。使用本发明具有两组输出电极的装置，将两组输出电极顺着神经信号传递的方向跨越在周围神经受损位置的两边，接地电极接触皮肤，对受损神经的前后两段进行具有前后时序关系的脉冲刺激，能够模拟神经信号的传递过动作，诱发加速其神经再生，大大加快康复速度，且比采用单一脉冲进行刺激的效果更好。

本发明更主要是可以用在对中枢神经的刺激和恢复上。包括用于对因脑受伤而导致的昏迷病人、植物人的脑刺激，刺激及恢复其脑活动从而唤醒病人的自主意识。具体应用内容详见本发明的原案申请。

本申请文件所述的将各个输出电极置于大脑各个目标位置的方法，可以采用现有的脑电刺激的技术，比如：开颅直接将电极穿刺目标神经元，或在脑内目标位置预埋电极，更合适的方案，是在脑颅上开小孔、或者通过鼻腔或喉后颚开小孔，然后在神经内窥镜的配合辅助下，将输出电极插入脑内并置于目标位置上。而所使用的电极，可以采用现有用于脑神经的电刺激和电信号检测的电极，刺入神经元时采用脑神经专用的微电极，或膜片钳，只接触神经元膜外时采用普通电极。

本申请文件所述的电极，包括第一输出电极、第二输出电极，第三输出电极等，都可以是一只电极，也可以是一组(多只)电极，视工作需要而定。一般来说，对于周围神经，只需采用单只电极，而对于中枢神经，更合适的是采用多只电极作为同一输出电极，同时对同一位置的相邻的多个神经元进行脉冲刺激，有利于形成信号整合，产生神经活动。

附图说明 图1是本发明的神经刺激装置工作原理的结构示意图。图2是各个输出电极所输出的刺激脉冲的时序图。图3是一种对输出脉冲信号进行更合理控制的工作原理方框图。图4是另一种对输出脉冲信号进行更合理控制的工作原理方框图。

具体实施方式 以下为对本发明的原理和具体实施的叙述。

图1是本发明的神经刺激装置的结构示意图。包括主机和连接主机的电极，电极包括有基准电极(或称接地电极)和输出电极，主机包括有用于产生刺激脉冲信号的脉冲产生模块，连接各输出电极的用于将刺激脉冲信号输出到输出电极的各个输出模块，即第一输出模块、第二输出模块、第三输出模块，其特征在于：所述的输出电极包括有二组或二组以上的输出电极，图1为第一、第二、和第三输出电极，共三组输出电极；主机还包括有输出时序控制电路；输出时序控制电路用于控制各输出模块输出的刺激脉冲信号，使各输出电极所输出的相对于基准电极的刺激脉冲具有前后依次输出的时序关系。如图2。

脉冲产生模块属于现有技术，所产生的脉冲可以采用方波、三角波、梯形波、或者模仿神经元动作电位脉冲的波形。脉冲宽度T0为0.5—10毫秒，更合适的是1—5毫秒，相当于神经元动作电位的脉冲宽度。输出模块也属于现有技术，用于接收脉冲产生模块的脉冲信号，并输出到输出电极，其作用是隔离缓冲和调节输出脉冲的幅度。各输出电极输出的脉冲信号，相对于基准电极(也即接地电极)，其峰值电压幅度，可在20—1000毫伏之间进行调节，根据电极接触位置及电极进入神经元的状态而有所不同。

本发明的主机还包括脉冲周期调节电路，用于调节同一组输出电极(第一、第二和第三输出电极)所输出的前后两个脉冲的脉冲周期T。对于不同的应用，脉冲周期T是不同的，一般在25毫秒至1000毫秒之间，见后面应用部分所述。

本发明主机还包括延迟时间调节电路，用于调节在同一脉冲输出周期中，前后两个电极(比如第一输出电极和第二输出电极)输出的前后两个脉冲之间的延迟时间Ts。

输出时序控制电路用于控制各输出模块的工作，使得各组输出电极输出的刺激脉冲的时序关系是：在一个脉冲周期T中，前一输出电极输出一个刺激脉冲后，经过设定的延迟时间Ts后，后一输出电极才输出一个刺激脉冲。比如：对于图1这样具有三组输出电极的装置，在一个脉冲周期中，第一输出电极输出一个刺激脉冲后，经过一个延迟时间Ts后，第二输出电极再输出一个刺激脉冲，然后再经过一个延迟时间Ts后，第三输出电极再输出一个刺激脉冲，依次类推。具体的控制方法可以是：脉冲产生模块产生一个脉冲信号，然后经过一个延迟时间Ts后，再产生一个脉冲信号，然后再经过一个延迟时间Ts后，再产生一个脉冲信号，而输出时序控制电路对三个输出模块进行依次的选通输出，将这三个脉冲信号依次从三个输出模块进行输出，从而在三组输出电极上依次各输出一个脉冲信号。(注意这时脉冲产生模块的输出脉冲频率是输出电极输出脉冲频率的3倍)，这样的控制属于普通的电子技术，可以通过简单的MCU或者数字电路来实现。

本发明的神经刺激装置具有多组输出电极，各输出电极能够输出相对于基准电极的输出脉冲，且各组输出电极所输出的刺激脉冲信号具有前后依次输出的时序关系。使用本发明能够通过各组输出电极分别对某一神经通路上不同节点的神经元同时进行具有前后时序关系的脉冲刺激，强制神经通路产生具有信号定向传递关系的可持续的动作电位发放，从而可应用于激发和恢复某些具有生理功能的神经活动。(见后面公开的本发明的应用)。

作为一种重要的优化，本发明还对这种输出脉冲的时序关系进行精准的设置。其前后两组输出电极(比如第一与第二输出电极，第二与第三输出电极)输出的两个脉冲的延迟时间Ts，与脉冲周期T，脉冲宽度T0，三者具有如下关系：0＜Ts＜1/2T－T0；表述为：前后两组输出电极输出脉冲的延迟时间大于0，且小于“脉冲周期的一半减去一个脉冲宽度”的值。这种精准的设置基于神经元的STDP突触可塑性原理，(Spike Timing-DependentPlasticity，即时序依赖的突触可塑性)，根据突触传递的STDP可塑性，突触可塑性具有严格的时间依赖性，其突触传递效能与突触前后膜的脉冲峰电位的时序具有密切关系：如果突触前膜的锋电位早于突触后膜的锋电位，则产生突触传递增强现象，而且锋电位的延迟越小则突触传递增强效应越大；如果突触前膜的锋电位慢于突触后膜的锋电位，则产生突触传递抑制现象，而且锋电位的延迟越小则突触传递减弱效应越大。为了使本发明刺激的神经通路的前后神经元之间的突触产生传递效能增强，则需要保证在同一个脉冲周期(即同一次脉冲刺激动作)中，前一输出电极与后一输出电极所输出的脉冲的延迟时间，大于后一输出电极与前一输出电极所输出的脉冲的延迟时间。

参照图2的输出脉冲时序图，其推算过程如下：对于有两组输出电极的情况，则在一个脉冲周期T中，包含有两个脉冲宽度T0，和两段延迟时间Ts1和Ts2，为了确保第一输出电极输出的第一个脉冲与第二输出电极输出的第一个脉冲之间的延迟时间Ts1，小于第二输出电极输出的第一个脉冲与第一输出电极输出的第二个脉冲的延迟时间Ts2，则需要有2T0+2Ts1＜T，依此推出有Ts1＜1/2T－2/2T0，也即要求延迟时间Ts＜1/2T－T0。对于具有三组及更多输出电极的情况，由于各输出电极是依次按顺序输出的，只要保证前后两个电极的输出信号满足上面所分析的情况即可，所以一样需要有Ts＜1/2T－T0，又因为Ts需要大于0，所以有0＜Ts＜1/2T－T0。比如，脉冲周期T为50毫秒，脉冲宽度T0为5毫秒，则延迟时间0＜Ts＜20毫秒，比如可选10毫秒。

这样设置的意义是：以具有这样时序关系的刺激脉冲，分别对某一神经通路上前后不同环节的神经核团进行脉冲刺激，不单在发放刺激脉冲的过程中能强制该神经通路产生定向激活动作，从而强制产生信号传递的神经活动，而且，这种脉冲刺激具有特定的时序关系，能够使所刺激的前后两组神经元之间的突触产生STDP可塑性，尤其是LTP突触增强效应，提高突触传递效能。所以，这样的脉冲刺激，同时具有刺激神经元和定向提高神经元之间突触可塑性的作用，有利于恢复神经通路自身的信号传递效能，从而恢复其生理功能，所以可以用于一些工作异常的神经通路的康复。

在本发明的神经刺激装置中，其电脉冲串的输出特性也是很重要的。现有用于进行脑刺激的技术，其输出信号往往是采用跟其他人体电脉冲刺激或治疗技术(比如各种中高低频的电疗技术，电针技术，心脏起搏技术)一样，其脉冲波形是设定输出，也就是由脉冲发生模块调节一定频率、波形、占空比和电压幅度的正脉冲或正负交变脉冲，然后直接作用于目标刺激部位。现有这些电脉冲刺激技术，如果是用于刺激肌细胞或肌神经或心肌细胞上，只要具有足够的脉冲宽度和电压幅度，便能够有效刺激这些细胞以产生反应。但是，如果要用于对中枢神经的中间神经元的进行刺激并诱发连续的动作电位的发放，那就不一样了，这时便不仅仅是要求对神经元进行足够脉冲宽度和电压幅度的刺激便可以，不恰当的脉冲刺激不仅未能够诱发神经元发放动作电位，甚至还会抑制其生理活动，得到相反的结果。

根据神经生物学，由于离子运动的作用，会在神经细胞的膜的内外形成稳定的电位差也即静息电位，人脑的中间神经元的静息电位大约是－70至－90mV，也即神经元膜内电位比膜外电位低70—90mV，形成膜极化。要使神经元爆发动作电位，需要是其去极化，降低膜内外的电位差，当去极化达到或超过某一阈值，便可打开膜上的大量电压门控型离子通道，使正离子大量内流并形成正反馈，从而爆发动作电位。动作电位的发放时间一般只有几毫秒，之后，在动作电位发放完成之后，需要有时间供正离子外流重新恢复到原来的极化状态，才能够在下一次刺激时再次爆发动作电位。

根据动作电位的爆发机制，如果要通过外部电脉冲来刺激诱发神经元爆发动作电位，可以有二种方式：1、是将电极刺入神经元的细胞膜内(且不能与细胞膜外相连接)，在膜内施加正电位的电刺激，当这一刺激产生的膜内电位的上升值大于触发阈值时，便能够使膜去极化并爆发动作电位。2、是将电极置于神经元膜外，但需要在膜外施加负电位的电刺激，这一负电位的电刺激拉低了膜外的电位，从而相对地也拉低了膜内相对膜外的电位差，当这一电位差的变化值大于阈值时，同样能够使膜去极化并爆发动作电位。所以，现有技术常常将电极置于某一脑部位，然后对电极施加强烈的正脉冲或正负交变脉冲，其导致的结果实际上并非诱发神经元产生正常的有序的动作电位发放，而是由于强烈的电位波动刺激神经元产生偶发性的动作电位，但之后往往会抑制神经元的离子正常运动，使其无法产生持续的动作电位发放，更加无法使其恢复自发的正常的神经活动。典型的，之前在脑刺激实验中，当对丘脑上的疼痛传递通路的神经元施加电脉冲刺激时，往往不是产生疼痛的感觉，而是抑制了疼痛，这也常被应用于作为脑刺激止痛(SPA)，虽然并不知道其具体的止痛机制。

所以，申请人仔细根据神经元爆发动作电位的具体工作原理，对输出电极的输出信号进行优化，使得能够更准确地诱发神经元爆发动作电位，并且这种动作电位是能够持续发放的，更有利于受刺激的中枢神经元形成可持续的信号传递。

本发明的第一种输出脉冲信号优化方案，包括：所述的脉冲产生模块，带有正脉冲输出端和负脉冲输出端，能够分别输出相对于接地电极是正电位和负电位的两种脉冲信号；(这可以通过正负电源来产生，是普通的电子技术)；正脉冲和负脉冲两个输出端通过切换开关进行切换，切换开关的输出再作为脉冲产生模块的输出端，连接到各个输出模块。切换开关可以是机械开关或电子开关。如果在实施脑刺激时是采用开颅的方式，并且采用专用于脑神经刺激的膜片钳或神经微电极，(这种微电极常用于神经解剖学的实验室中，用于检测神经元的电信号，采用金属丝或微玻璃管制成，尖端只有1微米或更小，且只有电极尖端处能够导电，可直接刺入神经元的胞体或轴突的膜内)，能够将输出电极刺入所要刺激的神经元膜内，则可将切换开关切换到正脉冲输出端，使电极输出端连接到正脉冲输出端，这时输出电极是输出正电位的脉冲信号。这种方式是目前实验室进行神经元激活的惯用方式，能够可靠的刺激诱发神经元爆发动作电位，但要将微电极准确刺入目标神经元膜内，显然需要进行开颅手术，极其麻烦。所以，如果将本发明的切换开关切换于负脉冲输出端，使电极输出端连接到负脉冲输出端，这时输出电极输出的是负电位的脉冲信号，可直接施加于神经元的膜外，通过拉低膜外电位，来相对降低膜静息电位，并诱发动作电位。这时可采用普通的电极，并在脑颅上开小孔、或者通过鼻腔或喉后颚开小孔，然后在神经内窥镜的配合辅助下将输出电极插入并置于所需要刺激的目标位置上，只需使输出电极接触或靠近神经细胞的膜外，而无需准确刺入神经元，所以操作更加方便，创伤也较小。

另外，如果施加于神经元上的电脉冲刺激过于强烈，特别是当神经元已经被诱发动作电位后，仍然受到强烈的电刺激，则会严重影响神经元膜内外的正常离子运动，使神经元爆发动作电位后无法恢复正常的膜极化，所以也就无法进行下一次动作电位的触发。所以这样的电脉冲刺激反而会反过来抑制了神经元的活动，甚至使其失活，无法进行持续的整合和激活。(之前常常对疼痛传递通路的脑区域施加强的电脉冲刺激，用于进行止痛，实际上便是这个原因，因为这时其疼痛传递通路的神经元被强刺激所抑制甚至被损伤，无法传递疼痛的感觉)。所以，现有的电脉冲刺激技术输出的信号，可用于脑部刺激，但往往是神经元由于受到强烈的刺激而产生简单无序的放电，而无法产生可持续多次的正常动作电位发放，甚至是起抑制作用，可用于止痛或治疗各种神经元异常放电的疾病，比如癫痫，但要用于这种希望诱发神经元持续多次发放动作电位的应用场合，则并不合适，或者说要调整得到合适的刺激宽度和幅度，是比较困难的。

申请人对此进行改进，本发明的第二种输出信号优化方案，如图3，主机上用于连接各个输出电极(包括第一、第二和第三输出电极)的电极输出端，(电极输出端也即是主机上设置的用于连接主机外部各输出电极的输出端子，一般采用电气接插件)，与各个输出模块(包括第一、第二和第三输出模块)的输出端之间，加有一输出控制电路，(相当于电子开关电路，更加合适的方案，在输出模块的输出端与输出控制电路之间还串接有一电阻器R，用于缓冲和产生一定的电压差)；电极输出端还连接到一电压检测电路的输入端，电压检测电路的输出端连接到一电压比较电路，与来自输出模块的输出脉冲信号进行比较；电压比较电路的输出端连接到输出控制电路的控制端，通过输出控制电路对脉冲输出信号进行控制。当电压检测电路检测到的电极输出端的电压信号，与输出模块输出的电压信号之间的差值大于设定数值时，则关闭输出控制电路，在该脉冲周期余下的时间关闭输出模块到电极输出端的输出信号，直到下一脉冲周期才重新打开。由于第一输出模块到第一输出电极，第二输出模块到第二输出电极，第三输出模块到第三输出电极的控制电路是一样的，所以图3只画出一路。

按照这样的输出控制方案，工作时，在各个输出模块的每一个输出脉冲周期(即单个脉冲输出的周期)，输出控制电路首先被打开，输出脉冲信号通过电极输出端和输出电极施加于神经元，同时电压检测电路检测电极输出端(相当于输出电极)上的电压信号，并与输出模块的输出脉冲信号进行比较，(允许两者具有一定的差值)。当输出电极的脉冲信号对神经元的刺激达到一定程度，神经元出现去极化，打开膜上的离子通道，大量离子内流并形成正反馈，使神经元爆发动作电位。这时由于大量离子急剧内流，形成超射现象，使神经元膜内电位由负电位变成正电位，膜外由正电位变成负电位，这一急剧的电位变化，会通过输出电极传递到电极输出端，造成电极输出端上的电压出现较大波动，而且是与输出模块输出的脉冲输出信号明显的变化不同步。这一电压波动被电压检测电路所检测到，并通过电压比较电路与脉冲输出信号进行比较，当两者的差别大于设定值(比如10％)时，可识别为神经元已经爆发动作电位，于是，电压比较电路的输出关闭了输出控制电路，在该脉冲周期余下的时间关闭输出模块到电极输出端的输出信号，直到下一个脉冲周期才重新打开。这样可使神经元在每一次动作电位爆发后不再受到外部电脉冲的刺激，使其膜内外的正常离子运动不受影响，能够恢复膜极化状态，以便对下一次刺激进行整合和再次爆发动作电位，形成可持续的多次的动作电位发放。这一技术方案，更符合中枢神经细胞的工作机制，既能够诱发神经元爆发动作电位，又不会过度刺激神经元以致使神经元受到抑制失活或受到损伤，用于刺激丘脑、网状结构、下丘脑等部位的神经元，能够持续诱发动作电位，形成连续的脉冲发放，并使神经元的离子运动和生理功能逐渐恢复正常，最终出现自发的同步脉冲发放。

还有，正如前面所述，跟其他脉冲电疗技术不同，在对中枢神经进行电刺激以诱发动作电位的可持续发放时，对电脉冲信号的刺激幅度是比较敏感的，既要足以使其去极化，但又不能太大以致抑制了其生理活性。申请人还注意到这里还存在一个问题：当将输出电极和接地电极置于不同脑部位时，由于大脑神经元周围的液体存在不同性质和不同浓度的正负离子，在未工作时输出电极与接地电极之间便存在一定的电位差，(可称为背景电压)，而且这一电位差随两个电极的相对位置不同、以及所处的脑部位的不同，其电位差也不同。当在输出电极与接地电极之间发放电脉冲信号时，如果以一种设定的脉冲幅度进行输出，则这一原本便存在的电位差，便会对脉冲信号的幅度形成叠加影响，干扰了脉冲信号刺激强度的精确性。

所以，本发明对输出脉冲信号的第三种优化方案，如图4。其电极输出端连接有一电压检测电路，(可以与前面其他技术的电压检测电路共用)，电压检测电路用于检测电极输出端的背景电压，所以也可称为背景电压检测电路，电压检测电路的输出连接有一电压保持电路，对电压检测电路输出的背景电压值进行保持记忆，(相当于电压记忆电路，如果电路是采用模拟电路，则可采用电容配合运放电路来构成，如果电路是数字电路，则可直接记忆其电压值)，电压保持电路输出的电压值连接到一个电压叠加电路，脉冲产生模块输出的脉冲输出信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，(如果电路采用模拟电路，可采用运放电路，或者采用虚拟地的技术，对两者进行叠加，如果是采用数字电路，则将两者数值进行加减运算)，再连接到电极输出端。电压保持电路、电压叠加电路和脉冲输出模块(包括第一输出模块和第二输出模块)的工作，受到一个状态切换电路的控制，(也可由主机总的控制电路进行控制)，具体工作过程是：在每次进行脑神经刺激、将接地电极和输出电极置于目标区域后，或工作中重新调整输出电极和接地电极的位置时，状态切换电路将电路工作切换在“检测”状态，关闭输出模块的输出，先由电压检测电路检测电极输出端上的电压，(这一电压也即当前的输出电极与接地电极之间的电位差，也即背景电压，可能为正也可能为负)，其输出电压值由电压保持电路进行保持(也即记忆)，并送到电压叠加电路上；之后，由状态切换电路将电路工作切换到“输出”状态，关闭电压保持电路的输入端，(使其输出电压保持之前输入的电压值)，打开输出模块的工作，输出模块输出的脉冲信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，再连接到电极输出端。这样，输出电极所输出的脉冲信号，便已经将两电极之间的电位差进行抵销，可消除背景电压对脉冲信号刺激效应的影响。

本发明的原案申请，在说明书附带有发明人关于大脑工作机制的研究资料，有助于理解原案申请的应用场合中，对昏迷病人和脑死亡病人进行刺激及唤醒自主意识的工作机理。鉴于本分案申请不涉及这些具体应用，所以为了减少篇幅将该研究资料删除，需要时可详见原案申请。

Claims (4)

1.一种能够消除电极之间的电位差影响的脑神经刺激装置，包括主机和连接主机的电极，电极包括有接地电极或称基准电极、和输出电极，主机包括有用于产生刺激脉冲信号的脉冲产生模块，用于将刺激脉冲信号输出到输出电极的各个输出模块，其特征在于：所述的输出电极包括有二组或二组以上的输出电极；主机还包括有输出时序控制电路，用于控制各输出模块输出的刺激脉冲信号，使各输出电极所输出的相对于基准电极的刺激脉冲具有前后依次输出的时序关系。

主机上用于连接各个输出电极的各个电极输出端连接有电压检测电路，电压检测电路用于检测电极输出端的背景电压；电压检测电路的输出连接有电压保持电路，对电压检测电路输出的背景电压值进行保持记忆；电压保持电路输出的电压值连接到一个电压叠加电路；脉冲产生模块输出的脉冲输出信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，再连接到电极输出端。

2.根据权利要求1所述的神经刺激装置，其特征在于：所述电压保持电路、电压叠加电路和脉冲输出模块的工作，受一个状态切换电路的控制；工作时，先由状态切换电路将电路工作切换在“检测”状态，关闭输出模块的输出，由电压检测电路检测电极输出端上的电压，其电压值由电压保持电路进行保持，并送到电压叠加电路上；再由状态切换电路将电路工作切换到“输出”状态，关闭电压保持电路的输入端，打开输出模块的工作，输出模块输出的脉冲信号，在电压叠加电路中与背景电压进行叠加，再连接到电极输出端。

3.根据权利要求1所述的神经刺激装置，其特征在于：所述的输出电极包括有三组以上的输出电极；各组输出电极输出的刺激脉冲的时序关系是：前一输出电极输出一个刺激脉冲后，经过设定的延迟时间后，后一输出电极才输出一个刺激脉冲。

4.根据权利要求1至3之一所述的神经刺激装置，其特征在于：主机还包括脉冲周期调节电路，用于调节同一组输出电极所输出的前后两个输出脉冲的脉冲周期；主机还包括有延迟时间调节电路，用于调节前后两个电极输出的前后两个脉冲之间的延迟时间。

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