CN108366987A - 通过致畸药物化合物对患者进行治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗与病变干细胞(特别是癌症干细胞)相关的病症的组合物和方法。一方面，用干细胞分化剂和/或致畸药物化合物治疗患者以在病变干细胞中诱导一种或多种破坏性途径。最典型的是，破坏性途径包括凋亡途径、坏死途径和自噬途径。

Description

通过致畸药物化合物对患者进行治疗
本申请要求于2015年4月30日提交的序号为62/155459的待审的美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明涉及诱导分化改变或细胞周期改变的药物化合物的用途，特别是用于治疗与癌症干细胞相关的肿瘤疾病的致畸剂和分化剂的用途。
背景技术
背景描述包括对理解本发明主题可能有用的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明主题相关，或者不是承认明确或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
每年花费数十亿美元研究和开发新的癌症药物或治疗方法。通常情况下，这些研发活动包括广泛的开发活动，包括识别新的化学实体、确定这些实体的可行性、毒性测试、动物试验、创建配方、扩大生产、寻求注册审批等。除了资金的支出，实际上，一家公司可以在开发一种商用的新化合物上轻易地花费10年或更多的时间。在复杂的研发路径上的任何一点，新化合物都可能导致死胡同。即使考虑到与药物开发相关的高风险和高成本，如果找到一种市场上可行的化合物，投资回报率可能也相当高。但是，如果结果是死胡同的话，投资的损失可能会相当高。
在许多情况下，新药的开发被放弃或者不再进行，是因为药物没有通过一个或多个法规要求。例如，认为一种已发现的新化合物是致畸的，就不会继续从事这样的药物的研发，因为它可能会导致先天畸形。实际上，从US2015/0133340或WO2014/071137可以看出，付出了大量的努力来确定化合物是否是致畸的。本文所确定的所有专利申请和出版物通过引用并入本文，其程度如同指出每个单独的专利申请或出版物被具体和单独地通过引用并入。在并入的参考文献中的术语的定义或应用与本文提供的术语的定义不一致或相反的情况下，适用本文提供的术语的定义，不适用该术语在该参考文献中的定义。
类似地，已报道某些分化剂是已经存在的恶性细胞的成功治疗方式。例如，在许多急性早幼粒细胞白血病的病例中证明全反式维甲酸有效促使早幼粒细胞下游成熟，从而减少或甚至消除癌性细胞增殖(Oncogene 2001；20,7140-7145)。然而，这种治疗仅限于特定的谱系定型细胞，因此不能用于其他类型的恶性肿瘤。
除分化剂外，据报道当沙利度胺以200mg/天的低剂量施用时，其作为雄激素非依赖性前列腺癌中的血管生成抑制剂(Clin Cancer Res.2001)，而又据报道沙利度胺在非小细胞肺癌中结果不确定(Contemp Oncol(Pozn).2014；18(1):39-47)。在另一份报告中，显示沙利度胺加放疗可降低食管癌患者的VEGF水平(World J Gastroenterol 2014年5月7日；20(17)：5098-103)，使得作者推测使用沙利度胺治疗这种恶性肿瘤可改善治疗结果。此外，还提出了免疫调节作用作为沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的机制(Science 2014January17；343(6168)：256-257；PLoS One.2013年5月14日；8(5)：e64354)。然而，尽管存在这些有限的机理认识，这些观察到的效果并没有导致有效的癌症治疗。
因此，即使用于细胞治疗的各种组合物和方法在本领域中是已知的，其全部或几乎全部都具有一个或多个缺点。因此，仍然需要用于恶性疾病的改进的药物干预，特别是癌症干细胞引起的恶性疾病。
发明内容
本发明的主题涉及化合物、组合物和方法，其中将分化剂和/或致畸药物化合物用于癌症治疗，特别是源自癌症干细胞的癌症的治疗和预防。最典型地，如此处理的细胞将激活癌症干细胞中的破坏性途径。
在本发明主题的一个方面中，本发明人考虑了一种治疗病变组织的方法，其包括从取自病变组织的样品确定样品中存在病变干细胞的步骤，其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性。考虑的方法还包括向病变组织施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以进一步激活残留在病变组织中病变干细胞中的破坏性途径(例如凋亡途径或自噬途径)。最典型地，这种激活可以通过Fas受体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)、Apo2受体、Apo3受体、半胱天冬酶、ZIP激酶、Bcl2、BAX、p53和/或SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)的激活进行。
通常，病变组织包括肿瘤组织，并且最通常是癌组织(例如乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织)。虽然对本发明的主题没有限制，但通常优选所述确定步骤包括至少一部分病变组织的转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和/或免疫组织化学分析。取决于具体组织，干细胞属性可以是CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和/或ABCB5(ATP结合盒B5)。而分化细胞属性可包括Fox3、MAP2、βIII微管蛋白、BRCA1、细胞角蛋白5、足萼糖蛋白、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、MUC-1、CA125、细胞角蛋白18、HSP27、细胞角蛋白15、CD138、cornulin、组织蛋白酶E、桥粒芯胶蛋白-2、小窝蛋白-1、foxa1和/或Rex-1。
在其他合适的选择中，涉及的致畸药物化合物包括ACE(血管紧张素转化酶)、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。涉及的干细胞分化剂包括AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
另外，通常优选将致畸药物化合物和/或干细胞分化剂体内施用于病变组织。例如，在致畸药物化合物和/或干细胞分化剂是处方药的情况下，其可以以小于原来推荐的处方剂量的50％、或小于原来推荐的处方剂量的25％、或甚至小于原来推荐的处方剂量的10％(但高于0.1％)的量施用于病变组织。另外或可替换地，致畸药物化合物和/或干细胞分化剂也可以按节拍式施用，通常其施用量低于处方剂量。
从不同的角度看，本发明人因此也考虑了减少患者体内许多癌症干细胞的方法。特别考虑的方法将包括从取自患者的癌组织的样品确定样品中存在癌症干细胞的步骤，其中癌症干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性；以及向患者施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以通过激活残留在患者体内的癌症干细胞中的破坏性途径来减少癌症干细胞的数量的另一步骤。
如上所述，考虑的癌组织包括乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织，而确定步骤可以包括转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和免疫组织化学分析中的至少一种。关于干细胞属性、已分化细胞的属性、致畸药物化合物和干细胞分化剂以及施用，适用与上述相同的考虑。
因此，本发明人还考虑使用致畸药物化合物和/或干细胞分化剂来激活病变干细胞中的破坏性途径，其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性。如前所述，涉及的干细胞属性包括CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)，并且进一步考虑病变干细胞来自乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
同样地，考虑使用的致畸药物化合物可以是ACE(血管紧张素转化酶)、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和/或阿普斯特，而干细胞分化剂可以是AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和/或SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
从以下对优选实施方案的详细描述，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显。
具体实施方式
迄今为止，诸如癌症的疾病仅被视为增殖问题。目前的治疗重点是终止或停止增殖。然而，即使在这样的治疗之后，即使在患者似乎缓解的情况下，患者也可能复发癌症。因此，需要针对癌症的不同的角度来解决这些问题。
人们认为为了对治疗癌症具有显著的影响，必须攻击每种类型的癌细胞(例如癌症干细胞、癌祖细胞、癌转移细胞等)，这可能经由不同的治疗实现。过去，如上所述，这些不同类型的癌细胞被视为单一类型的增殖问题。例如，化疗用于将癌症作为整体进行治疗，但是可能不仅消灭增殖的癌细胞，而且不幸的是，健康的细胞也被消灭。然而，在上面讨论的癌症模型中，化疗不一定会使患者摆脱癌症干细胞。因此，癌症可能以分化的形式复发。简而言之，每种类型的癌细胞可能需要不同的治疗策略。
就癌症干细胞而言，在不能通过化疗或其他传统途径治疗癌症干细胞的情况下，可以通过由一种或多种信号传导途径支配的细胞代谢来攻击癌症干细胞。
本发明人发现病变干细胞尤其是癌症干细胞可以用致畸药物化合物和/或干细胞分化剂进行治疗，使得病变/癌症干细胞激活破坏性途径，然后这将导致破坏性途径的激活，特别是凋亡途径或自噬途径的激活。基于此观察，本发明人因此考虑了一种治疗病变(通常为肿瘤性或癌性)组织的方法，其中使用本领域公知的组学方法或免疫组织化学方法，首先在该病变组织中确定存在病变/癌症干细胞。当确定存在病变/癌症干细胞时，将有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂施用于病变组织，从而激活残留在病变组织中的病变干细胞或癌症干细胞的破坏性途径。
最典型地，本发明中的癌症干细胞将表现出某些干细胞属性，并且最通常地是具有干细胞的和已知癌症干细胞的一种或多种表面标志物。例如，癌症干细胞可显示CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和/或ABCB5(ATP结合盒B5)。当然，应注意这样的标志物可以选择性地在特定的癌症干细胞中表达，并且不同的癌症将具有不同的癌症干细胞及其各自的表面标志物。例如，本发明中癌症干细胞所在的癌组织包括乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织和肺癌组织。在这种情况下，应该认识到，癌症干细胞不一定位于癌肿块中，而是可以位于远端和/或处于休眠状态。因此，特别是在癌症干细胞休眠时，传统的化疗剂将无效，因为这些药剂中的大多数需要细胞分裂才有效。
尽管一般考虑从肿瘤的样品或活组织检查中获得病变/癌症干细胞，但是应当理解，也可以在血液样品中鉴定循环肿瘤细胞(CTC)，其中CTC可以包含一个或多个癌症干细胞。例如，可能基于US 8,569,009中描述的那些，通过膨胀(be-bulking)技术从血液样品富集CTC。
癌症干细胞的分析还涉及确认癌症干细胞具有至少一种已分化细胞的属性。例如，在癌症是神经癌症的情况下，涉及的属性可以包括Fox3、MAP2和/或βIII微管蛋白，或者其中癌症是乳腺癌，该属性可以包括BRCA1、细胞角蛋白5或足萼糖蛋白。类似地，在癌症是前列腺癌的情况下，该属性可以是细胞角蛋白8、14和/或18，在癌症是卵巢癌的情况下，该属性可以是MUC-1、CA125或细胞角蛋白18。黑素瘤属性包括HSP27，而基底细胞癌属性包括细胞角蛋白15，鳞状细胞癌属性包括CD138和/或cornulin。在其他实例中，组织蛋白酶E或桥粒芯胶蛋白-2可以作为胃癌的属性，而肺癌的属性包括小窝蛋白-1、foxa1和Rex-1。
对于确认干细胞属性和已分化细胞的属性的存在，认为所有方式都是合适的。最典型地，当属性需要被表达时，涉及的分析方法尤其包括直接或间接确认标志物存在或不存在的方法。因此，在其他合适的方法中，认为在组织切片(固定的或新鲜的)上使用标记抗体的免疫组织化学测试是合适的。可选地，还涉及定性和定量质谱法或蛋白质组学方法(例如使用凝胶电泳或质谱免疫测定法)。此外，指示标志物表达的间接确认方法包括转录组学分析，特别是定性和定量转录组学分析(例如使用qPCR、微阵列或全转录组鸟枪法测序)。
因此，关于病变/癌症干细胞的鉴定，应当指出的是认为所有的鉴定或检测方式都适用于本文，并且最适当的检测或鉴定方式通常会至少一定程度地依赖于用于病变/癌症干细胞的所需标志物。然而，在大多数涉及的方法中，从病变或癌组织获得样品，并且在如上所述的方法后确定病变/癌症干细胞的存在。一旦证实病变/癌组织包含病变/癌症干细胞，则可将该组织暴露于一种或多种致畸药物化合物和/或干细胞分化剂。当然，应该认识到这样的暴露可以在体外或体内进行。因此，致畸药物化合物和/或干细胞分化剂的施用方式可能有很大的差异。
例如，在病变/癌组织与致畸药物化合物和/或干细胞分化剂体外接触的情况下，可以在细胞或组织培养中进行接触，典型地通过将致畸药物化合物和/或干细胞分化剂与适当浓度的培养基或孵育介质合并。容易理解的是可以使用一个或多个测试步骤来确定适当的浓度，所述测试步骤确定在病变/癌症干细胞中破坏性途径已经被激活，如下面将更详细地进一步描述的。另一方面，在体内施用致畸药物化合物和/或干细胞分化剂的情况下，可以使用所有已知的将药物化合物施用于患者的方式进行接触，特别是通过口服或肠胃外施用(例如静脉内注射、肌肉注射、吸入等)。有利的是，由于本领域已知众多致畸药物化合物和干细胞分化剂，所以体内施用可以遵循与这些化合物和药剂相同的途径、剂量和时间表(通常在处方信息中列出的)。
本发明人现在已经认识到，尽管在某些情况下(例如在怀孕期间)使用这样的化合物和/或试剂可能是有问题的，特别是在较长的时间和相对较高的剂量下，但低剂量施用这些化合物和试剂可有利地实现对癌症干细胞的相同作用，而不会引起在其他药物施用中观察到的副作用(或副作用频率降低)。因此，本发明人认为致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的50％、更优选小于处方剂量的25％、最优选小于处方剂量的10％的量施用于病变组织。此外，为了维持在病变/癌症干细胞中激活破坏性途径的期望效果，考虑将致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以减小的剂量(与处方信息相比)按节拍式施用。例如，化合物或药物可以在2个月的时间内每4天以处方信息中指示剂量的20％口服施用。因此，在剂量水平为处方信息中所示剂量的1-10％、或10-25％、或25-50％的情况下，节拍式施用将有利地持续至少两周，更优选至少四周，最优选至少8周。我们认为这种节拍式低剂量施用维持了病变/癌症干细胞中破坏性途径的激活，而对非病变/癌症干细胞没有产生明显不利影响。
关于合适的致畸药物化合物，应当指出的是，认为所有具有致畸活性的药物都适用于本文，并且这些药物的致畸活性或者是已知的，或者可以按照本领域已知的方案进行确定(参见例如US2015/0133340A1或WO2014/071137A1)。例如，合适的致畸剂包括各种ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、赖诺普利、氢氯噻嗪、喹那普利和雷米普利；某些雄激素(特别是睾酮衍生物)；己烯雌酚；异维A酸；某些抗生素(例如四环素、强力霉素、链霉素)；某些抗惊厥药如苯妥英、丙戊酸、三甲双酮、甲乙双酮、卡马西平和氨甲喋呤、氨喋呤，硫尿嘧啶、卡比马唑、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
类似地，本领域存在许多已知的干细胞分化剂，并且特别考虑的药剂包括诱导内胚层形成、外胚层形成、中胚层形成的那些干细胞分化剂和促进神经元分化、成骨细胞或脂肪细胞形成、心肌形成分化等的干细胞分化剂。因此，适用于本文的示例性干细胞分化剂包括AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。已知诱导干细胞分化成三种胚层细胞类型中的任一种的其它合适的化合物和组合物包括在“Reviews in Stem andProgenitor Cells”(The Scientific World Journal(2002)2,1147–1166)中描述的那些化合物和组合物。合适的药剂还包括那些在不经过干细胞分型阶段的情况下将至少谱系定型细胞反式分化成另一谱系或类型的那些药剂(参见例如Mol Hum Reprod Volume 16,Issue 11；Pp.856-868；or Mol Hum Reprod 2010Nov；16(11):856-68)。
取决于具体的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，应当理解，具体作用机制可以至少在一定程度上变化。然而，一般考虑本文涉及的化合物和药剂将触发或激活凋亡途径和/或自噬途径。从另一角度来看，致畸药物化合物和/或干细胞分化剂可能干扰Wnt/β-连环蛋白信号传导中、Hippo信号传导中、Notch信号传导中、Hedgehog信号传导中、TGF-β信号传导中和/或G蛋白信号传导中存在的一种或多种成分。因此，应当理解，破坏性途径可以通过Fas受体或其配体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)或其配体、Apo2受体或其配体、Apo3受体或其配体、半胱天冬酶、SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)、ZIP激酶、Bcl2、BAX、和/或p53来激活。
因此，不管具体的化合物或药剂如何，应认识到，病变/癌症干细胞将经历以下事件：即使在低浓度下，也会将病变/癌症干细胞进行处理以激活破坏性途径，破坏性途径最终导致病变/癌症干细胞的分解。而且，随着病变/癌症干细胞发生凋亡或自噬，释放大量蛋白质和蛋白质片段，这些蛋白质和蛋白质片段可以反过来作为免疫系统识别和靶向针对垂死病变/癌症干细胞的应答的触发事件。值得注意的是，由于所有或几乎所有的病变/癌症干细胞将表达因突变产生的新表位，所以这些新表位可能成为抗原，免疫系统可针对这些抗原产生治疗有效应答。
另外，考虑可以向癌症或患者提供第二药物以增强或协同增强破坏性途径的激活。最优选地，第二药物包括所有已知的化疗药物，特别是在这些药物是按照如上所述的低剂量节拍式方案(共)施用的情况下。
因此，本发明的组合物和方法也可以用于减少患者中癌症干细胞的数量。为此，通常考虑首先从癌组织取得样品，并且癌组织包含癌症干细胞。如前所述，合适的癌症干细胞将具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性。确认癌症干细胞存在后，向患者施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，以通过激活残留在患者的癌症干细胞中的破坏性途径来减少癌症干细胞的数量。因此，从不同的角度来看，本发明人还考虑使用致畸药物化合物和/或干细胞分化剂来激活病变干细胞中的破坏性途径(其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性)。对于癌症干细胞，属性、致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以及施用，适用与上面所提供的相同的考虑。
还应认识到，体细胞通过标准有丝分裂增殖，至少达到海夫利克(Hayflick)极限。然而，干细胞不一定遵循与体细胞相同的过程；例如干细胞能够自我更新。更确切的说，干细胞可以通过诸如对称细胞分裂、不对称细胞分裂(例如，固有的、非固有的等)或完全分化的体细胞无法获得的其他途径进行自我更新。作为更具体的实例，考虑全能合子细胞。在合子的生长中，细胞通过细胞分裂来分裂。在8-细胞期之前，每个细胞基本保持无特定功能的状态，并且可以单独成为分离的生物体，其中每个细胞可以被认为是干细胞。干细胞和体细胞之间的显著差异之一是基于干细胞的高端粒酶活性可以认为干细胞是不死的，高端粒酶活性使得干细胞端粒能够更新，这防止了端粒触发的细胞凋亡。
认为癌症干细胞遵循与标准干细胞类似的自我更新途径。因此，癌症干细胞可以通过相似的干细胞更新途径进行自我更新，化疗或其他靶向增殖的、分化的癌细胞的癌症治疗将不能以有效的方式靶向癌症干细胞。申请人已经认识到，用药物、分子或其他药物化合物靶向癌症干细胞的特化细胞分裂或自我更新途径为传统治疗(如化疗)失败的患者的治疗提供了其他途径。因此，本发明的主题也被认为包括开发或使用致畸药物化合物、干细胞分化剂或其他化合物，其特异性攻击特化的癌症干细胞自我更新或细胞分裂途径。
本发明主题的另一个方面包括破坏NK细胞的癌细胞耐受性或可能使癌症干细胞对NK细胞来说可见从而NK细胞能够触发细胞凋亡途径的药物化合物的用途。在这样的实施方案中，可以认为NK细胞的细胞毒性相对于靶细胞(例如癌症祖细胞、癌症肿瘤细胞、癌症干细胞等)被重新激活。NK细胞可以通过细胞因子或作为细胞因子的化合物激活细胞毒性。
在一些实施方案中，一种或多种化合物或分子的组合可以起作用以在NK细胞接近靶癌细胞时增加NK细胞的细胞毒性。实例化合物或其类似物包括COX-2抑制剂、二甲双胍、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(GCSF)等。单独的这些化合物或其组合可以影响细胞因子激活有关靶癌细胞的NK细胞的方式。
此外，在一些实施方案中，诸如GCSF或干扰素的化合物被认为是诱导癌症干细胞变成癌症祖细胞。然后癌症祖细胞可以正常分裂。因此，通常不受化疗影响的癌症干细胞由于分化而可能变得对化学疗法敏感。该策略与前面讨论的策略相结合，为患者治疗癌症、特别是与癌症干细胞相关的癌症，提供了多种途径。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些以外，还可以进行更多的改变。因此，除了所附权利要求的精神之外，本发明的主题不受限制。而且，在解释说明书和权利要求时，所有的术语应该以与上下文一致的最宽泛的方式来解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他性的方式引用要素、组分或步骤，表示所引用的要素、组分或步骤可以存在、使用或与未明确引用的其他要素、组分或步骤组合。在说明书或权利要求涉及选自A、B、C...和N中的至少一项的情况下，该文本应被解释为只需要从该组中选择一个要素，而不是A+N或B+N等。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.治疗病变组织的方法，其包括：
从取自病变组织的样品确定样品中存在病变干细胞，其中所述病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性；以及
给病变组织施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，从而激活残留在病变组织中的病变干细胞的破坏性途径。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病变组织包括瘤组织。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述病变组织包括癌组织。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌组织是乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定步骤包括转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和免疫组织化学分析中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种已分化细胞的属性选自Fox3、MAP2、βIII微管蛋白、BRCA1、细胞角蛋白5、足萼糖蛋白、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、MUC-1、CA125、细胞角蛋白18、HSP27、细胞角蛋白15、CD138、cornulin、组织蛋白酶E、桥粒芯胶蛋白-2、小窝蛋白-1、foxa1和Rex-1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂体内施用于病变组织。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的50％的量施用于病变组织。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的25％的量施用于病变组织。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的10％的量施用于病变组织。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以低于处方剂量的量进行节拍式施用。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述破坏性途径是凋亡途径或自噬途径。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述破坏性途径通过Fas受体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)、Apo2受体、Apo3受体、半胱天冬酶、ZIP激酶、Bcl2、BAX、p53和SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)中的至少一种激活。
17.减少患者体内多种癌症干细胞的方法，其包括：
从取自患者的癌组织的样品确定样品中存在癌症干细胞，其中所述癌症干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性；以及
给患者施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，以通过激活残留在患者体内的癌症干细胞中的破坏性途径来减少癌症干细胞的数量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌组织是乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述确定步骤包括转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和免疫组织化学分析中的至少一种。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种已分化细胞的属性选自Fox3、MAP2、βIII微管蛋白、BRCA1、细胞角蛋白5、足萼糖蛋白、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、MUC-1、CA125、细胞角蛋白18、HSP27、细胞角蛋白15、CD138、cornulin、组织蛋白酶E、桥粒芯胶蛋白-2、小窝蛋白-1、foxa1和Rex-1。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂是处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的25％的量施用于患者。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的10％的量施用于病变组织。
26.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂是处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以低于处方剂量的量进行节拍式施用。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述破坏性途径是凋亡途径或自噬途径。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述破坏性途径通过Fas受体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)、Apo2受体、Apo3受体、半胱天冬酶、ZIP激酶、Bcl2、BAX、p53和SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)中的至少一种激活。
29.致畸药物化合物和/或干细胞分化剂在病变干细胞中激活破坏性途径的用途，其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性，其中所述致畸药物化合物包括选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、硫尿嘧啶、卡比马唑、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特的致癌剂。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)，其中所述病变干细胞来自乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
32.根据权利要求29所述的用途，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
33.根据权利要求29所述的用途，其包括使用选自以下的干细胞分化剂：AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
34.根据权利要求29所述的用途，其中所述干细胞属性选自CD19、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)，其中病变干细胞来自乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
35.致畸药物化合物和/或干细胞分化剂在病变干细胞中激活破坏性途径的用途，其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。

Claims (32)

1.治疗病变组织的方法，其包括：
从取自病变组织的样品确定样品中存在病变干细胞，其中所述病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性；以及
给病变组织施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，从而激活残留在病变组织中的病变干细胞的破坏性途径。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病变组织包括瘤组织。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述病变组织包括癌组织。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌组织是乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定步骤包括转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和免疫组织化学分析中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种已分化细胞的属性选自Fox3、MAP2、βIII微管蛋白、BRCA1、细胞角蛋白5、足萼糖蛋白、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、MUC-1、CA125、细胞角蛋白18、HSP27、细胞角蛋白15、CD138、cornulin、组织蛋白酶E、桥粒芯胶蛋白-2、小窝蛋白-1、foxa1和Rex-1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂体内施用于病变组织。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的50％的量施用于病变组织。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的25％的量施用于病变组织。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的10％的量施用于病变组织。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以低于处方剂量的量进行节拍式施用。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述破坏性途径是凋亡途径或自噬途径。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述破坏性途径通过Fas受体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)、Apo2受体、Apo3受体、半胱天冬酶、ZIP激酶、Bcl2、BAX、p53和SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)中的至少一种激活。
17.减少患者体内多种癌症干细胞的方法，其包括：
从取自患者的癌组织的样品确定样品中存在癌症干细胞，其中所述癌症干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性；以及
给患者施用有效量的致畸药物化合物和/或干细胞分化剂，以通过激活残留在患者体内的癌症干细胞中的破坏性途径来减少癌症干细胞的数量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌组织是乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述确定步骤包括转录组学分析、蛋白质组学分析、质谱分析和免疫组织化学分析中的至少一种。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种已分化细胞的属性选自Fox3、MAP2、βIII微管蛋白、BRCA1、细胞角蛋白5、足萼糖蛋白、细胞角蛋白8、细胞角蛋白14、细胞角蛋白18、MUC-1、CA125、细胞角蛋白18、HSP27、细胞角蛋白15、CD138、cornulin、组织蛋白酶E、桥粒芯胶蛋白-2、小窝蛋白-1、foxa1和Rex-1。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂是处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的25％的量施用于患者。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂为处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以小于处方剂量的10％的量施用于病变组织。
26.根据权利要求17所述的方法，其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂是处方药，并且其中所述致畸药物化合物和/或干细胞分化剂以低于处方剂量的量进行节拍式施用。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述破坏性途径是凋亡途径或自噬途径。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述破坏性途径通过Fas受体、TNFR1(肿瘤坏死因子受体-1)、Apo2受体、Apo3受体、半胱天冬酶、ZIP激酶、Bcl2、BAX、p53和SMAC(第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)中的至少一种激活。
29.致畸药物化合物和/或干细胞分化剂在病变干细胞中激活破坏性途径的用途，其中病变干细胞具有至少一种干细胞属性和至少一种已分化细胞的属性。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述干细胞属性选自CD19、CD24、CD34、CD44、CD90(Thy1)、CD117、CD133、CD200(OX-2)、EpCAM(上皮细胞粘附分子)和ABCB5(ATP结合盒B5)，其中所述病变干细胞来自乳腺癌组织、结肠癌组织、前列腺癌组织、成胶质细胞瘤组织、卵巢癌组织、头颈癌组织、黑素瘤组织、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃癌组织、胰腺癌组织或肺癌组织。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述致畸药物化合物选自ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、雄激素、异维A酸、四环素、多西环素、链霉素、苯妥英、丙戊酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、硫尿嘧啶、卡比马唑、DES、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特。
32.根据权利要求29所述的用途，其中所述干细胞分化剂选自AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、5-氮杂胞苷、CCG1423(N-[2(4-氯苯基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺)、CW 008(4-氟-N-[5-氟-6-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺)、环巴胺、DAPT(N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯)、地塞米松、毛喉素、视黄酸和SIS3(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[(2E)-3-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-氧代-2-丙烯基]-异喹啉盐酸盐)。
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