CN108315299A - 一种即用型异体nk细胞库网络储运应用系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，包括异体NK细胞储存库和异体NK细胞配型信息云端数据库；所有异体NK细胞储存库中冻存的异体NK细胞信息联网上传于异体NK细胞配型信息云端数据库；异体NK细胞配型信息云端数据库用于对异体NK细胞储存库的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、网络信息查询、KIR/HLA配型检索和随访。本发明中，存储的异体NK细胞各项信息和用户需求信息可通过云端数据实时交互，用户可根据实际需求通过云端数据库进行查询匹配筛选，KIR/HLA配型成功率高，NK细胞回输准备时间短，使用效果好，全程所有环节信息化管理，便于大数据采集和分析。
Description
技术领域
本发明涉及精准细胞免疫治疗领域的一种细胞库网络系统的构建和使用方法，具体涉及一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统及其用途。
背景技术
NK细胞是人体免疫系统中最重要的效应杀伤细胞之一，占外周血淋巴细胞的10％～15％，是人体防御体系的第一道屏障，通常处于休眠状态，一旦被激活，会浸润到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是抗肿瘤细胞免疫的基础。由于NK细胞的杀伤活性无主要组织相容性复合物(MHC)限制性，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于肿瘤细胞后杀伤效果出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-Ⅰ类分子，而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。肿瘤患者的NK细胞严重受损，这使得它们无法消灭肿瘤细胞，但这为采用NK细胞免疫疗法治疗肿瘤提供了一个契机。所谓NK细胞免疫疗法，即通过细胞工程的方法恢复或者重建NK细胞抗肿瘤的能力，提高NK细胞对抗肿瘤免疫治疗的效果。
NK细胞表面具有多种受体，可与MHC或非MHC类配体相结合，从而传递抑制性或活化性信号。研究表明，NK细胞表面的杀伤性免疫球蛋白样受体(Killer immunoglobulinlike receptor，KIR)是其发挥抗肿瘤效应的关键部位。NK细胞通过其细胞表面的KIR受体与靶细胞表面的相应配体(主要是HLA分子和MIC、HA、CD16配体等)结合，KIR中既有激活性受体(2DS1～5和3DS1)，也有抑制性受体(2DL1～5、3DL1～3)，当激活性受体的作用超过抑制性受体时，NK细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶等对靶细胞发挥细胞毒作用。当肿瘤细胞被NK细胞识别后，由于靶细胞表面的HLA分子表达下调，而抑制性受体主要与HLA分子(如HLA-Cw2、HLA-Cw4、HLA-Cw5、HLA-Cw6结合KIR2DL1受体，而HLA-Cw1、HLA-Cw3、HLA-Cw7、HLA-Cw8结合KIR2DL2和KIR2DL3受体)结合，激活性受体只与少数HLA分子(HLA-C和HLA-E)结合，从而导致净激活作用大于抑制作用，NK细胞对靶细胞产生细胞毒作用。正常组织细胞中，KIR与MHC-Ⅰ类分子结合产生的抑制信号占主导地位，使NK细胞不会被激活，自身细胞组织不被破坏。
最早应用于肿瘤治疗的NK细胞是自体NK细胞，但自体肿瘤细胞上表达MHCⅠ类分子，其介导的抑制性信号会抑制NK细胞的活性，自体NK细胞过继性免疫治疗临床效果较差，研究重心转向同种异体NK细胞过继性免疫治疗，因此异体NK细胞治疗越来越受到重视。异体NK细胞是指来源于遗传背景不同的两个个体的NK细胞，它包括供受者之间KIR匹配和不匹配两种情况。异体NK细胞由于克服了自体NK细胞的缺点，同时又在大量的临床试验中证实了它的安全性和有效性，因而在肿瘤临床中有望被广泛应用。随着对异体NK细胞治疗的研究深入开展和样本量的扩大，发现并不是所有的异体NK细胞治疗都能取得同样的积极结果。研究者发现不同的异体NK细胞对肿瘤治疗的效果是不同的，供受者之间的基因型不匹配的不同模式，特殊类型单个KIR基因型的表达、KIR基因型的组合，以及KIR单倍体型的不同对预后的影响是不同的。
供受者之间基因型不匹配的模式可以归纳为下3种：KIR-配体不匹配、KIR-KIR不匹配和配体-配体不匹配。KIR-配体不匹配是指供受者之间的KIR与HLA不匹配。它包括两个方向：GVH(graft versus host)方向不匹配和HVG(host versus graft)方向不匹配。GVH方向不匹配是指供者的KIR不能识别受者相应HLA配体；HVG方向不匹配是指受者的KIR不能识别供者相应HLA配体。发生HVG方向不匹配的供者NK细胞输注到受者体内会很快发生排斥反应，而GVH方向不匹配的供者NK细胞输注到受者体内会因被活化而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，因而这种NK细胞又被叫异体反应性NK细胞。NK细胞过继性免疫治疗中，Miller等采用半相合NK细胞联合白细胞介素-2(IL-2)治疗19例AML患者，其中4例供者有KIR/HLA配体错配，3例获得完全缓解(CR)；其余15例患者为非KIR/HLA配体错配，仅2例获得CR。因此，进行NK细胞过继性免疫治疗，KIR/HLA配体错配应作为首选。2010年，Rubnitz等给予10例化疗后达到第1次CR的儿童AML患者输注KIR/HLA配体错配的NK细胞和IL-2，中位随访时间为964d，所有患者仍处于缓解期。2015年，Rubnitz等选取29例复发难治性儿童急性白血病患者，并将其分为2组，1组为接受移植后复发难治性急性白血病患者(15例)，另1组为未接受移植的复发难治性急性白血病患者(14例)，均给予2组患者输注父母来源半相合NK细胞，未接受移植组中7例患者获得CR或CR但血细胞计数未完全恢复(CRi)，3例患者获得了部分缓解(PR)；随后12例患者进行造血干细胞移植，5例患者无病生存期较长；移植组中7例患者获得CR或CRi且3例患者获得PR，这10例患者成功接受第2次造血干细胞移植，有4例患者无病生存期较长，表明同种异体NK细胞过继免疫治疗儿童急性白血病安全有效。Curti等给予13例老年高风险AML患者(5例处于疾病活动期、2例复发、6例形态学CR)输注半相合KIR配体错配的NK细胞，所有患者均未出现NK细胞相关毒性及GVHD；5例处于疾病活动期患者中1例获得CR，2例复发患者均获得CR且分别持续9、4个月，6例形态学CR患者中有3例患者无病生存期分别为34、32、18个月，表明向高风险老年AML患者输注半相合NK细胞治疗可行有效。NK细胞不仅对急性白血病具有较好临床疗效，对其他血液系统恶性肿瘤也具有优秀治疗效果。Shi等给予10例MM患者输注单倍体、去除T细胞、KIR配体错配的NK细胞进行治疗，50％患者获得CR。廖皓等对14例接受自体外周血干细胞移植(APBSCT)联合NK细胞过继免疫治疗的MM患者进行回顾性研究，比较患者治疗前后免疫状态、生命质量和临床疗效，最终结果显示，治疗后患者的生命质量、细胞免疫功能和实验室疗效指标均显著优于治疗前。此外，Bachanova等研究发现，淋巴肿瘤患者使用同种异体NK细胞治疗后也具有临床反应，为淋巴肿瘤的治疗开辟了新途径。
异体反应性NK细胞在治疗恶性肿瘤疗效和安全性方面的研究颇多，并多数得到肯定评价。Ruggeri等通过大量临床资料得出结论，对于高危AML患者来说，具有NK异体反应性供者是改善其存活的独立预后因素。
虽然很多学者认为供受者之间发生KIR的GVH方向不匹配是最佳的异体NK治疗模式，但由于供者来源选择的局限性而使临床上肿瘤患者的治疗受限。因此，很多人开始在研究异体NK治疗中撇开供受者之间是否发生GVH方向不匹配的概念，转而对供者不同的单个KIR基因型，单倍体型及KIR基因型组合进行研究，发现其异体NK治疗也存在积极的影响。Cooley等研究发现供者表达KIR2DS1或KIR2DS2可降低AML患者的复发率。Wu等研究表明当供者缺少KIR2DS3的表达时，髓系白血病患者的复发率会升高，同时总生存期和无病生存期会缩短。Kate等也得到相似的研究结果，他认为供者表达KIR3DS1、2DS1及2DL5亚型与供者表达其他KIR表型相比可4倍的降低复发率。因而KIR3DS1不但是供患者之间发生GVH方向不匹配的重要基因型，同时也是一个保护性的KIR基因型。很多学者研究发现除了单个KIR基因型对患者预后有积极影响外，多个KIR基因型组合也有相近的积极意义。Verheyden等认为供者同时具有KIR2DS1和KIR2DS2者，白血病患者复发率降低，且与急慢性的GVHD发生无关。对于AML、MDS患者的研究，Kroger等发现当供者表达活化KIR表型≤3个时，可降低复发率，提高DFS。Cooley等研究无关供者异基因造血干细胞移植的AML患者时发现无论供患者之间KIR与其配体是否发生不匹配，当供者表达Bx单倍体型KIR时可提高患者无病生存期。
为了方便通过供受者KIR和HLA配型来指导同种异体NK细胞的临床应用，避免发生HVG方向不匹配的供者NK细胞输注到受者体内发生排斥反应，精准选择GVH方向不匹配的供者NK细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用，同时解决合适的供者NK细胞来源选择受限难题，有必要将来源于不同供者的大量同种异体NK细胞冷冻保存，做成库存异体NK细胞“活药”，随时满足临床基于KIR/HLA配型指导的对异体NK细胞过继免疫治疗的精准使用需求，本发明因此而来。
发明内容
本发明的目的提供一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
根据本发明的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，包括异体NK细胞储存库和异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞储存库的数量为多个，多个异体NK细胞储存库分设于各地，所有异体NK细胞储存库中冻存的异体NK细胞信息联网上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞配型信息云端数据库用于对异体NK细胞的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、网络信息查询、KIR/HLA配型检索、患者随访和数据分析；
多个所述异体NK细胞储存库和所述NK细胞配型信息云端数据库进行联动统一动态管理，每份异体NK细胞的入库信息、出库信息、KIR/HLA配型信息、质量控制信息等数据根据使用情况实时更新，实现同种异体NK细胞治疗的精准和即用型临床应用。
本发明所提供的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，存储的异体NK细胞和用户需求信息可通过云端数据实时交互，用户可根据实际需求通过云端数据库进行查询匹配筛选，KIR/HLA匹配成功率高，异体NK细胞回输准备时间短，使用效果好，全程所有环节信息化管理，便于大数据采集和分析。
在一些实施方式中，所述异体NK细胞储存库包括健康供者血细胞的采集模块、异体NK细胞生产模块、异体NK细胞的检测模块、异体NK细胞的存储模块和异体NK细胞的信息存储模块；
所述健康供者血细胞的采集模块用于采集健康人的血细胞，将采集到的健康人血细胞转运至异体NK细胞生产模块；
所述异体NK细胞生产模块将采集到的健康人血细胞进行单个核细胞的分离、NK细胞诱导培养、NK细胞诱导分化以及NK细胞分离纯化处理，得到异体NK细胞，取少量异体NK细胞作为检测样本，转运至异体NK细胞的检测模块；
所述异体NK细胞的检测模块用于对异体NK细胞样本进行质量检测以及KIR/HLA配型信息的检测，并根据检测结果进行相应的操作，检测结果反馈至异体NK细胞生产模块，同时发送至异体NK细胞的信息存储模块和异体NK细胞配型信息云端数据库，同时还对每一份异体NK细胞进行系统编号，发送至异体NK细胞的信息存储模块和异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞的存储模块由程序降温仪、液氮池或液氮罐等设备组成，用于低温冷冻保存异体NK细胞，质量控制合格的异体NK细胞将由异体NK细胞生产模块转运至异体NK细胞的存储模块，按NK细胞冻存操作程序进行低温冷冻保存。
所述异体NK细胞的信息存储模块用于对所对应的所述异体NK细胞储存库的异体NK细胞的入库信息、出库信息、质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入和动态管理，各个所述异体NK细胞储存库所对应的所述异体NK细胞的信息存储模块的信息均联网上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库。
上述中，各个模块独立操作，功能分明，确保NK细胞制备质量；各个模块之间信息实时传递，使NK细胞相关各项信息即时准确的录入云端数据库，也便于管理。
在一些实施方式中，所述异体NK细胞储存库的构建包括以下步骤：
(1)在GMP车间分离外周血单个核细胞(PBMC)或造血干细胞(HSC)；
(2)NK细胞的诱导培养：将分离的PBMC或HSC在特定的培养液中诱导分化成NK细胞；
(3)用免疫磁珠细胞分选技术分离去除T细胞和B细胞；
(4)异体NK细胞质量控制检测并进行KIR/HLA检测；
(5)将质控合格的异体NK细胞冻存入库，并按照每份一组系统编号，将编号、细胞来源信息、保存位置信息、质控信息、KIR/HLA检测信息统一输入计算机，上传于异体NK细胞配型信息云端数据库。
上述操作，步骤简单，使用方便，能有效快速构建异体NK细胞储存库，并通过大数据对所有合格的异体NK细胞进行数据保存并联接云端数据库。
在一些实施方式中，所述异体NK细胞的体外培养来源细胞包括健康捐献者的外周血、血站健康捐献者的白细胞和健康胎儿脐带血等。
在一些实施方式中，异体NK细胞的诱导培养的方法为公知技术，包括细胞因子法体外培养NK细胞法和饲养层细胞法体外培养NK细胞法，可采用市售商品化NK细胞培养盒。
在一些实施方式中，异体NK细胞的冻存和复苏方法为公知技术，其中NK细胞冻存液可选择市售产品，含有或不含有DMSO。
在一些实施方式中，所述异体NK细胞配型信息云端数据库可实现对异体NK细胞的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、数据存储、网络信息查询、KIR/HLA配型检索、患者随访和数据分析，所述异体NK细胞配型信息云端数据库的软件组织方式包括：层次型，网状型，关系型以及面向对象数据库，关系型数据库如Oracle、DB2、PostgreSQL、Microsoft SQL Server、Microsoft Access、MySQL、浪潮K-DB等。异体NK细胞配型信息云端数据库的构建形式有多种，采用公知的计算机软件信息技术实现。
在一些实施方式中，即用型异体NK细胞可用于需要快速提高免疫力者，包括机体重大创伤或手术后需要快速恢复免疫力者，需要接受抗肿瘤免疫治疗者，肿瘤手术后需要防止肿瘤复发者，需要提高免疫力的年老体弱者，有抗衰老和保健应用需求者，以及同具有Fc受体结合能力的抗体药物联合应用于肿瘤患者。
在一些实施方式中，即用型异体NK细胞库网络储运应用系统的使用方法为：需要快速提高免疫力者采血后检测KIR/HLA数据，将数据录入所述异体NK细胞的信息存储模块，并上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库，与库存异体NK细胞进行KIR/HLA比对配型，在所有库存的同种异体NK细胞在库信息中比选最佳的供受者KIR/HLA配型方案，找到与受者KIR/HLA配型最佳的、库存的即用型异体NK细胞后，通知其所在的异体NK细胞储存库工作人员，按照细胞冻存设施的操作流程提取冻存的相应的即用型异体NK细胞，冷链运输到需要快速提高免疫力者的就医单位，经过细胞解冻复苏操作后，短暂培养1～48小时，恢复细胞活力，同时再次进行即用型异体NK细胞的数量、细胞活率、输血四项等必要的检测，收集和洗涤细胞后，最后将质量控制合格和供受者KIR/HLA配型符合要求的异体NK细胞输注给需要快速提高免疫力者。
在一些实施方式中，所述供受者KIR/HLA配型方案可为下列方案之一：
(1)供受者之间KIR/HLA配体错配符合GVH(graft versus host)方向不匹配，GVH方向不匹配是指供者的KIR不能识别受者相应HLA配体；
(2)供者表达KIR2DS1或KIR2DS2或KIR2DS3或KIR3DS1或KIR2DL5；
(3)供者同时具有KIR2DS1和KIR2DS2者；
(4)供者表达活化KIR表型≤3个时；
(5)供者表达Bx单倍体型KIR。
附图说明
图1为本发明的一种实施方式的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统的网络结构示意图；
图2为饲养层细胞法体外培养的来源于健康捐献者的即用型同种异体NK细胞流式检测数据；
图3为来源于健康捐献者的即用型同种异体NK细胞过继免疫治疗技术流程；
图4为异体NK细胞储存库的组成结构示意图。
具体实施方式
下面结合说明书附图，对本发明进行进一步详细的说明。
如图1中所示，一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，包括异体NK细胞储存库100和异体NK细胞配型信息云端数据库200；
异体NK细胞储存库100的数量为多个，多个异体NK细胞储存库100分设于各地，所有异体NK细胞储存库100中冻存的异体NK细胞信息联网上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库200；
异体NK细胞配型信息云端数据库200用于对异体NK细胞的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、网络信息查询、KIR/HLA配型检索、患者随访和数据分析；
多个异体NK细胞储存库100和NK细胞配型信息云端数据库200进行信息联动，统一动态管理，每份异体NK细胞的入库信息、出库信息、KIR/HLA配型信息、质量控制信息等数据根据使用情况实时更新，实现同种异体NK细胞治疗的精准和即用型临床应用。
本发明所提供的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，存储的异体NK细胞各项信息和患者需求信息可通过云端数据库实时交互，用户可根据实际需求通过云端数据库进行查询匹配筛选，KIR/HLA配型成功率高，用时短，使用效果好，同时对患者的临床使用信息进行存储，便于大数据处理分析。
如图4中所示，异体NK细胞储存库100包括健康供血者细胞的采集模块101、异体NK细胞的生产模块102、异体NK细胞的检测模块103、异体NK细胞的存储模块104和异体NK细胞的信息存储模块105；
健康供血者细胞的采集模块101用于采集健康人的血细胞，将采集到的健康人血细胞进行系统编号，上传至异体NK细胞信息存储模块201，然后将采集到的健康人血细胞转运至异体NK细胞的生产模块102。
异体NK细胞的生产模块102将采集到的健康人血细胞进行单个核细胞的分离、NK细胞诱导培养、NK细胞诱导分化以及NK细胞分离纯化处理，得到异体NK细胞，生产的异体NK细胞也同时根据上述中的系统编号代码继续进行信息录入，同时将新的信息上传至异体NK细胞信息存储模块201，取少量异体NK细胞作为检测样本，转运至异体NK细胞的检测模块103。
异体NK细胞的检测模块103用于对异体NK细胞样本进行质量检测以及KIR/HLA配型信息的检测，并根据检测结果进行相应的操作，检测结果反馈至异体NK细胞的生产模块101，同时发送至异体NK细胞的信息存储模块105，同时还对每一份异体NK细胞进行系统编号，编号代码与上两个步骤中的完全一致，保存至异体NK细胞的信息存储模块105。各个独立的异体NK细胞的信息存储模块105的信息均统一联网上传于异体NK细胞配型信息云端数据库200。
异体NK细胞的存储模块由程序降温仪、液氮池或液氮罐等设备组成，用于低温冷冻保存异体NK细胞，质量控制合格的异体NK细胞将由生产模块转运至存储模块，按NK细胞冻存操作程序进行低温冷冻保存。
异体NK细胞信息存储模块105可对所对应的异体NK细胞储存库的异体NK细胞入库信息、出库信息、质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入进行记录、存储，异体NK细胞储存库100建立的每个步骤中的所有信息都需要保存至异体NK细胞的信息存储模块105，能保证信息的一致性，安全可靠。与以往不同在于，各个异体NK细胞储存库的入库的所有异体NK细胞相关信息最终都要上传至异体NK细胞配型信息云端数据库200，使多个异体NK细胞储存库的异体NK细胞各项信息实现联网，方便有异体NK过继免疫治疗需求的患者能够在很大范围内进行供受者KIR/HLA配型比对，极大提高供受者KIR/HLA配型成功率。
上述中，各个模块独立操作，功能分明，确保NK细胞制备质量。各个模块之间信息实时传递，使NK细胞相关各项信息即时准确的录入云端数据库，也便于管理。
如图3中所示，更进一步的，异体NK细胞储存库100，在GMP车间处理健康捐献者的外周血、血站健康捐献者的白细胞或健康胎儿脐带血，分离外周血单个核细胞(PBMC)或造血干细胞(HSC)，将分离的PBMC或HSC在特定的NK细胞培养液中诱导分化成NK细胞，用免疫磁珠细胞分选技术分离去除T细胞和B细胞，对培养好的NK细胞进行质量控制检测和KIR/HLA检测，将质量控制合格的异体NK细胞冻存入库，构建同种异体NK细胞储存库100，并按照每份一组系统编号，将编号、细胞来源信息、保存位置信息、质控信息、KIR/HLA检测信息统一输入计算机，并最终上传于异体NK细胞配型信息云端数据库200。
实施例：饲养层细胞法体外扩增培养健康捐献者来源的NK细胞，
取4名健康捐助者外周血，使用人淋巴细胞分离液(天津灏洋)进行密度梯度法分离单个核细胞(PBMC)，取经过γ射线照射灭活过的K562工程细胞(膜表达IL-15、41BBL、IL-21)，两者按1:1比例混合，加入LONZA细胞培养液，7d后，再次添加γ射线照射灭活过的K562工程细胞，继续培养至第19d，收取细胞，用流式细胞仪检测细胞亚型分布，检测结果如图2所示，CD56+NK细胞达到90％～96％(包括CD3+CD56+双阳性细胞达约11％～14％)。
异体NK细胞的体外培养来源细胞包括健康捐献者的外周血、血站健康捐献者的白细胞和健康胎儿脐带血等。
异体NK细胞配型信息云端数据库200的组织方式包括：层次型，网状型，关系型以及面向对象数据库，关系型数据库如Oracle、DB2、PostgreSQL、Microsoft SQL Server、Microsoft Access、MySQL、浪潮K-DB等。
即用型异体NK细胞可用于需要快速提高免疫力者，包括机体重大创伤或手术后需要快速恢复免疫力者，需要接受抗肿瘤免疫治疗者，肿瘤手术后需要防止肿瘤复发者，需要提高免疫力的年老体弱者，有抗衰老和保健应用需求者，以及同具有Fc受体结合能力的抗体药物联合应用于肿瘤患者。
即用型异体NK细胞库网络储运应用系统的使用方法为：当有患者需要快速提高免疫力需求时，包括机体重大创伤或手术后需要快速恢复免疫力者，需要接受抗肿瘤免疫治疗者，肿瘤手术后需要防止肿瘤复发者，需要提高免疫力的年老体弱者，有抗衰老和保健应用需求者，以及同具有Fc受体结合能力的抗体药物联合应用于抗肿瘤治疗的肿瘤患者，可对需求者采集2～5ml的外周血，检测KIR/HLA数据，然后登录异体NK细胞配型信息云端数据库200，将数据录入数据库，与库存异体NK细胞进行比对配型，如匹配不到数据，则将病患信息记录在档，其等待优先等级为最高，后续中如有新的异体NK细胞信息录入，则优先与在档信息进行匹配，匹配成功后，则进行优先处理，如匹配不到最佳方案，则放入异体NK细胞配型信息云端数据库200进行新登入者的匹配。
需求者在所有库存的同种异体NK细胞在库信息中比选最佳的供受者KIR/HLA配型方案，找到与受者KIR/HLA配型最佳的、库存的即用型异体NK细胞后，通知其所在的异体NK细胞储存库100工作人员，按照细胞冻存设施的操作流程提取冻存的相应的即用型异体NK细胞，冷链运输到需求者的就医单位，经过细胞解冻复苏操作后，短暂培养1～48小时，恢复细胞活力，同时再次进行即用型异体NK细胞的数量、细胞活率、输血四项等必要的检测，收集和洗涤细胞后，最后将质量控制合格和供受者KIR/HLA配型符合要求的异体NK细胞输注给患者。
其中，最佳的供受者KIR/HLA配型方案可为下列方案之一：
(1)供受者之间KIR/HLA配体错配符合GVH(graft versus host)方向不匹配，GVH方向不匹配是指供者的KIR不能识别受者相应HLA配体；
(2)供者表达KIR2DS1或KIR2DS2或KIR2DS3或KIR3DS1或KIR2DL5；
(3)供者同时具有KIR2DS1和KIR2DS2者；
(4)供者表达活化KIR表型≤3个时；
(5)供者表达Bx单倍体型KIR。
以上所述仅是本发明的优选方式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干相似的变形和改进，这些也视为发明保护之内。
Claims (8)
1.一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，包括异体NK细胞储存库和异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞储存库的数量为多个，多个异体NK细胞储存库分设于各地，所有异体NK细胞储存库中冻存的异体NK细胞信息联网上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞配型信息云端数据库用于对异体NK细胞的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、网络信息查询、KIR/HLA配型检索、患者随访和数据分析；
多个所述异体NK细胞储存库和所述NK细胞配型信息云端数据库进行联动统一动态管理，每份异体NK细胞的入库信息、出库信息、KIR/HLA配型信息、质量控制信息等数据根据使用情况实时更新，实现同种异体NK细胞治疗的精准和即用型临床应用。
2.根据权利要求1所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，所述异体NK细胞储存库包括健康供者血细胞的采集模块、异体NK细胞生产模块、异体NK细胞的检测模块、异体NK细胞的存储模块和异体NK细胞的信息存储模块；
所述健康供者血细胞的采集模块用于采集健康人的血细胞，将采集到的健康人血细胞转运至异体NK细胞生产模块；
所述异体NK细胞生产模块将采集到的健康人血细胞进行单个核细胞的分离、NK细胞诱导培养、NK细胞诱导分化以及NK细胞分离纯化处理，得到异体NK细胞，取少量异体NK细胞作为检测样本，转运至异体NK细胞的检测模块；
所述异体NK细胞的检测模块用于对异体NK细胞样本进行质量检测以及HLA和KIR配型信息的检测，并根据检测结果进行相应的操作，检测结果反馈至异体NK细胞生产模块，同时发送至异体NK细胞的信息存储模块和异体NK细胞配型信息云端数据库，同时还对每一份异体NK细胞进行系统编号，发送至异体NK细胞的信息存储模块和异体NK细胞配型信息云端数据库；
所述异体NK细胞的存储模块由程序降温仪、液氮池或液氮罐等设备组成，用于低温冷冻保存异体NK细胞，质量控制合格的异体NK细胞将由异体NK细胞生产模块转运至异体NK细胞的存储模块，按NK细胞冻存操作程序进行低温冷冻保存。
所述异体NK细胞的信息存储模块用于对所对应的所述异体NK细胞储存库的异体NK细胞入库信息、出库信息、质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入和动态管理，各个所述异体NK细胞储存库所对应的所述异体NK细胞的信息存储模块的信息均联网上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库。
3.根据权利要求2所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，
所述异体NK细胞储存库的构建包括以下步骤：
(1)在GMP车间分离外周血单个核细胞(PBMC)或造血干细胞(HSC)；
(2)NK细胞的诱导培养：将分离的PBMC或HSC在特定的培养液中诱导分化成NK细胞；
(3)用免疫磁珠细胞分选技术分离去除T细胞和B细胞；
(4)异体NK细胞质量控制检测并进行KIR/HLA配型信息检测；
(5)将质量控制合格的异体NK细胞冻存入库，并按照每份一组系统编号，将编号、细胞来源信息、保存位置信息、质控信息、KIR/HLA配型检测信息等统一输入计算机，保存至异体NK细胞的信息存储模块，并上传于异体NK细胞配型信息云端数据库。
4.根据权利要求3所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，所述异体NK细胞的体外培养来源细胞包括健康捐献者的外周血、血站健康捐献者的白细胞和健康胎儿脐带血等。
5.根据权利要求4所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，所述异体NK细胞配型信息云端数据库可实现对异体NK细胞的质量控制数据和KIR/HLA配型数据的采集录入、数据传输、数据存储、网络信息查询、KIR/HLA配型检索、患者随访和数据分析，所述异体NK细胞配型信息云端数据库的软件组织方式包括：层次型，网状型，关系型以及面向对象数据库，关系型数据库如Oracle、DB2、PostgreSQL、Microsoft SQL Server、Microsoft Access、MySQL、浪潮K-DB等。
6.根据权利要求5所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，即用型异体NK细胞可用于需要快速提高免疫力者，所述需要快速提高免疫力者包括：机体重大创伤或手术后需要快速恢复免疫力者，需要接受抗肿瘤免疫治疗者，肿瘤手术后需要防止肿瘤复发者，需要提高免疫力的年老体弱者，有抗衰老和保健应用需求者，以及同具有Fc受体结合能力的抗体药物联合应用于肿瘤患者。
7.根据权利要求6所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，即用型异体NK细胞库网络储运应用系统的使用方法为：需要快速提高免疫力者采血后检测KIR/HLA数据，将数据录入所述异体NK细胞的信息存储模块，并上传于所述异体NK细胞配型信息云端数据库，与库存异体NK细胞进行KIR/HLA比对配型，在所有库存的同种异体NK细胞在库信息中比选最佳的供受者KIR/HLA配型方案，找到与受者KIR/HLA配型最佳的、库存的即用型异体NK细胞后，通知其所在的异体NK细胞储存库工作人员，按照细胞冻存设施的操作流程提取冻存的相应的即用型异体NK细胞，冷链运输到需要快速提高免疫力者的就医单位，经过细胞解冻复苏操作后，短暂培养1～48小时，恢复细胞活力，同时再次进行即用型异体NK细胞的数量、细胞活率、输血四项等必要的检测，收集和洗涤细胞后，最后将质量控制合格和供受者KIR/HLA配型符合要求的异体NK细胞输注给需要快速提高免疫力者。
8.根据权利要求7所述的一种即用型异体NK细胞库网络储运应用系统，其特征在于，所述供受者KIR/HLA配型方案可为下列方案之一：
(1)供受者之间KIR/HLA配体错配符合GVH(graft versus host)方向不匹配，GVH方向不匹配是指供者的KIR不能识别受者相应HLA配体；
(2)供者表达KIR2DS1或KIR2DS2或KIR2DS3或KIR3DS1或KIR2DL5；
(3)供者同时具有KIR2DS1和KIR2DS2者；
(4)供者表达活化KIR表型≤3个时；
(5)供者表达Bx单倍体型KIR。
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