CN108295257B - 一种石墨炔纳米片基多功能载药体系及其制备方法和应用 - Google Patents

一种石墨炔纳米片基多功能载药体系及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种石墨炔纳米片基多功能载药体系及其制备方法和应用。本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系是在石墨炔纳米片上通过π‑π共轭及静电相互作用负载药物分子形成的载药体系。本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系能够在水溶液中很好的分散，具有良好的实体瘤高通透性和滞留(EPR)效应，实现靶向性的目的；具有激光和pH双响应释放的特点；本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系的制备方法，简单易行，反应条件温和，药物装载率高，无有害试剂的引入，具有良好的生物相容性和安全性，在生物医药领域有广阔的应用前景。

Description

一种石墨炔纳米片基多功能载药体系及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种石墨炔纳米片基多功能载药体系及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是当前影响人类最为主要的疾病之一，给整个人类健康带来了严重的威胁。目前肿瘤治疗方法主要包括外科手术切除、放疗和化疗。其中，化疗是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的，是目前治疗癌症最有效的手段之一。但化疗是一种全身治疗方法，无论采用任何途径给药(口服、静脉和体腔给药等)，化疗所用药物(如阿霉素，顺铂，安西他宾等)都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织，但因为通常这些药物均具有一定毒性，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，对患者造成了不可逆转的伤害和严重的毒副作用，如脱发、肾损伤、心脏毒性和引发血脑屏障等，极大地影响了化疗的治疗效果。因此，提高化疗效果的关键是如何提高药物的靶向性和降低药物的毒副作用。
随着科学技术的发展以及人们对肿瘤治疗效果的更高要求，发展集肿瘤诊断与治疗一体化的应用手段是当前科学工作者主要的研究目标。为了解决这个医学难题，纳米药物诊疗剂应运而生。它是将药物和成像试剂集成于纳米颗粒中，利用纳米粒子所具有的小尺寸效应、表面效应及量子效应使其拥有独特的光、声、热、磁、电等特殊性质，有针对性地将药物递送到病变组织。纳米药物诊疗剂基于纳米材料这些特殊性质，可实现一种或多种治疗手段，包括光动、光热、声动力治疗以及药物治疗，与肿瘤部位成像结合，精确治疗肿瘤病变组织。
碳纳米材料是分散尺度至少有一维小于100nm的碳材料，包括石墨烯、碳纳米管和富勒烯等。石墨炔(Graphene)是一种由片状单质碳原子形成的二维材料。组成碳纳米管的六角形碳原子网络结构呈一定程度的弯曲，形成管状结构。碳纳米管和石墨炔都具有优良的电、光和热特性，被广泛用于生物检测和分析等领域。在肿瘤医学应用方面，碳纳米管上丰富的管腔可负载抗肿瘤药物，药物也可通过π-π堆积作用负载在石墨炔表面，实现对抗肿瘤药物的运载。此外，大部分的碳材料可高效吸收红外光，它们也是合成光热诊疗试剂的理想材料。
石墨炔是一种新型的二维碳材料。与石墨炔相比，石墨炔不仅含有sp2杂化碳原子组成的苯环，而且还具有由sp杂化碳原子组成的乙炔单位，因此具有多种共轭电子结构。石墨炔在能源领域的应用具有巨大的潜力。然而，使用石墨炔作为药物递送系统的研究还未见报道。考虑到石墨炔在整个可见光区域都具有较高吸收，它也可以用作光热治疗。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种石墨炔纳米片基多功能载药体系，能够在水溶液中很好的分散，具有良好的实体瘤高通透性和滞留(EPR)效应，具有激光和pH双响应释放的特点，可实现癌症的化疗与光热联合治疗，达到高效的抗肿瘤目的。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种石墨炔纳米片基多功能载药体系，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系是在石墨炔纳米片上通过π-π共轭及静电相互作用负载药物分子形成的载药体系。
本发明中，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系以石墨炔纳米片为基础的药物递送系统，在石墨炔纳米片上通过π-π共轭及静电相互作用负载药物分子，实现癌症的化疗与光热联合治疗。
本发明的石墨炔纳米片显示出很高的抗肿瘤药物装载能力，具有良好的光热效应；本发明的原料石墨炔纳米片/药物分子表现出近红外激光介导的pH响应的药物释放行为，且石墨炔纳米片/药物分子在体内体外实验中均显示出显著的肿瘤生长抑制能力。
本发明中，所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)，例如所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为1:10、1:8、1:6、1:4、1:2、1:1、2:1。
本发明中，所述石墨炔纳米片的粒径为10～300nm，例如石墨炔纳米片的粒径为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm。
其中，所述药物分子为含有芳香环或带正电荷的药物分子。
优选地，所述药物分子为羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素、盐霉素和盐酸阿霉素中的一种或至少两种的混合物。所述混合物典型但非限制的组合为两种药物分子的混合物，例如羟基喜树碱、紫杉醇的混合物，羟基喜树碱、阿霉素的混合物，羟基喜树碱、盐霉素的混合物，羟基喜树碱、盐酸阿霉素的混合物，紫杉醇、阿霉素的混合物，紫杉醇、盐霉素的混合物，紫杉醇、盐酸阿霉素的混合物，阿霉素、盐霉素的混合物，阿霉素、盐酸阿霉素的混合物，盐霉素和盐酸阿霉素的混合物；所述混合物还可以为三种药物分子的混合物，例如羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素的混合物，羟基喜树碱、紫杉醇、盐霉素的混合物，羟基喜树碱、紫杉醇、盐酸阿霉素的混合物，羟基喜树碱、阿霉素、盐霉素的混合物，羟基喜树碱、阿霉素、盐酸阿霉素的混合物，羟基喜树碱、盐霉素和盐酸阿霉素的混合物，紫杉醇、阿霉素、盐霉素的混合物，紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素的混合物，紫杉醇、盐霉素和盐酸阿霉素的混合物，阿霉素盐霉素和盐酸阿霉素的混合物；所述混合物还可以为四种药物分子的混合物，例如羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素、盐霉素的混合物，羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素的混合物，羟基喜树碱、阿霉素、盐霉素和盐酸阿霉素的混合物，紫杉醇、阿霉素、盐霉素和盐酸阿霉素的混合物；所述混合物还可以为五种药物分子的混合物，例如羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素、盐霉素和盐酸阿霉素的混合物。
其中，本发明所述石墨炔纳米片基多功能载药体系的水合粒径为10～300nm，例如石墨炔纳米片基多功能载药体系的水合粒径为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm。在本发明中所述石墨炔纳米片基多功能载药体系的水合粒径是指将石墨炔纳米片基多功能载药体系分散于水中形成的水合物的粒径。
本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系能够在水溶液中很好的分散，在近红外激光照射或肿瘤内部酸性环境下能够更快更多的释放出有效的药物分子，实现肿瘤靶向性；并且石墨炔纳米片具有良好的光热效应，在近红外激光照射下可以进行光热治疗，实现化疗和光热联合治疗，提高了抗肿瘤效果。
本发明的目的之二在于提供一种石墨炔纳米片基多功能载药体系的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)将石墨炔纳米片分散在介质中制备分散液A；
2)将步骤1)得到的分散液A加入分散剂中，搅拌，制备分散液B；
3)将步骤2)得到的分散液B加入药物分子中，搅拌，得到石墨炔纳米片基多功能载药体系。
步骤1)中，所述分散液A是将石墨炔纳米片通过超声分散在介质中制备而成的；所述石墨炔纳米片是通过剥离法制备得到的，具体是通过超声波细胞破碎仪完成的。
优选地，步骤1)中，所述超声分散的功率为100～600W，例如所述超声分散的功率为100W、200W、300W、400W、500W、600W；所述超声分散的时间为0.5～24h，例如所述超声分散的时间为0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、18h、24h。
优选地，步骤1)中，所述介质为水。
优选地，步骤1)中，所述石墨炔纳米片的粒径为10～300nm，例如石墨炔纳米片的粒径为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm；所述分散液A的浓度为0.5～10mg/mL，例如所述分散液A的浓度为0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、6.5mg/mL、7mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、8.5mg/mL、9mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL。
步骤2)中，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙二醇二胺中的一种或至少两种的混合物。
优选地，步骤2)中，所述分散剂为聚乙二醇二胺，所述聚乙二醇二胺的重均分子量为500～50000，例如聚乙二醇二胺的重均分子量为500、1000、2000、3000、5000、10000、20000、30000、40000、50000；所述聚乙二醇二胺的浓度为0.1～5mg/mL，例如聚乙二醇二胺的浓度为0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.4mg/mL、0.7mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL；所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:2)～(2:1)，例如所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为1:2、1:1.75、1:1.5、1:1.25、1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1。
优选地，步骤2)中，所述搅拌为磁力搅拌。
优选地，步骤2)中，所述磁力搅拌的转速为50～2000rpm，例如磁力搅拌的转速为50rpm、100rpm、200rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1400rpm、1800rpm、2000rpm。
优选地，步骤2)中，所述磁力搅拌的时间为1～24h，例如磁力搅拌的时间为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h。
优选地，步骤2)中，所述磁力搅拌的温度为20～80℃，例如磁力搅拌的温度为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃。
优选地，步骤3)中，所述药物分子的浓度为0.1～5mg/mL，例如药物分子的浓度为0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL；所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)，例如所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为1:10、1:8、1:6、1:4、1:2、1:1、2:1。
优选地，步骤3)中，所述搅拌为磁力搅拌；
优选地，步骤3)中，所述磁力搅拌的转速为50～2000rpm，例如磁力搅拌的转速为50rpm、100rpm、200rpm、500rpm、700rpm、1000rpm、1400rpm、1800rpm、2000rpm。
优选地，步骤3)中，所述磁力搅拌的时间为1～24h，例如磁力搅拌的时间为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h。
优选地，步骤3)中，所述磁力搅拌的温度为20～80℃，例如磁力搅拌的温度为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃。
作为本发明的优选方案，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系的制备方法包括如下步骤：
1)采用超声功率为100～600W的超声波细胞破碎仪对0.5～10mg/mL石墨炔纳米片超声0.5～24h，得到石墨炔纳米分散液A；
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为500～50000、浓度为0.1～5mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:2)～(2:1)，在20～80℃的温度下以50～2000rpm的转速进行磁力搅拌1～24h，得到分散液B；
3)将步骤2)得到的分散液B加入一种或多种浓度为0.1～5mg/mL的药物分子中，所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)，在20～80℃的温度下以50～2000rpm的转速进行磁力搅拌1～24h，得到所述石墨炔纳米片基多功能载药体系。
本发明采用剥离法制备石墨炔纳米片，利用聚乙二醇二胺对其进行修饰以提高生物相容性；利用π-π共轭及静电相互作用，石墨炔纳米片搭载含有π键或带正电的亲疏水药物分子。由于石墨炔纳米片本身在近红外区具有吸光特性，可将吸收的光转化为热，且石墨炔纳米片基多功能载药体系具有激光和pH双响应释放的特点，可以用于抗肿瘤研究。
本发明的目的之三在于提供一种石墨炔纳米片基多功能载药体系的应用，将所述石墨炔纳米片基多功能载药体系应用于药物可控释放和/或肿瘤治疗领域。
本发明提供的石墨炔纳米片基多功能载药体系纳米药物粒径在纳米级别，具有良好的实体瘤高通透性和滞留(EPR)效应，可以特异性的靶向癌症部位，在药物可控释放和/或肿瘤治疗领域可广泛应用于制备治疗癌症的药物；并且石墨炔纳米片本身在近红外区具有吸光特性，可将吸收的光转化为热。此外，石墨炔纳米片基多功能载药体系具有激光和pH双响应释放的特点。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系，在石墨炔纳米片上通过π-π共轭及静电相互作用负载药物分子，制得的石墨炔纳米片基多功能载药体系能够在水溶液中很好的分散，具有良好的实体瘤高通透性和滞留(EPR)效应，实现靶向性的目的。
(2)本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系，通过细胞实验和动物实验，通过化疗和光热治疗联合作用，可以达到高效的抗肿瘤目的，肿瘤细胞生长抑制率达到63％，动物实验抑瘤率为97％。此外，石墨炔纳米片基多功能载药体系具有激光和pH双响应释放的特点。
(3)本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系的制备方法，简单易行，反应条件温和，药物装载率高，无有害试剂的引入，具有良好的生物相容性和安全性。
(4)本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系，可广泛应用于药物可控释放和/或肿瘤治疗领域，在生物医药领域有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明的石墨炔纳米片基多功能载药体系的石墨炔纳米片(GDY)的透射电子显微镜图；
图2为本发明的石墨炔纳米片/盐酸阿霉素载药体系(GDY/DOX)的荧光吸收光谱图；
图3为本发明的GDY/DOX的水合粒径稳定性结果图；
图4为本发明的GDY/DOX的zeta电位结果图；
图5为本发明的GDY/DOX的DOX的释放曲线图；
图6为本发明的GDY在不同分散剂中的水合粒径稳定性结果图；
图7为本发明的GDY/DOX对人源乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的杀伤作用结果图；
图8为本发明的磷酸盐缓冲液(PBS)组、GDY组、DOX组、GDY/DOX组处理的肿瘤细胞的生长曲线图；
图9为本发明的PBS组、GDY组、DOX组、GDY/DOX处理的肿瘤的大小的比较图。
具体实施方式
下面结合附图1-9，并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备GDY/DOX，具体包括以下步骤：
1)采用超声功率为200W的超声波细胞破碎仪对1mg/mL GDY超声1h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为2000，浓度为2mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为2:1，在20℃下以100rpm的转速进行磁力搅拌4h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为1mg/mL DOX中，DOX与所述GDY的质量比为1:1，在20℃下以500rpm的转速进行磁力搅拌12h，得到GDY/DOX。
对本实施例提供的GDY进行透射电子显微镜观察，结果如图1所示，从图1中可以看出，本实施例提供的GDY尺寸在160nm左右。
实施例2
1)采用超声功率为300W的超声波细胞破碎仪对2mg/mL GDY超声4h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为3000，浓度为4mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为2:1，在30℃下以500rpm的转速进行磁力搅拌4h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为1mg/mL DOX中，DOX与所述GDY的质量比为1:2，在20℃下以1000rpm的转速进行磁力搅拌12h，得到GDY/DOX。
通过荧光吸收光谱检测合成的GDY/DOX，如图2所示，DOX荧光减弱说明DOX与GDY通过π-π堆积，形成了纳米复合物导致DOX荧光淬灭。
实施例3
1)采用超声功率为400W的超声波细胞破碎仪对2mg/mL GDY超声6h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为5000，浓度为1mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为1:2，在30℃下以1000rpm的转速进行磁力搅拌6h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为2mg/mL DOX中，DOX与所述GDY的质量比为1:1，在30℃下以1500rpm的转速进行磁力搅拌18h，得到GDY/DOX。
对本实施例提供的石墨炔纳米片基多功能载药体系进行稳定性测试，测试在放置过程中本实施例提供的GDY/DOX的水合粒径和zeta电位，结果如图3和图4所示，经过7天放置的纳米药物依然保持稳定的水合粒径，说明通过该方法合成的纳米药物具有很好的稳定性。zeta电位的变化说明该石墨炔纳米片基多功能载药体系可以通过静电吸附载帯带有正电荷的药物。
实施例4
1)采用超声功率为400W的超声波细胞破碎仪对1.5mg/mL GDY超声4h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为2000，浓度为1.5mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为1:1，在40℃下以800rpm的转速进行磁力搅拌10h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为2mg/mL盐霉素中，盐霉素与所述GDY的质量比为4:3，在25℃下以850rpm的转速进行磁力搅拌24h，得到GDY/DOX。
实施例5
1)采用超声功率为600W的超声波细胞破碎仪对2mg/mL GDY超声12h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为15000，浓度为4mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为2:1，在60℃下以2000rpm的转速进行磁力搅拌18h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为2mg/mL盐霉素和2mg/mL紫杉醇中，盐霉素与所述GDY的质量比为1:1，紫杉醇与所述GDY的质量比为1:1，在30℃下以1500rpm的转速进行磁力搅拌24h，得到GDY/DOX。
实施例6
1)采用超声功率为500W的超声波细胞破碎仪对1mg/mL GDY超声10h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为2000，浓度为2mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为2:1，在25℃下以800rpm的转速进行磁力搅拌24h，得到分散液B。
3)将步骤2)得到的分散液B加入浓度为2mg/mL DOX中，DOX与所述GDY的质量比为2:1，在25℃下以1500rpm的转速进行磁力搅拌24h，得到GDY/DOX。
在本实施例中，通过紫外可见光分光光度计检测GDY/DOX在近红外激光介导下的pH响应药物释放行为，其方法如下：
将一定量的实施例6制备得到的GDY/DOX别置入pH＝7.4和5.0溶液中，并避光在37℃搅拌，在不同时间点取样，离心取上清，使用紫外可见光分光光度计检测上清中DOX含量。近红外激光介导的药物释放采用类似方法，使用808nm激光，功率为2W/cm2。
图5为GDY/DOX的DOX的释放曲线，由图5可知，在pH＝7.4的条件下，6h时DOX的释放量为10％；在pH＝5.0的条件下6h时DOX的释放量为15.8％，表明GDY/DOX具有酸响应释药能力。在外加近红外激光的照射下，在pH＝7.4和pH＝5.0的条件下，6h时DOX的释放量分别为38％和55％，表明GDY/DOX具有近红外激光介导下的pH响应药物释放。
对比例
1)采用超声功率为400W的超声波细胞破碎仪对1mg/mL GDY超声6h，得到GDY分散液A。
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为5000，浓度为2mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，聚乙二醇二胺与所述GDY的质量比为2:1，在30℃下以1000rpm的转速进行磁力搅拌6h，得到聚乙二醇二胺作为分散剂的GDY分散液。
3)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为5000，浓度为2mg/mL聚乙二醇溶液中，聚乙二醇与所述GDY的质量比为2:1，在30℃下以1000rpm的转速进行磁力搅拌6h，得到聚乙二醇作为分散剂的GDY分散液。
4)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为5000，浓度为2mg/mL聚乙烯吡咯烷酮溶液中，聚乙烯吡咯烷酮与所述GDY的质量比为2:1，在30℃下以1000rpm的转速进行磁力搅拌6h，得到聚乙烯吡咯烷酮作为分散剂的GDY分散液。
对本对比例提供的三种分散剂分散的GDY溶液进行稳定性测试，测试在放置过程中本对比例提供的GDY/DOX的水合粒径，结果如图6所示，经过7天放置的聚乙二醇二胺作为分散剂的GDY分散液依然保持稳定的水合粒径，说明使用聚乙二醇二胺作为分散剂可以使纳米药物具有很好的稳定性。
实施例7
通过对MDA-MB-231细胞进行CCK-8比色法实验来考察实施例6提供的GDY/DOX体外抗肿瘤效果，其方法如下：
(1)细胞培养
将人源乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞培养于含有10％胎牛血清的DMEM液体培养基中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养。
(2)细胞活力测定
以5000细胞/孔密度，将细胞接种于96孔板中，贴壁24h后，细胞分为5组，分别是空白对照组、GDY组、GDY+激光光照组、实施例6提供的GDY/DOX组和实施例6提供的GDY/DOX+激光光照组。空白对照组仅采用功率为2W/cm2的808nm近红外激光照射5min。GDY组和实施例6提供的GDY/DOX组加入GDY的量分别为1.08μg/mL、2.16μg/mL、5.4μg/mL，等效DOX的量为1μM、2μM、5μM。GDY+激光光照组和实施例6提供的GDY/DOX+激光光照组再前者基础上采用功率为2W/cm2的808nm近红外激光照射5min。24h后，撤掉培养基；每孔加入110μL，含10％(体积比)CCK-8的细胞培养液，在培养箱中孵育2h后，在酶标仪上测定450nm处吸光度值，600nm作为参比波长。每组吸光度值扣除空白溶液吸光度值后，每孔对应值除以对照组的吸光度值作为细胞活力。每组设置6个平行孔。
细胞活力测定结果如图7所示，与其他组相比，实施例6提供的GDY/DOX+激光光照组对MDA-MB-231细胞的抑制率最高，抑制率为63％，说明通过该方法合成的GDY/DOX能够实现化疗加光热协同治疗的肿瘤抑制效果。
实施例8
在本实施例中，对实施例6制备得到的GDY/DOX的体内抑瘤效果进行测定，方法如下：
选取4-6周雌性BALB/c裸鼠，右后腿部位皮下接种1×106个人乳腺癌MDA-MB-231细胞，待肿瘤长到合适的大小后，将老鼠分为8组，分别为：PBS组，PBS+激光组，GDY组，GDY+激光组，DOX组，DOX+激光组，GDY/DOX组和GDY/DOX+激光组。PBS组和PBS+激光尾静脉注射200μLPBS。GDY组和GDY+激光组尾静脉注射200μL1mg/mLGDY。DOX组和DOX+激光组尾静脉注射200μL0.54mg/mLDOX。GDY/DOX组和GDY/DOX+激光组尾静脉注射200μL1.54mg/mLGDY/DOX(等效DOX浓度为0.54mg/mL)。需要激光照射组，使用2W/cm2808nm激光照射肿瘤部位10分钟。治疗之后，每隔两天用游标卡尺测量肿瘤大小。术后3周，处死所有小鼠，解剖得到所有肿瘤，分组拍照。
图8是肿瘤的生长曲线，图9是肿瘤大小图，可以看出GDY/DOX+激光组的肿瘤生长明显受到了抑制，抑瘤率为97％。说明本发明的GDY/DOX可以实现化疗加光热联合治疗，有效抑制肿瘤生长。
以上实施例仅用来说明本发明的详细方法，本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (22)

1.一种石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系是在石墨炔纳米片上通过π-π共轭及静电相互作用负载药物分子形成的载药体系；
所述石墨炔纳米片基多功能载药体系采用如下方法进行制备，所述方法包括以下步骤：
1)将石墨炔纳米片分散在介质中制备分散液A；
2)将步骤1)得到的分散液A加入分散剂聚乙二醇二胺中，搅拌，制备分散液B；所述聚乙二醇二胺的重均分子量为5000，所述聚乙二醇二胺的浓度为0.1～5mg/mL，所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:2)～(2:1)；
3)将步骤2)得到的分散液B加入药物分子中，搅拌，得到石墨炔纳米片基多功能载药体系。
2.根据权利要求1所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)。
3.根据权利要求1或2所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述石墨炔纳米片的粒径为10～300nm。
4.根据权利要求1所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述药物分子为含有芳香环或带正电荷的药物分子。
5.根据权利要求4所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述药物分子为羟基喜树碱、紫杉醇、阿霉素、盐霉素和盐酸阿霉素中的一种或至少两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系，其特征在于，所述石墨炔纳米片基多功能载药体系的水合粒径为10～300nm。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将石墨炔纳米片分散在介质中制备分散液A；
2)将步骤1)得到的分散液A加入分散剂聚乙二醇二胺中，搅拌，制备分散液B；所述聚乙二醇二胺的重均分子量为5000，所述聚乙二醇二胺的浓度为0.1～5mg/mL，所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:2)～(2:1)；
3)将步骤2)得到的分散液B加入药物分子中，搅拌，得到石墨炔纳米片基多功能载药体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述分散液A是将石墨炔纳米片通过超声分散在介质中制备而成的。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述超声分散的功率为100～600W，所述超声分散的时间为0.5～24h。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述介质为水。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述石墨炔纳米片的粒径为10～300nm，所述分散液A的浓度为0.5～10mg/mL。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述搅拌为磁力搅拌。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述磁力搅拌的转速为50～2000rpm。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述磁力搅拌的时间为1～24h。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述磁力搅拌的温度为20～80℃。
16.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述药物分子的浓度为0.1～5mg/mL，所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)。
17.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述搅拌为磁力搅拌。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述磁力搅拌的转速为50～2000rpm。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述磁力搅拌的时间为1～24h。
20.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述磁力搅拌的温度为20～80℃。
21.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)采用超声功率为100～600W的超声波细胞破碎仪对0.5～10mg/mL石墨炔纳米片超声0.5～24h，得到石墨炔纳米分散液A；
2)将步骤1)得到的分散液A加入重均分子量为5000、浓度为0.1～5mg/mL聚乙二醇二胺溶液中，所述聚乙二醇二胺与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:2)～(2:1)，在20～80℃的温度下以50～2000rpm的转速进行磁力搅拌1～24h，得到分散液B；
3)将步骤2)得到的分散液B加入一种或多种浓度为0.1～5mg/mL的药物分子中，所述药物分子与所述石墨炔纳米片的质量比为(1:10)～(2:1)，在20～80℃的温度下以50～2000rpm的转速进行磁力搅拌1～24h，得到所述石墨炔纳米片基多功能载药体系。
22.一种如权利要求1-6任一项所述的石墨炔纳米片基多功能载药体系在制备用于可控释放药物和/或制备肿瘤药物中的应用。
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