CN108295055A - 他莫昔芬在制备保护视网膜感光细胞的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及他莫昔芬在制备保护视网膜感光细胞的药物中的应用。本发明采用自体血液注入的方式造成视网膜下出血的小鼠模型,研究表明,给予他莫昔芬能够提高接触血液的视网膜感光细胞的存活率、降低视网膜感光细胞的凋亡率,维持视网膜外核层的厚度。这种对视网膜感光细胞的保护作用可以预防性的应用,即在新生血管尚未破裂的情况下使用。根据实验结果推断,即使出血后对视网膜内尚存视网膜感光细胞也具有保护作用。他莫昔芬能够改变正常小鼠的视网膜电图波形,这应该是其保护视网膜感光细胞的机理之一。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及他莫昔芬或其在人体内代谢产物在制备保护视网膜感光细胞的药物中的应用。
背景技术
视网膜下出血是一种临床现象,并非是一种独立的眼病,它是眼底出血的一种。视网膜下出血会在多种疾病中出现,例如:老年性黄斑变性(Age-related maculardegeneration,AMD)或多发性息肉状脉络膜血管病变(Polypoidal choroidalvasculopathy,PCV)。眼底出血包括视网膜下出血、玻璃体出血和视网膜出血。玻璃体出血往往是视网膜新生血管破裂导致,多见于晚期的糖尿病视网膜病变和视网膜分支或者中央静脉阻塞。视网膜出血多见于早期的糖尿病视网膜病变和视网膜分支或者中央静脉阻塞。
视网膜下出血会损害视网膜感光细胞,损害视力。这主要是由血液直接接触视网膜感光细胞而产生的毒性作用造成的,与强光照射或异常基因无关。出血往往是由于新生血管长到视网膜下,新生血管破裂造成。目前治疗这两个病,都是从防止出血的角度,比如眼球内注射血管内皮生长因子抑制剂,比如Avastin和Lucentis,来抑制新生血管生长。但是临床上没有任何药物能用来在出血后保护视网膜感光细胞。
他莫昔芬(tamoxifen)又名它莫芬;三苯甲氨;他莫西芬;它莫西芬;三苯氧胺;诺瓦得士;化学名称为:(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺或氮位N-去甲基盐酸三苯氧胺。他莫昔芬被人类发现于50多年前。它被世界卫生组织列为人类健康所需的最安全和有效的基本药物之一,其是一种雌激素受体拮抗剂,于1971年首次应用于临床,在临床上应用了近40年的时间,至今仍用于乳腺癌,此外,它还可以用于不孕症、多囊卵巢综合征和宫内膜癌等妇科疾病及肿瘤的治疗。另有研究表明,他莫昔芬可以用于脑部肿瘤的治疗。
根据现有技术的研究结果,他莫昔芬可以作用于细胞的不同位点,比如阻断细胞的离子通道和引起基因表达变化。早期研究集中于它的抗激素作用,尤其是抗雌激素。其抗雌激素作用被研究了大约40年,但是仍没有研究清楚。一个机理是他莫昔芬通过竞争性结合雌激素受体,从而抵消雌激素对乳腺癌细胞的促进生长作用。他莫昔芬的抗雌激素作用,应该与我们发现的其在视网膜下出血时保护神经细胞的作用无关。其保护作用,可能与其抑制蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)有关。蛋白激酶C是一蛋白质激酶家族,通过将其它蛋白质的丝氨酸/苏氨酸侧链上的羟基磷酸化来调节这些蛋白的活性。而蛋白激酶C也受二酰基甘油或钙离子浓度的调控。蛋白激酶C调节多种细胞反应,包括基因表达、蛋白质分泌、细胞增殖和炎症反应。
他莫昔芬存在着一定副作用,例如:扰乱月经周期、降低体重、增加患子宫癌、中风、或肺栓塞的几率。另有研究表明,他莫昔芬有很小的可能性引起视觉异常。目前尚未见他莫昔芬在改善视网膜下出血方面的报道。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供他莫昔芬或其在人体内代谢产物在制备保护视网膜感光细胞的药物中的应用。本发明通过实验表明,他莫昔芬能够在视网膜下出血的情况下提高视网膜感光细胞的存活率。
本发明提供了他莫昔芬或其体内代谢产物在制备抑制视网膜感光细胞凋亡的药物中的应用。
本发明所述视网膜感光细胞为视网膜下出血动物的视网膜感光细胞。
本发明提供了他莫昔芬或其体内代谢产物在制备保护视网膜感光细胞活力的药物中的应用。
本发明所述视网膜感光细胞为视网膜下出血动物的视网膜感光细胞。
本发明实验表明:视网膜下出血量不同,引起的视网膜损伤程度不同。出血量小则视网膜感光细胞存活多。
本发明给老鼠(C57BL/6,2个月大)灌胃他莫昔芬,剂量为400毫克每公斤体重,每2天灌胃一次,第4天时,取老鼠尾部的自体血注入其右眼视网膜下,再过4天后取其右眼并用琼脂包埋切片,切片为100微米厚度,用DAPI(4,6-Diamidino-2-phenylindole,4’,6-二脒基-2-苯基吲哚)染细胞核,用罗氏公司的细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡,用共聚焦显微镜物镜为20倍放大下观察,结果显示:与未经他莫昔芬治疗的老鼠对比,治疗组视网膜感光细胞(位于视网膜的外核层,outer nuclear layer,ONL)有更多存活、更少的细胞凋亡。并且,通过荧光解剖显微镜拍摄的老鼠视网膜切片的整体照片也显示,经他莫昔芬治疗的老鼠在视网膜下出血后,比未经他莫昔芬治疗的老鼠,有更多的视网膜感光细胞存活。
本发明还对全部老鼠(出血量有多有少)的视网膜下出血区域的视网膜外核层平均厚度进行检测,治疗组是23.6±2.85微米;对照组是14.9±3.10微米。统计学单侧t检验,P=0.0385。视网膜下的凝血块在眼睛切片标本中,所占范围等于或超过出血侧视网膜长度的2/3,视为大量出血。在大量出血时,出血处视网膜平均厚度,治疗组是19.6±2.89微米,对照组的厚度是10.5±1.56微米,单侧t检验,P=0.0164。
本发明提供了他莫昔芬或其体内代谢产物在制备保护视网膜外核层厚度的药物中的应用。
本发明所述视网膜外核层为视网膜下出血动物的视网膜外核层。
研究发现,用他莫昔芬治疗后,老鼠的暗适应视网膜电图(scotopicelectroretinogram,ERG)的波形出现改变。ERG的波形的产生,是视网膜感光细胞感受到光线以后,产生神经冲动并把神经冲动通过一系列的神经元传递给大脑而产生的。ERG是视网膜功能的集体反映,是检测视网膜功能的客观指标。ERG波形的改变,反映出视网膜内神经细胞功能的改变。所以他莫昔芬应该是通过直接或间接地影响神经细胞的状态,从而起到保护神经细胞的作用。本发明实验表明,不论公鼠或是母鼠,在给予他莫昔芬后,皆能够改善视网膜电图波形,而这种变化是由于视网膜振荡电位变化引起的。
本发明提供了他莫昔芬或其体内代谢产物在制备治疗视网膜下出血导致的视网膜损伤的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗视网膜下出血导致的视网膜损伤的药物,其含有他莫昔芬或其在体内的代谢产物。
本发明所述药物为口服制剂。
本发明还提供了一种改善视网膜下出血导致的视网膜损伤的方法,其为给予他莫昔芬或其在体内的代谢产物。
本发明所述给予的方式为口服给药。
本发明所述的他莫昔芬体内代谢产物为4-hydroxytamoxifen。
所述口服给药的剂量为每天给予小鼠80毫克每公斤体重;或每2天给予小鼠400毫克每公斤体重。应用于人体的剂量可能不同。
视网膜下出血往往是由于新生血管长到视网膜下,新生血管破裂造成。而接触血液产生的毒性会导致视网膜感光细胞死亡。这种死亡不同于强光对视网膜感光细胞的杀伤作用,也不同于视网膜色素变性导致的视网膜感光细胞的死亡。
本发明采用自体血液注入的方式造成视网膜下出血的小鼠模型,研究表明,给予他莫昔芬能够提高接触血液的视网膜感光细胞的存活率、降低视网膜感光细胞的凋亡率,维持视网膜外核层的厚度。这种对视网膜感光细胞的保护作用可以预防性地应用,即在新生血管尚未破裂的情况下使用。根据实验结果推断,即使出血后对视网膜内尚存视网膜感光细胞也具有保护作用。他莫昔芬能够改善小鼠的视网膜电图波形。
附图说明
图1示他莫昔芬在视网膜下出血时降低视网膜感光细胞凋亡;其中,图1-a示经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜的DAPI染色情况;图1-b示未经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜的DAPI染色情况;
图2示他莫昔芬在大量视网膜下出血时保护视网膜感光细胞;其中,图2-a示经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜切片的荧光显微图;图2-b示未经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜切片的荧光显微图;
图3示他莫昔芬对视网膜下出血后的视网膜外壳层厚度的保护;
图4示他莫昔芬在视网膜下小量出血时保护视网膜感光细胞;其中,图4-a示经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜切片的荧光显微图;图4-b示未经他莫昔芬治疗的老鼠视网膜切片的荧光显微图;
图5示他莫昔芬对视网膜下大量出血后的视网膜外壳层厚度的保护;
图6示他莫昔芬对视网膜下小量出血后的视网膜外壳层厚度的保护;
图7示同一只公老鼠视网膜电图波形在灌胃他莫昔芬6天后发生改变;其中,图7-a示用药前公鼠左眼的ERG;图7-b示用药前公鼠右眼的ERG;图7-c示用药6天后公鼠左眼的ERG;图7-d示用药6天后公鼠右眼的ERG;
图8示同一只公老鼠未经他莫昔芬治疗的视网膜电图波形不发生改变;其中,图8-a示第一天公鼠左眼的ERG;图8-b示第一天公鼠右眼的ERG;图8-c示6天后公鼠左眼的ERG;图8-d示6天后公鼠右眼的ERG;
图9示同一只母老鼠视网膜电图波形在灌胃他莫昔芬6天后发生改变;其中,图9-a示用药前母鼠左眼的ERG;图9-b示用药前母鼠右眼的ERG;图9-c示用药6天后母鼠左眼的ERG;图9-d示用药6天后母鼠右眼的ERG;
图10示同一只母老鼠未经他莫昔芬治疗的视网膜电图波形变化不大;其中,图10-a示第一天母鼠左眼的ERG;图10-b示第一天母鼠右眼的ERG;图10-c示6天后母鼠左眼的ERG;图10-d示6天后母鼠右眼的ERG。
具体实施方式
本发明提供了他莫昔芬在制备保护视网膜感光细胞的药物中的应用,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1
C57BL/6小鼠,2个月大17只,分为2组;实验组10只,5只公鼠,5只母鼠;对照组7只,4只公鼠,3只母鼠。
治疗组正常饮食,给老鼠灌胃他莫昔芬,剂量400毫克每公斤体重,每2天灌胃一次,
对照组正常饮食,给老鼠灌胃等量辅料,每2天灌胃一次。
第4天时,取老鼠尾部的自体血注入其右眼视网膜下,再过4天后取其右眼并用琼脂包埋切片,进行检测,检测包括:
1:TUNEL检测
用DAPI(4,6-Diamidino-2-phenylindole,4‘,6-二脒基-2-苯基吲哚)染细胞核,用罗氏公司的细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡(原理:末端脱氧核苷酸转移酶脱氧尿苷三磷酸切口末端标记,英语:Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick endlabeling,简称TUNEL检测)。
结果表明:与未经他莫昔芬治疗的老鼠(图1b)对比,图1a显示的治疗组视网膜感光细胞(位于视网膜的外核层,outer nuclear layer,ONL)有更多存活、更少的细胞凋亡。图中蓝色为DAPI染色,红色为细胞凋亡染色。共聚焦荧光显微镜下拍摄。
2:视网膜切片荧光显微成像
老鼠视网膜切片的整体照片显示出血的全面情况,在荧光解剖显微镜下拍摄。在共聚焦显微镜下测量视网膜外核层厚度。
结果显示:经他莫昔芬治疗的老鼠(图2-a)在视网膜下出血后,比未经他莫昔芬治疗的老鼠(图2-b),有更多的视网膜感光细胞存活。照片中,可见浅棕色视网膜下出血(以*示),其上方接触出血的视网膜感光细胞大量死亡。+示视网膜感光细胞所在的外核层。未接触出血的视网膜感光细胞没有损伤。
视网膜下出血量不同,引起的视网膜损伤程度不同。出血量小则视网膜感光细胞存活多。与图2对比,可见治疗组(图4-a)和对照组(4-b)的出血量都比图2所示的少,同时视网膜外核层的厚度降低也比图2所示的小。造成出血量小的原因是在自体血注射进视网膜下后,在个别情况下注射进的血液部分反流出来。*示视网膜下出血。
统计学显示,他莫昔芬治疗组在视网膜下出血后,有更多的视网膜感光细胞存活(图3)。治疗组10只眼(5只公老鼠,5只母老鼠。每只老鼠的右眼视网膜下注射其自体血1.2微升),对照组7只眼(4只公老鼠,3只母老鼠)。视网膜外核层在视网膜下出血区域的平均厚度,治疗组是23.6±2.85微米;对照组是14.9±3.10微米。统计学单侧t检验,P=0.0385
视网膜下大量出血时(图5),他莫昔芬保护视网膜感光细胞。视网膜下的凝血块在眼睛切片标本中,所占范围等于或超过出血侧视网膜长度的2/3,视为大量出血。出血处视网膜平均厚度,治疗组是19.6±2.89微米,7只眼(4只公老鼠,3只母老鼠)。对照组的厚度是10.5±1.56微米,5只眼(3只公老鼠,2只母老鼠)。单侧t检验,P=0.0164.
当视网膜下凝血块在眼睛切片标本中,所占范围小于出血侧视网膜长度的2/3时,则被视为实验中血液注射进视网膜下后有反流(图6)。因反流而造成视网膜下血量的不同,会增加实验误差。在这种情况下,他莫昔芬也显示出保护视网膜感光细胞的作用。在视网膜下注射进的血液有反流时,也就是视网膜下出血较少时,视网膜外核层的平均厚度在治疗组是33.0±1.06微米,3只眼(2只母老鼠,1只公老鼠),在对照组是27.2±3.25微米,2只眼(1只公老鼠,1只母老鼠)。单侧t检验,P=0.0643。出血量不同造成的损伤不同和样本太少可能是导致P值没小于0.05的原因。
实施例2
C57BL/6小鼠,2个月大4只,分为2组;实验组2只,1只公鼠,1只母鼠;对照组2只,1只公鼠,1只母鼠。
在小鼠未经任何处理时,检测小鼠左右两眼暗适应视网膜电图(scotopicelectroretinogram,ERG),ERG光刺激强度:10cd.s/m2。
此后,治疗组正常饮食,给老鼠灌胃他莫昔芬,剂量80毫克每公斤体重,每天灌胃一次,
对照组正常饮食,给老鼠灌胃等量辅料,每天灌胃一次。
6天后,再次检测小鼠左右两眼ERG,光刺激强度:10cd.s/m2。
结果表明:不论公鼠还是母鼠,在给予他莫昔芬后,ERG都发生改变(箭头所指为变化),这应该是视网膜振荡电位(OPS)变化引起。而不给予他莫昔芬的对照小鼠,ERG无变化或变化不大。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.他莫昔芬或其体内代谢产物在制备抑制视网膜感光细胞凋亡的药物中的应用。
2.他莫昔芬或其体内代谢产物在制备保护视网膜感光细胞活力的药物中的应用。
3.他莫昔芬或其体内代谢产物在制备保护视网膜外核层厚度的药物中的应用。
4.根据权利要求1~3任一项所述的应用,其特征在于,所述视网膜为视网膜下出血动物的视网膜。
5.根据权利要求1~3任一项所述的应用,其特征在于,所述他莫昔芬的体内代谢产物为4-hydroxytamoxifen。
6.他莫昔芬或其体内代谢产物在制备改善视网膜下出血导致的视网膜损伤的药物中的应用。
7.一种治疗视网膜下出血导致的视网膜损伤的药物,其特征在于,含有他莫昔芬或其在人体内代谢产物;所述体内代谢产物为4-hydroxytamoxifen。
8.一种改善视网膜下出血导致的视网膜损伤的方法,其特征在于,给予他莫昔芬或其在人体内代谢产物。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述给予的方式为口服给药。
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