CN108289963A - 用于测试对于口服葡萄糖负荷响应的方法和产品 - Google Patents
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Abstract
在第一个方面，本发明提供对患者进行口服葡萄糖耐量或激发试验的方法，所述方法包括步骤：(i)向患者施用规定量的含有葡萄糖作为主要糖类的可饮用凝胶制剂(1)；(ii)在对于施用步骤的一个或多个规定时间点测量患者的血浆葡萄糖浓度；和(iii)根据在规定的时间点的血浆葡萄糖浓度确定患者的葡萄糖耐量情况。在另一个方面，本发明提供配制在可饮用凝胶中的葡萄糖剂型(1)，其提供适于对一名患者进行一个口服葡萄糖耐量或激发试验的量。
Description
发明领域
本发明涉及设计成用于测定对于口服葡萄糖负荷的摄入响应的人类试验，比如口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和口服葡萄糖激发试验(glucose challenge test)(OGCT)。
背景技术
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)已经使用了很多年，用于测定葡萄糖从血液的清除有多快。该试验可用于检测糖尿病、胰岛素抵抗或葡萄糖代谢的其它病症。
OGTT的一般过程是在零时从空腹过夜的患者采集血样，然后在短时期(一般为5分钟)之内给患者饮用测量剂量的葡萄糖溶液。当在美国实施时，一般地，所有成年人的剂量为75g葡萄糖，或者可选地，1.75g葡萄糖/千克体重至最大量75g。
然后，在服药之后的不同时间间隔进行血样测量。对于简单糖尿病筛查，最重要的样品是在服药之后两小时，并且在该测试的简单形式中，仅仅可收集和分析0和2小时样品的葡萄糖浓度。
零时血糖(在OGTT开始之前测量的)应当低于6.1mmol/L(110mg/dL)。在6.1至7.0mmol/L(110和125mg/dL)之间的空腹水平为边界(“空腹血糖受损”)，并且处于7.0mmol/L(126mg/dl)或高于其的空腹水平被诊断为糖尿病。2小时OGTT葡萄糖水平低于7.8mmol/L(140mg/dL)是正常的，而更高葡萄糖水平指示高血糖症。在7.8mmol/L(140mg/dL)和11.1mmol/L(200mg/dL)之间的血浆葡萄糖指示“葡萄糖耐量受损”，在2小时高于11.1mmol/L(200mg/dL)的血浆葡萄糖水平证实诊断为糖尿病。
口服葡萄糖激发试验(OGCT)是一种更简单的OGTT形式，其用于检查孕妇的妊娠期糖尿病的征兆。其在非空腹状态进行，包括摄入50g的葡萄糖而不是75g，并且在1小时之后读数。
许多患者发现含有50g或75g葡萄糖的口服葡萄糖饮品令人极不愉快，许多患者遭受恶心、腹胀、胃肠疼痛或呕吐。
一些医院建议患者替代性服用大量豆形软糖(jellybeans)，因为他们相信豆形软糖中的各种糖所提供的糖类(carbohydrate)可等价于口服葡萄糖液体负荷，尽管还没有确定可以等价的豆形软糖的具体数量和品牌。豆形软糖一般含有53％的蔗糖、14％的右旋糖(葡萄糖)、6％的玉米淀粉和18％的高级糖类(saccharides)。在2010年，Kevin F.Foley,PhD和Shirley L.Welch,PhD在CAP Today中发表的文章得到结论“使用该“标签外(off-label)”方法的那些人似乎使用的豆形软糖的数量或品牌不一致。如CLIA要求的，分析前测试事物处于实验室负责人和管理者的权限(purview)下。我们认为，在待产妇中，施用豆形软糖的优点没有强过假阴性筛查的风险。直到该方法被证实前，豆形软糖应当停留在复活节篮子(Easter basket)中且脱离临床。”
使用OGTT的专业人员当面对发现摄入液体葡萄糖困难的许多患者时所面临的感官挑战的实际问题，证明了像豆形软糖的非标准且非可控制的方法变得普遍的这一事实。因此，需要提供一种用于施用标准化葡萄糖负荷的改善的产品和方法。
本发明人构思了一种可以保持液体葡萄糖方法的精确度同时避免其缺点的改善的方法和产品。
发明简述
本发明人认识到目前葡萄糖制剂令人不愉快且导致恶心的主要原因是摄入制剂时的浓甜味，这可以在不诉诸于固体剂型下得到改善。
因此，根据本发明的一个广泛的方面，提供一种对患者进行口服葡萄糖耐量或激发试验的方法，所述方法包括步骤：
(i)向患者施用规定量的含有葡萄糖作为主要糖类的可饮用凝胶制剂；
(ii)在对于施用步骤的一个或多个规定时间点测量患者的血浆葡萄糖浓度；和
(iii)根据在规定的时间点的血浆葡萄糖浓度确定患者的葡萄糖耐量情况。
在一个实施方案中，所述确定步骤包括使用已经通过对照临床试验校准的标准化函数，所述对照临床试验比较施用标准化液体葡萄糖制剂的患者的血浆葡萄糖浓度和施用可饮用凝胶制剂或其等价物的患者的血浆葡萄糖浓度。所述对照临床试验可以比较施用标准液体葡萄糖制剂的一种或多种剂量的葡萄糖的患者服药后两小时的血浆葡萄糖浓度与施用提供在可饮用凝胶制剂或其等价物中的一种或多种剂量的葡萄糖的患者服药后两小时的血浆葡萄糖浓度。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂含有作为糖类的基本上纯的葡萄糖。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得勃卢姆(Bloom)等级为至少100g，优选地至少140g，进一步优选地至少160g，甚至进一步优选地至少180g，且最优选地至少200g。
在一个实施方案中，胶凝剂包括琼脂。
在一个实施方案中，胶凝剂包括琼脂和刺槐豆胶。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂包括与胶凝剂一起的葡萄糖水溶液。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂包括适用于口服葡萄糖激发试验的量的葡萄糖，并且以塑料小袋提供。
根据本发明的第二个广泛的方面，提供一种配制在可饮用凝胶中的葡萄糖剂型，其提供适于对一名患者进行一个口服葡萄糖耐量或激发试验的量的葡萄糖。
在一个实施方案中，剂型包含在塑料袋中。
在一个实施方案中，所述量为50克或75克的葡萄糖。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得所述可饮用凝胶制剂的勃卢姆等级为至少100g，更优选140g、160g、180g，且最优选至少200g。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂包括主要由琼脂组成的胶凝剂。
在一个实施方案中，可饮用的凝胶制剂包括作为主要胶凝剂的琼脂，作为第二胶凝剂的刺槐豆胶，并且考虑易于消耗和可口性的平衡，可饮用凝胶制剂的pH是经调节的。
在一个实施方案中，可饮用凝胶制剂的pH小于6.0且大于4.0。
实施方案的详细说明
现在将描述本发明的实施方案。
凝胶制剂的制备
该实施方案涉及葡萄糖耐量试验且旨在产生与标准葡萄糖溶液等价剂量的葡萄糖，所述标准葡萄糖溶液为溶于150ml的水中的75g的葡萄糖，具有与自肠道类似的快速血糖摄取，但是在改性的凝胶制剂中，其通过提供充分程度的甜度减小降低了感官挑战，基本上部分掩蔽以使另外会显著降低顺应性的味道最小化。
从一系列原型简单物(prototype compacts)、颗粒、凝胶和冷冻形式中，对伊斯兰(halal)、犹太(kosher)和素食主义者(vegan)友好的凝胶被认为是最佳候选物。
制剂组合物提供在下表1中。
实验使用0.1M HCl将溶液pH调节至约5.6或4.3，用于比较的目的。
凝胶的制备方法包括下述的：搅拌水，以将葡萄糖、防腐剂和HCl溶于水中。对于胶凝剂的加入，必须搅拌溶液并加热直到煮沸，需要逐渐加入胶凝剂以达到令人满意的分散，并保持煮沸4-5分钟。这需要确保琼脂的合适水合，和形成硬凝胶。然而，最短适合的加热是有利的，因为其减少了蒸发的水分流失-其可导致产品差异性。在加热之后，可以将该溶液热倾倒到期望的容器(比如如下所述小袋1)中，并使其冷却，然后胶凝。
胶凝强度随着制备方法、水含量、胶凝剂的性质和浓度及pH变化。凝胶也可以被剪切使其更具流动性。然而，更软的可饮用凝胶，比如在这种情况下产生的凝胶，允许游离、非胶凝的葡萄糖溶液的更多渗出/渗漏。这导致产品味道比硬凝胶更甜，因此，本发明最好地实现了提供可饮用性的柔软度和使令人不愉快的甜度最小的硬度之间的折中。
如本领域已知的，可以通过测量勃卢姆等级定量凝胶强度。勃卢姆等级定义为将探针压入明胶凝胶表面4mm所需的力的量。标准试验包括制备6.67％w/w的明胶凝胶，将其加热并混合，静置达到室温并调节至10度16小时。在该实施例中，将圆柱形探针用胶带绑到测力计上，该测力计由支架固定使其能够朝着探针移动含有测试凝胶的烧杯。使用尺子测量出凝胶4mm的变形(Deflection)。制备三个明胶凝胶的标准溶液来测量装置的基准勃卢姆等级。这3个标准品得到了156g的勃卢姆等级，这稍低于对其作为标准品预期公布的180g勃卢姆等级。
上述两个制剂都得到了在pH 5.6下199g和在pH 4.3下181g的最终原始变形值。考虑到标准品和公布的180g勃卢姆等级的差异，制剂的真实勃卢姆等级可能稍高于原始测定值。预期大于100g的勃卢姆等级优选地得到了降低甜度的凝胶。更优选地，勃卢姆等级应当大于140g，进一步优选地高于160g，进一步优选地高于180g，并且最优选地高于200g。这样的调节可以通过改变胶凝剂的浓度和pH获得。
在味道测试中发现pH 4.3的制剂是优选的，可口且易于消耗。pH 5.6的制剂同样可口但是更硬且更难于消耗。观察到通过降低pH低于4.3得到的更稀制剂得到了硬度更低且显著更甜和更不可口的制剂。
在上述样品(prototype)实施例中使用的山梨酸钾用作如下概念的证据：可以包括轻度酸性pH的防腐剂而对于凝胶性质没有显著的影响。然而，在pH 5.6，山梨酸钾作为防腐剂可能活性不足，可选的防腐剂在pH 5.6可以是合适的。
根据短期储存上述原型的观察结果，凝胶制剂表现为物理稳定的,条件是容器保持密封以防止脱水。
分配剂型
现在，参照图1，适于单个患者的单次剂量的分配剂型包括塑料小袋1，其含有标准化量的凝胶制剂2，通常为50g或75g。小袋1由塑料层形成，所述塑料层与引入填充物的边缘3和分配孔(dispensing aperture)密封在一起，所述分配孔包括塞子4、嘴口(spout)5和盖子6。小袋1经由嘴口(mouthpiece)5填装制剂，并用盖子6扣紧(secured)，盖子6可以具有脆性密封。在生产设备中可以预先填装小袋1，以确保精确分配。
用法
使用时，患者拿开盖子6，并饮用凝胶制剂2，同时通过吸吮嘴口5或挤压小袋1或其组合吸取凝胶制剂2，由此在如标准试验中以建立明确给药时间点的合理可行的短时间内，吸取和饮用小袋1的基本上所有内含物。正常进行葡萄糖耐量或激发试验，在施用时间之后的一个或多个规定的时间点测量血浆葡萄糖浓度。
校准
为了确定标准化函数的可以进行的对照试验可以具有许多设计。关于患者组的试验应当比较在施用可饮用凝胶制剂之后在规定时间点的血糖测量结果与在施用标准葡萄糖饮品之后在规定时间点的血糖测量结果。理想地但非必要地，两个不同制剂的剂量相同，并且进行测量的时间点相同。还理想地但非必要地，使用相同患者比较不同情况下的每个剂量，对此交叉设计可能是合适的。还理想地但非必要地，给予超过一个剂量的每种制剂。
根据产生的临床数据，则校准可以使服用可饮用凝胶制剂的血糖与根据常规液体葡萄糖饮品制剂方案的对应血糖相关联。当然，如临床试验设计领域的技术人员应当理解的，存在实现校准目标的许多不同方式，所述校准提供由使用可饮用凝胶制剂在规定时间点的血浆葡萄糖浓度确定的患者葡萄糖耐量情况的函数。理想地，临床数据证实，如现有技术中已知对于液体制剂的相同函数适于可饮用凝胶制剂，因此，相同值的血糖值相应于如对于液体制剂使用的血糖耐受性情况的相同解释。实际上，观察到两种制剂之间存在显著差别，在此情况下，可以确定校准函数用于将在新制剂下的血糖测量结果转化成在液体葡萄糖饮品制剂下等价的血糖测量结果。
--
本领域技术人员应当理解可以没有背离本发明的范围下进行本发明的许多变化。
例如，在本发明的一个最宽的方面，在一个实施方案中，不需要上述校准临床试验，并且在本文的一个或多个权利要求中所限定需要时，可以由另一组可饮用凝胶制剂或等价可饮用凝胶制剂进行校准临床试验。
进一步，本领域技术人员应当理解可以通过各种方式进行凝胶性质的调节，比如改变胶凝剂的性质和比例，制剂的浓度和pH。这样的变化都在扩展至任何可饮用凝胶制剂的本发明的最宽范围之内。
在下述权利要求书和本发明的前述说明书中，除非其中由于表达术语或必然含义另外需要上下文，否则术语“包括”或变化比如“包括”或“包含”以包括在内的含义使用，即指定在本发明的多个实施方案中存在所述特征但是不排除其他特征的存在或加入。进一步，权利要求书中记载的任何方法步骤都不一定意味着以书写的顺序进行，或者不一定意味着一旦开始就不停止来进行，除非上下文需要。
应当理解，在澳大利亚或任何其它国家，如果本文提及任何现有技术出版物，则这样的参考并不构成对出版物形成本领域公知常识的一部分的认可。
Claims (19)
1.一种对患者进行口服葡萄糖耐量或激发试验的方法，所述方法包括步骤：
(i)向患者施用规定量的含有葡萄糖作为主要糖类的可饮用凝胶制剂；
(ii)在对于施用步骤的一个或多个规定时间点测量患者的血浆葡萄糖浓度；和
(iii)根据在规定的时间点的血浆葡萄糖浓度确定患者的葡萄糖耐量情况。
2.权利要求1的方法，其中所述确定步骤包括使用已经通过对照临床试验校准的标准化函数，所述对照临床试验比较施用标准化液体葡萄糖制剂的患者的血浆葡萄糖浓度和施用可饮用凝胶制剂或其等价物的患者的血浆葡萄糖浓度。
3.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得所述可饮用凝胶制剂的勃卢姆等级为至少100g。
4.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得所述可饮用凝胶制剂的勃卢姆等级为至少140g。
5.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得所述可饮用凝胶制剂的勃卢姆等级为至少180g。
6.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括有效量的胶凝剂，使得所述可饮用凝胶制剂的勃卢姆等级为至少200g。
7.权利要求3的方法，其中所述胶凝剂包括琼脂。
8.权利要求7的方法，其中所述胶凝剂进一步包括刺槐豆胶。
9.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括与胶凝剂一起的葡萄糖水溶液。
10.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括适用于口服葡萄糖耐量或激发试验的量的葡萄糖，并且以塑料小袋提供。
11.权利要求1的方法，其中所述可饮用凝胶制剂包括适用于口服葡萄糖耐量或激发试验的量的葡萄糖，并且以塑料小袋提供。
12.权利要求2的方法，其中所述对照临床试验比较施用标准液体葡萄糖制剂的一种或多种剂量的葡萄糖的患者服药后两小时的血浆葡萄糖浓度与施用可饮用凝胶制剂或其等价物的一种或多种剂量的葡萄糖的患者服药后两小时的血浆葡萄糖浓度。
13.一种配制在可饮用凝胶中的葡萄糖剂型，其提供适于对一名患者进行一个口服葡萄糖耐量或激发试验的量。
14.权利要求13的葡萄糖剂型，其中所述剂型包含在塑料小袋中。
15.权利要求13的葡萄糖剂型，其中所述量为50克或75克的葡萄糖。
16.权利要求13的葡萄糖剂型，其中所述可饮用凝胶制剂包括胶凝剂，使得勃卢姆等级为至少100g。
17.权利要求13或16任一项的葡萄糖剂型，其中所述可饮用凝胶包括主要由琼脂组成的胶凝剂。
18.权利要求13的葡萄糖剂型，其中所述可饮用凝胶包括作为主要胶凝剂的琼脂，作为第二胶凝剂的刺槐豆胶，并且考虑易于消耗和可口性的平衡，所述可饮用凝胶制剂的pH是经调节的。
19.权利要求18的葡萄糖剂型，其中所述可饮用凝胶制剂的pH调节至小于6.0且大于4.0。
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