CN108289836A - 用于管理生殖的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于控制、管理或操控非人哺乳动物雌性生殖周期的方法、组合物和试剂盒。所述方法包括发情诱导和/或同步、诱导排卵和/或超数排卵，并且任选地进一步包括在受精或胚胎的着床之前提供免疫容许的子宫环境的方法。

Description

用于管理生殖的方法和组合物
本发明涉及用于控制、管理或操控兽亚纲非人哺乳动物的生殖周期的方法和组合物。该方法包括发情诱导和/或同步、诱导排卵和/或超数排卵和任选地进一步包括在受精或胚胎的着床之前提供免疫容许的子宫环境的方法。该方法提供了改善的妊娠和胚胎着床的成功率和增加的产仔数。本发明尤其提供了用于本发明的方法的组合物、制剂和试剂盒。
背景技术
发情指雌性易于交配(“动情”)的阶段。在促性腺激素的调节下，卵泡成熟和雌激素分泌施加其影响。雌性然后展示易于交配行为，一种可通过可见的生理学变化所标志的状况。发情同步是使雌性哺乳动物在短的时间范围(通常36个小时至96个小时)内动情和排卵的过程，从而它们可大体上同时受精，以节省时间和成本，并且通常使该过程流水线化。发情周期的同步经济上是有利的并且最通常用于农业动物，例如以降低人工受精的成本和使牛奶生产的效率和收益最大化。
大部分兽亚纲哺乳动物物种中，发情周期的诱导和/或同步常规上通过提供激素的不同组合而实现；溶黄体因子(前列腺素F2α、PGF2α和其类似物)和孕前期因子(孕酮和其类似物)是常用的。PGF2α的分泌是激发哺乳动物中黄体退化的事件，为以发情行为结束的卵泡期让路，并且从而排卵。发情可视为是排卵的前身。向牲畜动物，比如猪、母牛和绵羊施用外源PGF2α或其类似物，诱导了快速和受控的黄体退化。如果给予单次注射，一些雌性将处于非黄体期或在非常早期的或非常晚期的黄体期并且将没有应答。间隔数天使用两次注射确保了在第二次注射时，所有的动物将处在周期的恰当阶段以通过呈现出发情行为和排卵而应答。另一方面，在数天内施用孕前期激素(通过每日供应或使用用于缓慢释放的系统)，用于模拟黄体期内黄体的分泌活性；停用激素将诱导卵泡期，并且因此发情和排卵。为了有效，孕前期处理的持续时间一般必须超过卵巢中可能的黄体的有效寿命或可与溶黄体试剂组合。
出于方便和经济原因，同步发情也用于实验室动物饲养程序，因为交配仅仅出现在接收者雌性处在发情的时候。小鼠和大鼠发情周期持续4-5天(相当于女性的平均28天月经周期)，其导致需要依赖于潜在接收者雌性的大型库，以参与潜在的交配。典型地，在随机循环群体中，75％的大鼠/小鼠接收者不处在发情中，导致开始库中大量的雌性。由于它们周期的长度，在适当的时候，处于发情(在没有同步发情的情况下易于交配的)雌性的几率是1:4至1:5。因此，如果需要4个接收者，则将关住(cage)16至20个雌性作为与16至20个雄性的潜在交配对，其转化成20-25％的成功率。该数字可能甚至更低，因为一些雌性将拒绝与它们的伴侣交配。从现有技术已知，在小鼠中例如，5.0iu的孕马血清促性腺激素(PMSG)(或具有促卵泡特性的一些其他试剂，比如人绝经期促性腺激素，hMG)当腹膜内施用时，用作触发剂并且可诱导过度刺激。通过超越雌性的内源下丘脑-垂体-卵巢轴，该方案在46-52小时内实现了相同目标。其后，通过相同路径施用的5.0iu人绒膜促性腺激素(hCG)可用作辅助排卵触发剂。尽管该方法的成功率相对较高，但是其涉及使雌性经受根据1986年的动物法(科学程序)(Animals(Scientific Procedures)Act 1986)控制的程序(即，潜在地造成疼痛、痛苦或持久伤害的程序)并且需要专业操作人员。但是，用于啮齿动物发情同步的最常见的现有策略是通过“惠顿效应(Whitten effect)”。在小鼠中，这通过如下实现：将靶雌性动物暴露于刚刚弄脏的雄性笼子卧具，其散发雄性信息素，包括由雄性包皮腺产生的信息素。在三天的时间内，这使得一定比例的暴露的雌性小鼠发情。该策略的效力在不同的单元、居住布置、品系和个体动物特征之间不同，并且一般认为产生40-70％的同步雌性用于定时交配实验或作为用于胚胎转移的接收者。与该方法相关的问题是成功率的巨大变化和对于大型的待用雌性库的要求，以便产生有保证的足够离散的大量发情雌性，为终端使用者使用。
术语排卵诱导和超数排卵用于描述使用可注射的受孕药(促性腺激素)，以刺激卵巢产生成熟的卵母细胞。排卵诱导的目的在于使通常在该点不按时排卵的雌性的卵母细胞生长和排卵，而超数排卵的目的在于产生多于一个的卵母细胞，以改善非人哺乳动物雌性的生育能力。在实验室动物中，超数排卵，通常但不是排他性的，用于产生多个卵母细胞的目的，用于体内/体外受精，以用于基础研究目的或产生转基因/显微操作胚胎并且使用行之有效的方法实现。这些通常涉及腹膜内施用孕马血清促性腺激素(PMSG)、人绝经期促性腺激素(hMG)或促卵泡激素(FSH；重组体或其他)。(啮齿动物中)46-52小时后，施用黄体化试剂(hCG，黄体化激素(LH)或其他)可用于触发排卵。小鼠中诱导超数排卵的典型方案包括相隔大概48小时腹膜内施用5iu PMSG和5iu hCG。这些试剂被腹膜吸收并且招募多个卵泡，以发展至排卵前阶段(并且如果给予适当的LH样触发剂则排卵)，因此超越生理学下丘脑-垂体-卵巢控制。结果，每个动物产生更多的卵母细胞/卵泡，提供的好处是减少了产生给定数量的同步卵泡或排卵后卵母细胞所需动物的数量。该方法的缺点是其涉及使雌性经受控制的程序(即潜在地造成疼痛、痛苦或持久伤害的程序)并且需要专业操作人员以便避免并发症，比如偶然的膀胱内注射。
需要一种可靠的方法用于在短的时间范围内在一组动物中发情同步、以及生育排卵和交配。这将对于下述是有利的和有好处的：改善动物管理(在存在或缺少超数排卵作用的情况下，控制和规划动物单元中不同个体和组的生殖)、生物技术(人工受精，结合用于胚胎复苏的促性腺激素超数排卵方案和用于胚胎转移的假怀孕培养的诱导)、研究(安排标准化的且与同步交配一致的实验组以用于产生同步的妊娠，用于胚胎发育的阶段特异性研究或用于在对新生儿的研究中获得同步的分娩新生儿)和健康(wellbeing)(减少实验动物的数量并且精炼基于动物的研究实验方案)。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了控制雌性非人哺乳动物的生殖的方法，包括：
(i)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第一阴道递送系统，诱导发情/多卵泡募集，所述组合物包括至少一种促卵泡试剂和渗透增强剂；和/或
(ii)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第二阴道递送系统，诱导排卵/黄体化，所述组合物包括至少一种促卵泡试剂和渗透增强剂；和/或
(iii)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第三阴道递送系统，在胚胎着床之前或受精之前诱导免疫容许的子宫环境，所述组合物包括嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、RANTES、IL-12和GM-CSF中的至少一种或多种以及渗透增强剂。
优选地，在步骤(i)之后的40小时至60小时之间进行步骤(ii)，更优选地在步骤(i)之后的46小时至52小时之间进行。
在本发明的一些实施方式中，第一和第二阴道递送系统可为双相递送装置的形式，从而单个阴道递送装置可以以双功能使用。在进一步的实施方式中，阴道递送系统可以是三相递送系统，由此单个递送系统递送所有三种功能组分。
优选地，在步骤(ii)之前、与步骤(ii)同时(共同施用)或在步骤(ii)之后进行步骤(iii)。
在本发明的雌性动物被人工受精或与雄性交配的一个实施方式中，所述方法可包括步骤(i)、(ii)和(iii)。在可替选的实施方式中，本发明的方法将需要步骤(i)和(iii)。在本发明的进一步的实施方式中，如果雌性已经处在发情中，则所述方法可仅仅需要步骤(ii)和步骤(iii)。因此，应认识到，取决于需要控制的生殖过程的方面，根据使用者的要求调整本发明的方法。
优选地，对多个雌性同时进行本发明的方法。
优选地，将阴道递送系统插入阴道内直至子宫颈口的水平并且释放以便保持原位。
优选地，阴道递送系统的易蚀组合物释放它们的活性成分至阴道粘膜，由此活性成分被阴道粘膜吸收。
优选地，阴道递送系统为下述形式：阴道胶囊、阴道凝胶、阴道片剂、阴道粉末、阴道溶液、阴道栓(vaginal pessary)、阴道杯、阴道海绵或阴道泡沫或喷雾。最优选地，阴道递送系统为阴道栓的形式。所以，在第一和第二阴道递送系统组合的情况下，阴道栓是单个双相释放栓，可替选地，所有三个阴道递送系统可被组合以提供三相释放栓。
优选地，渗透增强剂选自包括下述的组中：螯合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸、非表面活性剂、包合络合物、巯基化聚合物。适当的螯合剂包括但不限于EDTA、柠檬酸、水杨酸钠和甲氧基水杨酸盐。
适当的表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠、聚多卡醇(polydocanol)、聚氧乙烯、聚氧乙烯-9-月桂基醚(polyothyethylene-9-laurylether)、聚氧乙烯-20-鲸蜡基醚(polyothyethylene-20-ceytylether)、苯扎氯铵、23-月桂基醚、西吡氯铵、溴化十六烷基三甲基铵。适当的胆盐包括但不限于甘氨胆酸钠(sodium glycholate)、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠和磷脂酰胆碱。适当的脂肪酸包括但不限于辛酸、油酸、癸酸、月桂酸/丙二醇、油酸甲酯、溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱。适当的非表面活性剂包括但不限于不饱和环脲。适当的包合络合物包括但不限于环糊精。适当的巯基化聚合物包括但不限于壳聚糖-4-硫代丁酰胺、壳聚糖-半胱氨酸、聚(丙烯酸)-高半胱氨酸、聚卡波非(polycarbophil)-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸/谷胱甘肽(gsh)、壳聚糖-4-硫代乙酰胺/谷胱甘肽和壳聚糖-4-硫代甘氨胆酸。其他适当的试剂包括但不限于抑肽酶、氮酮(azone)、环糊精、硫酸葡聚糖、薄荷醇、聚山梨醇酯80、亚砜和各种烷基糖苷。
优选地，第一阴道递送系统的至少一种促卵泡试剂选自包括下述的组中：孕马血清促性腺激素(PMSG)、人绝经期促性腺激素(hMG)、尿促性素、促卵泡激素(FSH)、促卵泡素-α、促卵泡素-β、绒促卵泡素-α(corifollitrophin-alpha)、尿促卵泡素、激活素(activing)、β聚糖、卵泡抑素和任何它们的天然或合成的类似物重组体或保持促卵泡特性的其他物质，以及其混合物。另外，适当的候选物包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和毒蜥外泌肽-4(extendin-4)，二者都通过吻素(kisspeptin)系统增加FSH(和LH)水平。仍进一步的例子包括卵泡抑素抑制剂、肽YY、激活素A/B、抑制素抑制剂、激活素受体阻断剂和吻素或通过调节与激活素、卵泡抑素、GLP-1、激活素A/B、抑制素和吻素相关的信号传导而影响内源FSH特征的任何其他试剂。
优选地，第一阴道递送系统的至少一种促卵泡试剂的浓度范围为1.0iu至10,000.0iu，更优选地是10iu至5,000iu或之间的任何整数。应认识到，施用的促卵泡试剂的水平取决于接收者的物种、品系和年龄。例如，设想施用至牛的促卵泡试剂的量的范围是1,000iu至10,000iu而施用至啮齿动物的量的范围是5iu至100iu。应认识到，为了实现超数排卵，需要促卵泡试剂的量在特定物种的自然水平的2倍至20倍之间。
优选地，第二阴道递送系统的至少一种黄体化试剂选自包括下述的组中：人绒膜促性腺激素(hCG)和其总hCG、C-末端肽总hCG、完整hCG、游离β-亚单位hCG、β-核心片段hCG、高糖基化hCG、缺刻hCG、αhCG、垂体hCG的形式、黄体化激素(LH)、促黄体素α(lutrophinα)和任何它们的天然或合成的类似物重组体或刺激或促进卵母细胞从卵巢释放的其他物质，以及其混合物。
优选地，第二阴道递送系统的至少一种黄体化试剂的浓度的范围为1.0iu至10,000.0iu，更优选地是10iu至5,000iu，或之间的任何整数。应认识到，施用的黄体化试剂的水平取决于接收者的物种、品系和年龄。例如，设想施用至牛的黄体化试剂的量的范围将是1,000iu至10,000iu，而施用至啮齿动物的量的范围将是5iu至100iu。应认识到，为了实现超数排卵，需要促卵泡试剂的量是特定物种的天然水平的2倍至20倍之间。
优选地，第三阴道递送系统的细胞因子包括下述的任何单独一种或组合：嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES、GM-CSF和IL-12。
在本发明的一些实施方式中，除了一种或多种其它细胞因子，第三阴道递送系统可包括嗜酸细胞活化趋化因子、GM-CSF和IL-12的组合。
优选地，第三阴道递送系统进一步包括任何一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种另外的细胞因子，所述另外的细胞因子选自包括下述的组中：MCP-1、MIP、IL-17、IL-9、TNF-α和TGF-β。因此，第三阴道递送系统的易蚀组合物作为示意性例子，可以是嗜酸细胞活化趋化因子和RANTES以及IL-12、MCP-1、MIP和IL-17。在本发明的范围内，提供了特定细胞因子的许多具体组合，使用嗜酸细胞活化趋化因子GM-CSF和IL-12的基础双组合，用于诱导子宫更易于接收的或较不排斥转移的胚胎、精子或其他同种异体移植的组织。
优选地，IL-12是IL-12p40或IL-12p70。
优选地，MIP是MIP-1α或MIP-1β。
优选地，第三阴道递送系统进一步包括任何一种或多种另外的细胞因子，所述另外的细胞因子选自包括下述的组中：IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-2ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL10、IL-13、IL-15、IL-16、IL-18、FGF、G-CSF、IFN-α2、IFN-γ、IP-10、PDGF、VEGF、瘦素、CTACK、KC、GROα、HGF、LIF、MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、β-NGF、SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-β、TRAIL和VEGF。
应认识到，本发明的第三阴道递送系统因此可包括许多不同的组合，例如但不限于嗜酸细胞活化趋化因子加上1至50或之间任何数量的选自上述列表的指定细胞因子。
本发明的第三阴道递送系统选自下述细胞因子：
(i)嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES、GM-CSF和IL-12的任何单独一种或组合；并且任选地选自包括下述的组中的一种或多种另外的细胞因子；
(ii)MCP-1、MIP、IL-17、IL-9、TNF-α和TGF-β，并且任选地选自包括下述的组中的一种或多种其他另外的细胞因子；
(iii)IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-2ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL10、1L-13、IL-15、IL-16、IL-18、FGF、G-CSF、IFN-α2、IFN-γ、IP-10、PDGF、VEGF、CTACK、KC、GROα、HGF、瘦素、LIF、MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、β-NGF、SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-β、TRAIL和VEGF。
应认识到，第三阴道递送系统可包括最小1种和至多50种不同的细胞因子或任何它们之间数量的细胞因子。
优选地，阴道递送系统进一步包括粘膜粘附聚合物。粘膜粘附聚合物可以是天然的或合成的。在粘膜粘附聚合物是天然聚合物的情况下，其选自包括但不限于下述的组中：琼脂糖、壳聚糖、明胶、透明质酸、角叉菜胶、果胶、藻酸钠、可溶性淀粉、梧桐胶和纤维素衍生物。在粘膜粘附聚合物是合成的情况下，其选自包括但不限于下述的组中：卡波姆、聚卡波非、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、丙烯酸的共聚物、聚乙二醇、甲基乙烯基醚和甲基丙烯酸的共聚物、聚-2-羟乙基丙烯酸甲酯、丙烯酸和乙基己基丙烯酸酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚氰基丙烯酸异己酯、巯基化聚合物、聚乙烯基衍生物和聚羟乙烯。
根据本发明的第二方面，提供了用于阴道内递送至少一种促卵泡试剂的易蚀组合物。
优选地，所述组合物的至少一种促卵泡试剂选自包括下述的组中：孕马血清促性腺激素(PMSG)、人绝经期促性腺激素(HMG)、尿促性素、促卵泡激素(FSH)、促卵泡素-α、促卵泡素-β、绒促卵泡素-α、尿促卵泡素、激活素、β聚糖、卵泡抑素和任何它们的天然或合成的类似物重组体或保持促卵泡特性的其他物质，以及其混合物。另外，适当的候选物包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和毒蜥外泌肽-4，其二者都通过吻素系统增加FSH(和LH)水平。仍进一步的例子包括卵泡抑素抑制剂、肽YY、激活素A/B、抑制素抑制剂、激活素受体阻断剂和吻素或通过调节与激活素、卵泡抑素、GLP-1、激活素A/B、抑制素和吻素相关的信号传导而影响内源FSH特征的任何其他试剂。
优选地，阴道组合物递送至少一种促卵泡试剂至阴道粘膜，用于跨粘膜递送活性成分。
优选地，将本发明的第二方面的组合物制备为阴道塞剂(suppository)、阴道栓、片剂、粉末、生物粘附性片剂、胶囊、微粒、生物粘附性微粒、微胶囊、微球、脂质体、乳霜、洗剂、泡沫、喷雾、薄膜剂、软膏、溶液、凝胶，或施用至阴道或并入阴道装置内的持续释放凝胶、片剂或胶囊，或持续释放塞剂。
优选地，第一阴道递送系统的至少一种促卵泡试剂的浓度的范围为1.0iu至10,000.0iu、更优选地为10iu至10,000iu或之间的任何整数。
优选地，对于家养动物/牲畜，上限优选地是约10,000iu，以确保经阴道递送约3,000iu。
根据本发明的第三方面，提供了用于阴道内递送至少一种黄体化试剂的易蚀组合物。
优选地，第二阴道递送系统的至少一种黄体化试剂选自包括下述的组中：人绒膜促性腺激素(hCG)和其总hCG、C-末端肽总hCG、完整hCG、游离β-亚单位hCG、β-核心片段hCG、高糖基化hCG、缺刻hCG、αhCG、垂体hCG、黄体化激素(LH)的形式以及任何它们的天然或合成的类似物重组体或刺激或促进卵母细胞从卵巢释放的其他物质，以及其混合物。
优选地，第二阴道递送系统的至少一种黄体化试剂的浓度范围为1.0iu至10,000.0iu、更优选地为10iu至5,000iu或之间的任何整数。
优选地，对于家养动物/牲畜，上限优选地为约10,000iu，以确保经阴道递送约3,000iu。
根据本发明的第四方面，提供了用于阴道内递送的易蚀组合物，其包括用于诱导非人哺乳动物中的发情或多个动物的同步发情的至少一种促卵泡试剂。
根据本发明的第五方面，提供了用于阴道内递送的易蚀组合物，其包括用于诱导非人哺乳动物中的排卵或超数排卵的至少一种黄体化试剂。
根据本发明的第六方面，提供了试剂盒，该试剂盒包括(i)用于诱导发情或同步发情的第一阴道内递送系统；(ii)用于诱导排卵或超数排卵的第二阴道内递送系统；和(iii)用于诱导子宫中免疫容许的环境的第三阴道内递送系统，任选地试剂盒进一步包括用于插入阴道内递送系统的插入装置。
试剂盒可进一步包括一组书面说明。
在本发明的另一方面中，在雌性动物被人工受精或与雄性自然交配的情况下，试剂盒可包括第一和第二阴道内递送系统；或可替选地，在雌性是转移胚的接收者的情况下，试剂盒可包括第一和第三阴道递送系统；或者，如果雌性已经处于发情，则试剂盒可包括第二和第三阴道内递送系统。因此，应认识到，取决于需要控制的生殖过程的方面，根据使用者的要求调整本发明的试剂盒。
应认识到，归于本发明的一个方面的任何特征加上必要的变更也适用于本发明的每个和所有其他方面。
附图说明
参考附图在下文中进一步描述本发明的实施方式，其中：
图1显示示例性促卵泡试剂通过i.p.(腹膜内)或p.v.(经阴道)递送对平均窦卵泡计数的处理效果。
图2显示示例性促卵泡试剂通过i.p.(腹膜内)或p.v.(经阴道)递送，对总的次级卵泡和窦卵泡平均计数的处理效果。
图3显示使用阴道递送的自纳米乳化药物递送(SNEDD)和i.p.(腹膜内)递送PMSG的组合的胚胎产率。
图4A显示使用阴道递送的自纳米乳化药物递送(SNEDD)和i.p.(腹膜内)递送PMSG的组合，减去阴性雌性和减去退化的胚胎产率；图4B显示所有减去退化的数据。
参考下述表格，在下文中进一步描述本发明的实施方式，其中：表1(如下)显示小鼠或大鼠中，就交配或胚胎转移而言的阴道内系统递送的时间图表。如果需要也可以至多第4天至第5天进行胚胎转移，或在基因修饰/嵌合/冷冻保存胚胎的情况下进行发育等效(developmental equivalent)。
下面表2列举了本发明提到的细胞因子的缩写：
具体实施方式
本文提到“控制”生殖旨在包括管理、操控或以其他方式通过外部或人工方式引导非人哺乳动物雌性中生殖过程的周期。
本文提到“生殖过程”旨在包括直至通过自然交配或人工受精胚胎着床或受精的卵母细胞着床的雌性生殖周期的阶段。
本文提到“易蚀”组合物旨在包括组合物的缓慢释放、通过自然环境条件销蚀、缓慢分解或缩小，以便将组合物释放至阴道粘膜。
本文提到“渗透增强剂”旨在包括促进通过阴道/子宫颈粘膜或子宫内膜渗透的任何物质。
本文提到“粘多糖粘合剂”旨在包括任何合成的或天然的试剂，其粘附至阴道中的粘膜组织并且能够粘附至这种生物组织持续一段时间，以改善或增强活性试剂的生物利用度，从而增强活性成分遍及跨过粘膜组织渗透。
本文提到“具有促卵泡特性的试剂”旨在包括任何天然的或合成的激素、生物物质、化学物质或化合物，其直接或间接刺激卵巢中不成熟卵泡的生长和/或募集。
本文提到“黄体化试剂”旨在包括任何天然的或合成的激素、生物物质、化学物质或化合物，其负责参与或促进触发成熟的卵母细胞从卵巢的释放和/或确立功能性黄体。
本文提到“诱导发情”也包括多卵泡募集。
本文提到“诱导排卵”是诱导黄体化的同义词。
涉及聚合药物递送平台的粘膜粘附的过程是一种复杂的过程，其包括聚合物链的湿润、吸附和渗透，以及各种其他过程。粘膜粘附结合的成功和程度受到各种基于聚合物的特性的影响，比如交联度、链长度和各种官能团的存在。活性药物成分(API)的粘膜-靶向控制药物递送的吸引力，已经使得制剂科学家改造许多聚合系统用于这种任务。制剂科学家具有任意一系列体外和体内粘膜粘附测试装配(setup)，以便选择候选粘合剂药物递送平台。就这一点而言，已经发现粘膜粘附剂系统广泛用于整个许多粘膜覆盖的细胞器用于API递送，用于局部或全身性作用。这种粘膜粘附剂制剂的进化已经从第一代带电的亲水性聚合物网络跨越至基于凝集素、巯基和各种其他粘附剂官能团的更特异的第二代系统。
本发明的方法和组合物涉及使用用于试剂施用的不同方法，以在随机循环的动物或展示Lee-Boot效应或季节/光周期相关的排卵障碍(anovulation)的那些动物中同步发情周期和在随机循环的动物或展示Lee-Boot效应或季节/光周期相关的排卵障碍的那些动物中诱导超数排卵。基于阴道栓的方法用于递送一种或多种具有促卵泡特性的试剂，包括但不限于孕马血清促性腺激素(PMSG)、人绝经期促性腺激素(hMG)和促卵泡激素(FSH；重组体等)。如在实验室动物的情况下46-52小时之后，但是对于家畜物种或农场动物/牲畜更长时间，施用黄体化试剂(hCG，黄体化激素(LH)等)可用于触发排卵。这些试剂被阴道粘膜吸收，如同它们被盆骨和腹部的腹膜内膜吸收(现有技术方法中)一样且靶向卵巢实现相同目的，尽管施用的剂量发生变化，以便实现足够触发多卵泡发育(在卵泡-刺激试剂的情况下)和排卵/黄体化(在黄体化试剂的情况下)的血浆水平。施用的剂量将最终决定是否实现发情期同步或超数排卵。该方法的好处在于标准化的、伦理上合理的并且侵入性最小的递送系统，其可被专业程度最低的操作人员使用。减少对动物的应激意指在程序之后动物更容易从事的自然行为(比如交尾)，并且避免了与腹膜内注射相关的风险，也就是：肠穿孔或膀胱穿孔。来自以这种方式超数排卵的动物的卵母细胞，于是可用于各种应用，包括体外受精或胞浆内精子注射。如果动物交配，所得胚胎可用于宽范围的应用，包括转基因、体外胚胎培养实验、毒理学研究、干细胞注射或品系复育(line rederivation)。如果动物用于发情同步，则它们将适于各种应用，包括与种畜雄性定时交配或用作胚胎转移的接收者(比如用于转基因、嵌合或品系复育的胚胎)。
实施例1
以标准腹膜内注射，向小鼠施用5IU孕马血清促性腺激素(PMSG)，以在发情或动情期间诱导排卵，对照是注射1％Brij 58的小鼠。测试小鼠给予负载有15IU PMSG、10％柠檬酸的阴道内阴道栓，对照仅仅是负载有10％柠檬酸的阴道栓。结果显示，在通过i.p路径给予标准诱导的小鼠中实现了排卵，但是用负载有PMSG的阴道栓处理的小鼠未实现期望的卵泡释放。这表明，在没有渗透增强剂或粘膜粘附剂的情况下，仅仅负载活性成分的阴道栓不足以诱导排卵。
实施例2
将35μl的基于自纳米乳化药物递送(SNEDD)的制剂施用至3只小鼠，观察24小时。没有观察到不利事件并且制剂是良好耐受的。接着进行全面的体内评估，其中小鼠被分成i.p.(腹膜内)或p.v.(经阴道)PMSG递送。在第0、2、4、6、24和47小时挑选小鼠，并且收集卵巢/血清用于分析。结果显示，在24和48小时，初始表面卵泡计数在i.p.和p.v.PMSG递送之间大体上相等并且通过ELISA在第0、2、4、6、24和47小时测量的血清PMSG特征，p.v.递送大体上与i.p.递送相似，血清PMSG峰值水平出现在前6小时(数据未显示)。
实施例3
进行实验，以研究使用毒蜥外泌肽-4单独作为促卵泡试剂的例子或毒蜥外泌肽-4结合PMSG以增加卵泡募集，并且确定当经阴道(p.v.)递送时，毒蜥外泌肽-4是否可具有期望的效果，因此避免对于注射的需求。
CD1小鼠接受1.5nmol/kg体重或5nmol/kg体重的在35μl阴道冲洗液中的毒蜥外泌肽-4。根据制造商的指导，将毒蜥外泌肽-4(RC762-12，Generon)重构，并且在具有0.5％BSA的无菌PBS(A8806，Sigma-Aldrich)中进一步稀释。处理组如下：
1. 5IU PMSG i.p.(对照)
2. 5nmol/kg毒蜥外泌肽-4冲洗液
3. 5IU PMSG i.p.+1.5nmol/kg毒蜥外泌肽-4冲洗液
4. 5IU PMSG i.p.+5nmol/kg毒蜥外泌肽-4冲洗液
进行处理并且在处理后47小时通过颈脱位法(cervical dislocation)处死动物，以与在典型超数排卵方案中给予hCG的时机一致。切除卵巢并且在10％福尔马林中固定48小时，然后蜡包埋。将卵巢对封闭在一起。将卵巢从第一正面剖面(full-face section)以5μm切片，然后获得穿过卵巢厚度的切片，收集的每个切片之间相距100μm。使用H&E将切片染色并且在光学显微镜下以x20物镜对在所有阶段的卵泡计数。使用SPSS(版本21)通过Kruskal-Wallis检验，用随访成对比较(Mann-Whitney)，分析组之间的卵泡数量。
在该研究中，PMSG i.p.注射用作阳性对照，尽管统计上不是显著的，但是与对照组相比，用毒蜥外泌肽-4处理的动物具有增加的初级卵泡、次级卵泡和晚期窦卵泡(数据未显示)。
为了确定毒蜥外泌肽-4对于卵泡成熟的效力，分析次级卵泡和窦卵泡之和的数据。图2和图3显示当阴道递送时用毒蜥外泌肽-4结合PMSG的次级卵泡和窦卵泡数量的非显著增加。增加样品尺寸预期使得该差异达到显著性。
CD1小鼠中，使用阴道施用的毒蜥外泌肽-4使得次级卵泡以及窦卵泡的数量增加，这暗示完整的超数排卵方案可产生较大量的胚胎。
除了增加超数排卵的卵母细胞产率的明显价值外，通过阴道递送避免需要注射小鼠，有利地需要较少培训的员工，并且也坚持了3R。总之，阴道毒蜥外泌肽-4可用作PMSG注射的可选方案，以增加小鼠中的卵泡募集。
实施例4
进行实验，以通过双交叉研究评估PMSG和hCG SNEDDS对于小鼠超数排卵的效力，并且量化与完整的(intact)种畜雄性交配之后来自每组的胚胎产率。给药方案是SNEDD(25IU)效力，i.p.注射(5IU)。图3显示，使用PMSG SNEDD随后i.p.hCG产生最多的胚胎，其显著多于i.p.PMSG/p.v.hCG组。与i.p./i.p.(6.4)组相比，从SNEDD/SNEDD(8.8)组得到更大量的胚胎，但是这不是显著的。图4A显示了从数据库中去除不具有任何胚胎的雌性的数据产生总体上不显著的差异。但是，去除归类为退化的胚胎显示总体差异(图4B)，但是在任何组之间没有显著差异。
总之，在交叉研究中，通过i.p.注射或通过p.v.SNEDD处理，超数排卵之间没有统计学上的显著差异。交叉研究揭示PMSG SNEDD随后hCG i.p.是最成功的处理。该研究确认了涉及成功生殖的生物试剂的阴道递送可被用作传统的注射方法的可选方案或增加。
遍及本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”和它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。遍及本说明书的描述和权利要求，单数包括复数，除非上下文另外要求。尤其，在使用不定冠词的情况下，说明书应理解为考虑复数以及单数，除非上下文另外要求。
结合本发明的具体方面、实施方式或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团，理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方式或实施例，除非与之不兼容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征、和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以任何组合来结合，除了至少一些这种特征和/或步骤相互排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方式的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新的一种或任何新的组合，或扩展至如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新的一种或任何新的组合。
读者注意到与本申请的本说明书同时或之前提交的并且利用本说明书对公众开放检索的所有论文和文档，以及所有这种论文和文档的内容通过引用并入本文。

Claims (42)

1.一种控制雌性非人哺乳动物的生殖的方法，包括：
(i)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第一阴道递送系统，诱导发情/多卵泡募集，所述组合物包括至少一种促卵泡试剂和渗透增强剂；和/或
(ii)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第二阴道递送系统，诱导排卵/黄体化，所述组合物包括至少一种促卵泡试剂和渗透增强剂；和/或
(iii)通过阴道内插入包括易蚀组合物的第三阴道递送系统，在胚胎着床之前或受精之前诱导免疫容许的子宫环境，所述组合物包括嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES、IL-12和GM-CSF中的至少一种或多种以及渗透增强剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)之后的40小时至60小时之间进行步骤(ii)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在实验室动物物种中在步骤(i)之后的46小时至52小时之间进行步骤(ii)。
4.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中在步骤(ii)之前、与步骤(ii)同时或在步骤(ii)之后进行步骤(iii)。
5.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第一阴道递送和所述第二阴道递送为双相递送装置的形式，从而单个阴道递送装置可以以双功能使用；或所述第一阴道递送和所述第二阴道递送为三相递送系统的形式，由此单个递送系统递送所有三种功能组分。
6.根据权利要求1所述的方法，其选自由下述步骤组成的组中：
(a)步骤(i)；
(b)步骤(ii)；
(c)步骤(i)和(ii)；
(d)步骤(i)和(iii)
(e)步骤(ii)和(iii)；和
(f)步骤(i)、步骤(ii)和步骤(iii)。
7.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法对多个雌性同时进行。
8.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中将所述阴道递送系统插入阴道内直至子宫颈口的水平并且释放以便保持原位。
9.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述阴道递送系统的所述易蚀组合物将它们的活性成分释放至阴道粘膜，由此所述活性成分被所述阴道粘膜吸收。
10.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述阴道递送系统为下述形式：阴道胶囊、阴道凝胶、阴道片剂、阴道粉末、阴道溶液、阴道栓、阴道杯、阴道海绵、或阴道泡沫或喷雾。
11.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述阴道递送系统为阴道栓的形式。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一阴道递送系统和所述第二阴道递送系统组合在所述阴道栓中，所述阴道栓是单个双相释放阴道栓，或者，其中所有三个阴道递送系统组合，以提供三相释放阴道栓。
13.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述渗透增强剂选自包括下述的组中：螯合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸、非表面活性剂、包合络合物、巯基化聚合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述螯合剂选自包括下述的组中：EDTA、柠檬酸、水杨酸钠和甲氧基水杨酸盐。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述表面活性剂选自包括下述的组中：月桂基硫酸钠、聚多卡醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-鲸蜡基醚、苯扎氯铵、23-月桂基醚、西吡氯铵、溴化十六烷基三甲基铵。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述胆盐选自包括下述的组中：甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠和磷脂酰胆碱。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述脂肪酸选自包括下述的组中：辛酸、油酸、癸酸、月桂酸/丙二醇、油酸甲酯、溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述非表面活性剂是不饱和环脲。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述包合络合物是环糊精。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述巯基化聚合物选自包括下述的组中：壳聚糖-4-硫代丁酰胺、壳聚糖-半胱氨酸、聚(丙烯酸)-高半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸/谷胱甘肽、壳聚糖-4-硫代乙酰胺/谷胱甘肽和壳聚糖-4-硫代甘氨胆酸。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述渗透增强剂选自包括下述的组中：抑肽酶、氮酮、环糊精、硫酸葡聚糖、薄荷醇、聚山梨醇酯80、亚砜和各种烷基糖苷。
22.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第一阴道递送系统的所述至少一种促卵泡试剂选自包括下述的组中：孕马血清促性腺激素(PMSG)、人绝经期促性腺激素(HMG)、尿促性素、促卵泡激素(FSH)、促卵泡素-α、促卵泡素-β、绒促卵泡素-α、尿促卵泡素、激活素、β聚糖、卵泡抑素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、毒蜥外泌肽-4、卵泡抑素抑制剂、肽YY、激活素A/B、抑制素抑制剂、激活素受体阻断剂和吻素或通过调节与激活素、卵泡抑素、GLP-1、激活素A/B、抑制素和吻素相关的信号传导而影响内源FSH特征的任何其他试剂、和任何它们的天然或合成的类似物重组体或保留促卵泡特性的其他物质，以及其混合物。
23.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第一阴道递送系统的所述至少一种促卵泡试剂的浓度对于实验室动物物种的范围为1.0iu至10,000iu。
24.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第二阴道递送系统的所述至少一种黄体化试剂选自包括下述的组中：人绒膜促性腺激素(hCG)和其总hCG、C-末端肽总hCG、完整hCG、游离β-亚单位hCG、β-核心片段hCG、高糖基化hCG、缺刻hCG、αhCG、垂体hCG的形式、黄体化激素(LH)和任何它们的天然或合成类似物重组体或刺激或促进卵母细胞从卵巢释放的其他物质、以及其混合物。
25.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第二阴道递送系统的所述至少一种黄体化试剂的浓度范围为1.0iu至10,000iu。
26.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述第三阴道递送系统包括嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES、IL-12和GM-CSF中的任何一种或多种以及其组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第三阴道递送系统进一步包括任何一种、两种、三种、四种、五种、或六种另外的细胞因子，所述另外的细胞因子选自包括下述的组中：MCP-1、MIP、IL-17、IL-9、TNF-α和TGF-β。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述IL-12是IL-12p40或IL-12p70。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述MIP是MIP-1α或MIP-1β。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述第三阴道递送系统进一步包括任何一种或多种另外的细胞因子，所述另外的细胞因子选自包括下述的组中：IL-1α、IL-1β、IL-1ra、IL-2ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL10、IL-13、IL-15、IL-16、IL-18、FGF、G-CSF、IFN-α2、IFN-γ、IP-10、PDGF、瘦素、CTACK、KC、GROα、HGF、LIF、MCP-3、M-CSF、MIF、MIG、β-NGF、SCF、SCGF-β、SDF-1α、TNF-β、TRAIL和VEGF。
31.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述阴道递送系统进一步包括粘膜粘附聚合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述粘膜粘附聚合物是天然的或合成的。
33.根据权利要求32所述的方法，其中是所述天然粘膜粘附聚合物选自包括下述物质的组中：琼脂糖、壳聚糖、明胶、透明质酸、角叉菜胶、果胶、藻酸钠、可溶性淀粉、梧桐胶和纤维素衍生物。
34.根据权利要求30所述的方法，其中合成的粘膜粘附聚合物选自包括下述的组中：卡波姆、聚卡波非、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、丙烯酸的共聚物、聚乙二醇、甲基乙烯基醚和甲基丙烯酸的共聚物、聚-2-羟乙基丙烯酸甲酯、丙烯酸和乙基己基丙烯酸酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚氰基丙烯酸异己酯、巯基化聚合物、聚乙烯基衍生物和聚羟乙烯。
35.一种用于阴道内递送至少一种促卵泡试剂的易蚀组合物。
36.根据权利要求35所述的组合物，进一步包括权利要求8至23和权利要求31至34中的任何一种或多种特征。
37.一种用于阴道内递送至少一种黄体化试剂的易蚀组合物。
38.根据权利要求37所述的组合物，进一步包括权利要求8至23和权利要求25至264和权利要求31至34中的任何一种或多种特征。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的组合物，其中所述组合物制备为阴道塞剂、阴道栓、片剂、粉末、生物粘附性片剂、胶囊、微粒、生物粘附性微粒、微胶囊、微球、脂质体、乳霜、洗剂、泡沫、喷雾、薄膜剂、软膏、溶液、凝胶、或持续释放凝胶、片剂或胶囊、或施用至阴道或并入阴道装置内的持续释放塞剂。
40.根据权利要求35、36和39中任一项所述的组合物，其用于在非人哺乳动物中诱导发情或在多个动物中同步发情。
41.根据权利要求37至39中任一项所述的组合物，其用于在非人哺乳动物中诱导排卵或超数排卵。
42.一种试剂盒，其包括(i)用于在非人雌性哺乳动物中诱导发情或同步发情的第一阴道内递送系统；和/或(ii)用于在非人雌性哺乳动物中诱导排卵或超数排卵的第二阴道内递送系统；和/或(iii)用于在非人雌性哺乳动物的子宫中诱导免疫容许环境的第三阴道内递送系统，任选地所述试剂盒进一步包括(a)用于插入所述阴道内递送系统的插入装置和(b)一组书面说明书。
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