CN1082794C - 配剂和处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种使家畜增重的配剂，该配剂包括离子载体、硒和兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。本发明还涉及一种增加家畜增重的方法，该方法包括给所述家畜施用有效量本发明的配剂。本发明还涉及一种增加家畜硒吸收的方法，该方法包括给所述家畜施用有效量的离子载体。

Description

配剂和处理方法
本发明涉及的是使家畜增重的配剂、增加家畜增重的方法、和增加家畜硒吸收的方法。
矿质营养素是大多数生命基础过程所必需的。矿质营养素分成两组，多量元素和微量元素。与微量元素相比需要更多数量的多量元素。
硒是一种微量元素，已被确认广泛分布于身体组织中。硒是谷胱甘肽过氧化物酶的必需组分，这种酶负责将过氧化氢、和有机过氧化物还原成醇和水。硒还被认为参与白细胞酸性磷酸酶、葡糖苷酸酶、电子传递和非血红素铁蛋白质的功能。
吸收硒的主要部位是十二指肠。在饮食中的硒含量是严格的。过量的硒导致碱水病(aldali disease)和食草家畜的晕倒病。硒缺乏会引起心脏病和增加癌症患病可能性。硒缺乏的一个典型症状是肌肉营养不良。
硒缺乏还表现为增加了奶牛乳腺炎的发病率。
离子载体例如莫能菌素可改进生长反刍动物的生产效率。这种生产效果的一部分取决于瘤胃功能的改变，所述的改变导致丙酸盐与乙酸盐的摩尔比增加、和全身表现硒保存率的增加。Anderson，P.H.，Berrett，S.，Catchpole，J.，Gtegory，M.W.和Brown，D.C.(1983)Veterinary Record，113，498发现与饲喂低硒浓度基础日粮的对照母羊相比，做为抑制球虫剂给母羊饲喂莫能菌素钠其红血球中谷胱甘肽过氧化物酶的活性显著增大。
本发明的目的是提供一种使家畜增重的配剂和提高家畜增重的方法。
本发明进一步的目的是提供使家畜增加硒吸收的方法。
本发明人发现含有离子载体和硒的配制具有增加家畜增重的协同作用。
本发明提供了一种使家畜增重的配剂，它包含离子载体、硒和兽医学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
本发明还提供一种增加家畜增重的方法，该方法包括给所述的家畜饲用有效量本发明的配剂。
本发明进一步提供增加家畜硒吸收的方法，该方法包括给所述家畜饲用有效量的离子载体。
在所述配剂中使用的离子载体一般为羧基离子载体或聚醚抗菌素。可以采用的聚醚抗菌素包括由(S-)链霉菌属或微生物所产生的。它们的特征是在其结构中包括多重环醚。该类别综述于Kirk-Othmer：Encyclopedia of Chemical Technology(化学技术百科全书)，Vol.3，Third Edition(第三版)(John Wiley &Sons，1978)，47页及其后列；Kirk-Othmer：Encyclopedia ofChemical Technology，Vol.3，Fourth Edition of ChemicalTechnology，Vol.3，Fourth Edition(第四版)(John Wiley &Sons，1992)，306页及其后列；Annual Reports in MedicalChemistry(医用化学年报)Volume 10(10卷)(Academic Press，N.Y.1878)，246页及其后列；和J.Chrom.Lib.，Vloume 15(Elsevier Scientific Publishing Co.，N.Y.1978)，488页及其后列中。
在本发明的配剂中采用的聚醚的代表性实例包括瘤胃(ruminal)丙酸盐增效剂例如莫能菌素(包括各种因子A、B和C，以及碱金属盐、如莫能菌素钠和其各种酯)、ionomycin、菜特洛霉素、尼日利亚霉素、灰争霉素、猎神霉素、化合物51，532、lenoremycin、盐霉素、甲基盐霉素、lonomycin、抗菌素X206、alborixin、昔帕塔霉素、抗菌素A204、化合物47，224、etheromycin、拉沙里菌素(A、B、C、D、和E因子)、mutalomycin、K41、异拉沙里菌素(isolasalocid)A、溶胞菌素、tetronasin、和抗菌素X-14766A、A23187和A32887。
优选的聚醚抗菌素包括莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、盐霉素、A-204、lonomycin、X-206、尼日利亚菌素、和猎神霉素，特别是莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、和盐霉素。
按照本发明利用的特别优选的聚醚是莫能菌素，它是一种广泛应用于反刍动物用于改善饲料利用率(参见U.S.专利No.3,839,557)。在本文中使用时，“莫能菌素”包括各种活性因子、盐例如莫能菌素钠、以及莫能菌素酯如氨基甲酸酯以及类似物。
一般在所述配剂中离子载体的用量是配剂总重量的0.5至60％，优选0.5至40％。对家畜一般莫能菌素每头每天的用量为75至500mg，通常为75至250mg，优选125至300mg或125至200mg。
硒、硒化合物包括硒盐都可以用于所述的配剂，例如二氧化硒、卤氧化硒、溴化硒、硫化硒、硒化物、硒酸盐例如硒酸钡、或亚硒酸盐。在所述配剂中优选使用元素硒和/或硒酸钡。
在所述配剂中硒的用量一般是配剂总重量的0.01至2％。通常每天使用硒1至10mg，优选1至10mg，更优选0.02至0.026ppm。
兽医学上可接受的载体或赋形剂例如是柠檬酸钠、磷酸二钙；粘合剂例如是藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂例如是甘油；填充剂和稀释剂例如是蔗糖、乳糖、淀粉、葡萄糖、甘露糖醇、硅酸；溶液阻滞剂例如石腊；崩解剂例如碳酸钙、琼脂、藻酸(algininic acid)、马铃薯淀粉、木薯淀粉、碳酸钠；吸收促进剂例如季铵化合物；润湿剂例如十六烷醇、甘油单硬脂酸酯(glycerol monostearate)；吸收剂例如高岭土、膨润土；润滑剂例如硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石、或硬脂酸钙。
兽医学上可接受的辅剂是防腐剂、润湿剂、乳化或分散剂。这些试剂的一些实例是卵磷脂、二硬脂酸六甘油酯(hexaglycerol distearate)(HGDS)、蔗糖酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙氧基十六醇、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇-油酸酯、对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
兽医学上可接受的稀释剂的实例是棉籽油、花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、玉米胚芽油、甘油、甘油缩甲醛(glycerolformal)、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、苯甲醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、1，3-丁二醇、玉米粉、稻壳或大豆粉。
兽医学上的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂的一般用量是所述配剂总重量的40至99％，优选60至99％。通常使用95至99(重量)％的兽医学上的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
所述的配剂可以直接施加到饲料中或者通过放入家畜瘤胃中的缓释胶囊施用。适用的胶囊实例可参见澳大利亚专利No.650113，(1992年4月1日申请且转让于Eli Lilly and Company)，澳大利亚专利申请No.72867/94(基于AU 650113的分案申请，有效申请日为1992年4月1日，转让于Eli Lilly and Company)，U.S.专利No.5,277,912(1992年4月6日申请，转让于Eli Lillyand Company)和美国专利申请流水号No.08/163,842(基于US5,277,912的分案申请，1993年12月7日申请，转让于Eli Lillyand Company)。
所述配剂给家畜的施用量一般根据家畜的体重而改变。给家畜施用所述配剂的典型用量是0.5至10(重量)％，优选0.75至2.5(重量)％，更优选1.25至2(重量)％。该(重量)％以家畜的总体重计。所述配剂可每天、每周、每月或每年施用，优选每天施用该配剂。
所述的配剂可以给任何家畜施用，例如牛、羊或任何其它动物。如果该配剂量呈胶囊施用，可对胶囊的尺寸加以调整使之适应任何大小的动物或反刍动物类。
所述配剂还可含有其它的添加剂例如糖肽抗菌素、驱肠虫剂、体外寄生虫杀虫剂、非离子型表面活性剂或聚硅氧烷防沫剂。
糖肽抗菌素的实例是actaplanin阿伏霉素、A35512、A477、瑞斯托菌素、万古霉素、以及相关的糖肽。
驱蠕虫药的实例是锑、阿凡曼菌素(avermectins)、酒石酸钾、羟萘酸苄酚宁、硫双二氯酚、氯喹、二氯芬、枸橼酸柠檬酸盐(diethylcarbamazine citrate)、己基间苯二酚、羟胺硫蒽酮甲磺酰化物(hycanthone mesylate)、胺甲硫蒽酮盐酸盐(lucanthone hydrochloride)、甲苯咪唑、贝螺杀、硝噻哒唑、柠檬酸哌嗪、双羟萘酸噻嘧啶(Pyrantel pamoate)、吡文驱药(pyrvinium pamoate)、喹吖因盐酸盐、二巯琥珀酸锑钠、波酚、四氯乙烯、苯硫哒唑、涕必灵、吩噻嗪、六氯乙烷、二硫化碳或苯并咪唑。特别优选的驱蠕虫药是苯并咪唑、苯硫哒唑、或异阿凡曼菌素。适用的苯并咪唑的实例包括涕必灵、丙硫咪唑、噻苯咪唑酯、苯硫哒唑、甲苯咪唑、磺唑氨酯、或氧苯哒唑。
体外寄生虫杀虫剂的实例是有机磷酸酯和氨基甲酸酯、阿凡曼菌素、左旋咪唑或sodium thiacetarsamide。
非离子型表面活性剂的实例是脂肪醇乙氧基化物。所述的乙氧基化物一般是辛基-、壬基-和十二烷基苯酚、天然和合成醇、饱和和不饱和脂肪酸和嵌段及无规共聚物。优选的脂肪醇乙氧基化物例如是PluronicPE系列的混合物中的Teric系列的那些。特别优选的非离子型表面活性剂是Teric12A23，它是十二烷基(十二烷醇)与23摩尔环氧乙烷的缩合物。
聚硅氧烷抗沫剂的实例是含水的或无水的，优选无水的。聚硅氧烷抗沫剂可以是聚二甲基硅氧烷或聚硅氧烷二醇(Siliconeglycol)的混合物，例如Gensil系列或Rhodorsil系列的那些。特别优选的聚硅氧烷抗沫剂是Gensil800或Silbione70451或BC403(或相似物，Basilidon)。
             实施本发明的最佳方式
现已发现含有0.5至60(重量)％离子载体、0.01至2(重量)％硒和93至99.49(重量)％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂的配剂能增加家畜的日增重。优选的配剂含有0.5至5(重量)％离子载体、0.01至2(重量)％硒和93至99.49(重量)％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。该配剂通常含有75至250mg莫能菌素或甲基盐霉素、0.01至0.03ppm硒和95至99(重量)％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。优选的配剂包含125至350mg莫能菌素或甲基盐霉素、0.02至0.026ppm硒和95至99(重量)％兽医学上可接受载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。另一种可选的优选配剂含有125至200mg莫能菌素或甲基盐霉素、0.02至0.026ppm硒和95至99(重量)％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
当每天饲用0.5至10(重量)％任何上述的配剂时，家畜的增重增加。优选饲用0.75至2.5(重量)％、更优选1.25至2(重量)％的上述配剂来增加家畜的日增重。所述的(重量)％是以家畜的总体重计。
0.5至10(重量)％的上述任何配剂还可以增加从饮食中吸收的硒的数量。使用该配剂一般可使吸收的硒的数量加倍。优选使用0.75至2.5(重量)％、更优选1.25至2(重量)％的上述配剂来增加从饮食中吸收的硒的数量，所述(重量)％是以家畜的总体重计。
用来增加家畜硒吸收所用的离子载体的优选数量是每天施用75至250mg莫能菌素或甲基盐霉素、更优选125至200mg莫能菌素或甲基盐霉素。离子载体可以直接施加到饲料中或通过置入家畜瘤胃中的缓释胶囊(CRC)来施用。
以下的实施例说明了典型的配剂，它们能导致增加家畜的日增重并能增加从饮食中吸收硒的数量。
                  实施例1
从市场购得平均体重285.2±3.7kg的48头一岁龄小公牛，按照体重的高低均匀分配成四组中的一个：对照(空白CRC)，莫能菌素(莫能菌素CRC)，硒(空白CRC和Se片)，或莫能菌素、加硒(莫能菌素CRC和Se片)。所有的小公牛按照该组平均体重2.8％的比率每天饲喂干草(60％)和羽扇豆(40％)70天，然后按照所述平均体重3％的比率再饲喂30天，在牧场总共饲喂100天。该配给量含有至少80MJ ME、14％蛋白质、和少于0.02ppm的Se。所有的动物每隔10天称重。所有的公牛在商业屠宰场屠宰，回收并测量CRC，从每头公牛中提取肝脏和隔膜肌肉样品。该CRC在饲喂的100天期间内以每天199.4±4.6mg的速率释放莫能菌素。下表列出了在100天期间体重(LW)增重(kg)和组织中Se浓度(ppb湿组织重量)。所有的值是每个处理组12头动物的平均值±SEM。有不同上角标的数值以通过ANOVA得出的P＜0.01和P＜0.05显著不同。处理组          LW增重        肝脏Se          肌肉Se对照         72.9±10.1   222.5±15.7a      70.8±6.5a莫能菌素     77.1±7.7    253.8±12.0a      75.7±6.5a硒           80.0±9.0    314.9±16.1a，b   95.2±4.7a莫能菌素+Se  94.7±9.2    330.6±13.2a，b   103.2±7.9a，b
莫能菌素+Se组的小公牛表明相对于对照组体重增重增加了30％，而且与所有其它的处理组相比肌肉Se有显著的增加。与单一使用相比莫能菌素与低Se配置的Se组合使用能更有效地增加公牛体重增重和组织中Se浓度。
                  实施例2
各重约200kg的一头Guernsey和三头Jersey公牛随意饲喂含有适量锌(26.4±3.4ppm)但低硒(0.026ppm)浓度的于草或稻草。给其中的两头公牛施用莫能菌素钠添加物(125mg每天口服)，另两头不进行处理，然后该处理进行交错。使用Compton全身计数仪在一次口服剂量Na2 75SeO3或65ZnCl2后的至少两周的期间内对每头动物每天监测放射性的保留量以此来评价硒或锌的吸收。施用莫能菌素的公牛硒吸收的平均值从未处理公牛的13.4±0.8％增加到23.2±1.8％，对应的锌吸收从6.3±0.3％增加到9.0±0.3％。在另一个实验中约9月龄的8头Friesian公牛随意饲喂含适量锌和硒的于草和Calf nut，其中半数公牛每天口服甲基盐霉素添加剂(25ppm)。甲基盐霉素处理组硒吸收的平均值从未处理组的12.8±1.3％增加到24.0±1.3％。
上述结果表明施用莫能菌素或甲基盐霉素的公牛从饮食中吸收硒的量几乎加倍，而施用莫能菌素的公牛锌的吸收量显著(P＜0.001)增加。因而我们认为除了做为牛的生长促进剂和一些动物类抑制球虫剂的功能之外，离子载体还可用做反刍动物微量元素物质代谢的调节剂。
                       实施例3
硒金属和硒酸钡用做CRC装置中所含的硒源。
A.Se金属
按照下面的配方制备CRC装置：
配方1
    HGDS         56.85％
    莫能菌素钠   42.37％
    Se金属      0.78％
配方2
    HGDS        56.40％
    莫能菌素钠  42.04％
    Se金属      1.56％
每个芯料重75g 110mm长。所以配方1的芯料每mm芯料长度含有5.32mg Se金属，配方2每mm芯料长度含10.6mg Se金属。
该装置的活体外测试表明配方1的装置释出0.43mm/天，配方2装置释出0.48mm/天。
因而从该两配方中分别释放的量为
配方1每天2.3mg的Se和124mg莫能菌素钠。
配方2每天5.1mg Se和138mg莫能菌素钠。
B.硒酸钡
按如下配方制备CRC装置：
配方3
    HGDS          51.46％
    莫能菌素钠    45.60％
    硒酸钡        2.94％
配方4
    HGDS          48.52％
    莫能菌素钠    45.60％
    硒酸钡        5.88％
配方5
    HGDS          42.64％
    莫能菌素钠     45.60％
    硒酸钡         11,76％
每个芯料含有75g 110mm长，因而
配方3的芯料每mm芯料长度含5.55mg Se金属
配方4的芯料每mm芯料长度含11.11mg Se金属
配方5的芯料每mm芯料长度含22.22mg Se金属
该装置活体外释放表明配方3释出0.57mm芯料/天，因而释出3.2mg Se和177mg莫能菌素钠/天。
配方4释出0.52mm芯料/天，释出5.8mg Se和161mg莫能菌素钠/天，配方5释出0.49mm芯料/天，因而释出10.9mg Se和152mg莫能菌素钠/天。
通过CRC装置可以同时释放呈Se金属和硒酸钡的硒和莫能菌素钠。
               工业实用性
本发明的配剂可以方便地应用于缺乏硒的在草原上放牧的家畜。该配剂还可便利地应用于家畜以增加其硒吸收。

Claims (24)

1.一种适用于置入和保留在反刍动物的瘤胃中的缓释胶囊，该胶囊以控制方式释放配剂，该配剂含有，以配剂总重量计，0.5至60重量％聚醚抗菌素、0.01至2重量％的硒和40至99重量％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
2.如权利要求1所述的胶囊，其中所述聚醚抗菌素选自莫能菌素因子A、莫能菌素因子B、莫能菌素因子C、莫能菌素的碱金属盐、莫能菌素的酯、ionomycin、莱特洛霉素、尼日利亚菌素、灰争菌素、猎神霉素、化合物51，532、lenoremycin、盐霉素、甲基盐霉素、lonomycin、抗菌素X206、alborixin、昔帕塔霉素、抗菌素A204、化合物47，224、etheromycin、拉沙里菌素因子A、拉沙里菌素因子B、拉沙里菌素因子C、拉沙里菌素因子D、拉沙里菌素因子E、mutalomycin、K41、异拉沙里菌素A、溶胞菌素、tetronasin、抗菌素X-14766A、A23187或A32887。
3.如权利要求2所述的胶囊，其中所述的聚醚抗菌素选自莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、盐霉素、A-204、lonomycin、X-206、尼日利亚菌素或猎神霉素。
4.如权利要求3所述的胶囊，其中所述的聚醚抗菌素是莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素或盐霉素。
5.如权利要求2所述的胶囊，其中所述的聚醚抗菌素是莫能菌素、莫能菌素的碱金属盐、或莫能菌素酯。
6.如权利要求1所述的胶囊，其中所述的硒的形式以硒盐、硒化物、硒酸盐、亚硒酸盐或元素硒存在。
7.如权利要求6所述的胶囊，其中所述的硒的形式以元素硒存在。
8.如权利要求1所述的胶囊，其中配剂含有以该配剂的总重量计，75至250mg/天莫能菌素或甲基盐霉素、1至10mg/天硒和95至99重量％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
9.如权利要求1所述的胶囊，其中配剂含有以该配剂的总重量计，125至200mg/天莫能菌素或甲基盐霉素、0.02至0.026ppm/天硒和95至99重量％兽医学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅剂。
10.如权利要求1-9的任一项所述的胶囊，其中配剂还含有糖肽抗菌素、驱虫药、体外寄生虫杀虫剂、非离子型表面活性剂或聚硅氧烷防沫剂。
11.一种增加家畜增重的方法，包括给所述家畜施用如权利要求1-10的任何一项所述的缓释胶囊。
12.如权利要求11所述的方法，其中，以家畜的总重量计，每天施用0.5至10重量％的所述配剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中，以家畜的总重量计，每天施用0.75至2.5重量％的所述配剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中，以家畜的总重量计，每天施用1.25至2重量％的所述配剂。
15.一种增加家畜的硒吸收的方法，其饲料中含有硒，包括给所述的家畜施用一种适用于置入和保留在反刍动物的瘤胃中的缓释胶囊，该胶囊以控制方式释放聚醚抗菌素。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的形式的硒与所述的聚醚抗菌素共同存在于所述的胶囊中。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述聚醚抗菌素是莫能菌素因子A、莫能菌素因子B、莫能菌素因子C、莫能菌素的碱金属盐、莫能菌素的酯、ionomycin、莱特洛霉素、尼日利亚菌素、灰争菌素、猎神霉素、化合物51，532、lenoremycin、盐霉素、甲基盐霉素、lonomycin，抗菌素X206、alborixin、昔帕塔霉素、抗菌素A204、化合物47，224、etheromycin、拉沙里菌素因子A、拉沙里菌素因子B、拉沙里菌素因子C、拉沙里菌素因子D、拉沙里菌素因子E、mutalomycin、K41、异拉沙里菌素A、溶胞菌素、tetronasin、抗菌素X-14766A、A23187或A32887。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述聚醚抗菌素选自莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、盐霉素、A-204、lonomycin、X-206、尼日利亚菌素或猎神霉素。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述的聚醚抗菌素是莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、或盐霉素。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述的聚醚抗菌素是莫能菌素、莫能菌素的碱金属盐、或莫能菌素酯。
21.如权利要求16所述的方法，其中所述的硒的形式以硒盐、硒化物、硒酸盐、亚硒酸盐或元素硒存在。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述的硒的形式以元素硒存在。
23.如权利要求15-22的任一项所述的方法，其中给所述家畜每天释放75至250mg所述的聚醚抗菌素。
24.如权利要求15-22的任一项所述的方法，其中给所述家畜每天释放125至200mg所述的聚醚抗菌素。
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