CN108273058A - 一种肿瘤靶向治疗缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种肿瘤靶向治疗缓释制剂的制备方法，其包括步骤：(1)将钛粉、铝粉和石墨粉混合进行球磨、压制，在通入氩气的条件下，进行高温烧结，得到Ti3AlC2陶瓷材料；(2)将步骤(1)所得物碎成粉末，置于氢氟酸中反应，离心洗涤后，置于氢氧化四丙基铵水溶液中反应，离心、洗涤，得到Ti3C2MXenes材料；(3)将Ti3C2MXenes材料水溶液滴入CTAC和TEA的混合水溶液中反应；再加入TEOS，于80℃下反应，离心、洗涤，得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片；(4)对步骤(3)物进行聚乙二醇表面修饰，再用RGD多肽共价结合，负载药物，即得。本发明可以实现对肿瘤的靶向治疗，并获得良好抑瘤效果。

Description

一种肿瘤靶向治疗缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米技术领域和药物缓释药剂技术领域，具体涉及一 种肿瘤靶向治疗缓释制剂及其制备方法。
背景技术
近些年来，层状二维材料由于具有独特的性质而受到广泛而深入 的研究，其中以对石墨烯纳米片和黑磷纳米片的研究居多。MXene 是由德雷塞尔大学的Yury Gogotsi和Michel W.Barsoum在2011年研 制出来的一种新型具有二维层状结构的过渡金属碳化物或者氮化物 材料，其具有许多与石墨烯相似的性质，如良好的导电性、较大的比 表面积和较高的强度。目前，已发现的MXene材料约70种，包括Ti3C2、 Ti2C、V2C、Nb2C、Nb4C3、Ta4C3和Ti4N3等。多年以来，本领域的技术 人员在如何更好的制备MXene材料以及如何开发MXene材料的应用 潜力做了不少的尝试。
在MXene材料的制备技术改进方面，现有技术进行了如下主要 的研究：
中国科学院上海硅酸盐研究所在申请公布号为CN 106220180 A 的中国专利中提供了一种二维晶体MXene纳米材料的制备方法，该 方法解决了常规氢氟酸刻蚀技术的缺点，利于大规模推广应用。
四川大学在申请公布号为CN 107522202 A的中国专利中提供了 一种避免高温加压和利用氢氟酸刻蚀的MXene材料的制备技术，具 有一定的工业化应用前景。
德雷塞尔大学在国际专利WO/2017044262中提供了一种以更低 成本制造MXene材料的方法。
在对MXene材料进行改进方面，现有技术进行了如下主要的研 究：
三星电子有限公司在美国专利US20170088429 A1中提供一种去 表面功能化基团的MXene材料的制备方法，使得MXene材料的本体 性质得到更充分的突出。
哈尔滨工业大学在申请公布号为CN 107579235 A的中国专利中 提供一种应用于锂硫电池正极的氧化Mxene/S复合物的制备方法， 基于该方法获得的材料具有很高的比容量和循环稳定性，可以作为锂 硫电池正极材料。
深圳大学在申请公布号为CN 107009054 A的中国专利中提供了 一种Ti3C2Mxene聚合物复合吸波材料，该材料可以吸收和发射电磁 波，降低了电磁波对于环境的二次污染。
大连理工大学在申请公布号为CN 107029562 A的中国专利中提 供了一种基于MXene的复合纳滤膜，其可以用于处理废水中的重金 属和有机溶剂。
陕西科技大学在申请公布号为CN106633051A的中国专利中提供 了一种碳化钛-聚苯胺的复合材料，在申请公布号为CN 106633050 A 的中国专利中提供了一种棒状聚苯胺负载改性碳化钛，在在授权公告 号为CN 104529455 B的中国专利中提供了一种TiO2/MXene-Ti3C2的低 温制备方法，在申请公布号为CN 106587064 A的中国专利中提供了 一种氨基化的Ti3C2纳米复合材料。上述材料的相应性能优于普通的 Ti3C2Mxene，其在锂离子电池、超级电容和光催化方面具有更大的应 用前景。
华南理工大学在申请公布号为CN 106178979 A的中国专利中提 供了一种高性能二维层状Ti3C2-MXene膜，该材料具有超高的水通量、 较高的选择性、良好的机械性能和稳定性。
浙江工业大学在申请公布号为CN 106229488 A的中国专利中提 供了一种氧化物柱撑MXene复合材料，该材料可以作为锂离子电池 负极材料使用。
陕西科技大学在申请公布号为CN 104549149 A的中国专利、申 请公布号为CN104587947 A的中国专利中分别提供了可用于处理高 锰酸钾和六价铬离子的二维层状MXene-Ti3C2。
陕西科技大学在授权公告号为CN 104495918 B、CN 104538597 B 和CN104496461 B的中国专利中分别提供了颗粒状、雪花状和立方 状的TiO2/MXene-Ti3C2纳米复合材料，这些材料提高了单一 MXene-Ti3C2粉体的各种性能。
英特尔公司在国际专利WO/2017/171736中提供了利用MXene 制备用于晶体管集成的纳米电缆。
德雷塞尔大学在美国专利US20160336088中提供了一种含有尿 素的MXene复合材料。
如上举例说明，虽然MXene材料已经得到了人们的重视并进行 了多方向的改进，但是其应用的领域多为电池技术和膜处理技术方面， 很少涉及药物载体方面。
南京工业大学的Gongyuan Liu等人在《Surface Modified Ti3C2 MXeneNanosheets for Tumor Targeting Photothermal/Photodynamic/Chemo SynergisticTherapy》中提供了一 种利用层层自组装的方式实现DOX载药的表面修饰化Ti3C2MXene纳米片。虽然该种Ti3C2MXene纳米片可以实现高达84.2％的载药率，不 过，其在实现对DOX的载药时，依据的是静电吸附方式，为了保证 在自然状态下DOX不解吸，需加入HA以保证整个载药体系的稳定性。 另外，该材料仅能实现对阳离子药物的载药。这使得该种材料在作为药物载体方面的价值大打折扣。另外，该文章在释药方面的性能有所 欠缺，通过静电吸附形成的药物释放不具有可控释放和响应性释放的 性能，不利于进一步的生物应用。
因此，在将MXene材料作为肿瘤靶向的优良缓释剂方面面临着 如何制备稳定性好、载药率高、靶向性能且释药性能好的相关材料的 技术难题。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种肿瘤靶向 治疗缓释制剂的制备方法，所述肿瘤靶向治疗缓释剂在释药时具有酸 度响应性和近红外光热刺激响应性，所述制备方法包括步骤：
(1)将钛粉、铝粉和石墨粉混合进行球磨、压制，在通入氩气 的条件下，进行高温烧结，得到Ti3AlC2陶瓷材料；
(2)将步骤(1)所得Ti3AlC2陶瓷材料碎成粉末，置于氢氟酸中 反应，对反应所得物进行离心并洗涤之后，置于氢氧化四丙基铵水溶 液中搅拌反应，然后对反应所得物进行离心并洗涤，得到Ti3C2MXenes 材料；
(3)将Ti3C2MXenes材料水溶液滴入CTAC和TEA的混合水溶液 中，进行搅拌反应；然后，再加入TEOS，于80℃下进行搅拌反应， 反应完毕后进行离心、洗涤，得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片 Ti3C2@mMSNs；
(4)对步骤(3)所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片进行PEG 修饰Ti3C2@mMSNs-PEG，然后用RGD进行共价结合后得到 Ti3C2@mMSNs-RGD，最后负载药物；所述药物包括阿霉素、紫杉醇、 顺铂中的至少一种。
本发明通过简单的溶-凝胶方式，成功的将介孔二氧化硅以垂直 形式包覆在Ti3C2MXenes上，使得所得材料具有规整的介孔、优良的 亲水性和分散性以及丰富的表面基团，可作为良好的药物载体。
如本发明的一个实施例所示，本发明所得的材料在装载DOX时， 可达到44.3％的载药能力。不过，值得说明的是，相比于《Surface Modified Ti3C2 MXene Nanosheets forTumor Targeting Photothermal/Photodynamic/Chemo Synergistic Therapy》中以静电吸 附对DOX进行装载且容易发生解吸附的方式而言，本发明的载药能 力实质上是较高的。另外，本发明的在对药物进行装载时，并不限于 阳离子药物，这一点也与其有着本质区别。本领域技术人员不应将本 发明与其进行直接、简单的对比。
本领域技术人员容易理解的是，普通的MXene材料之所以难以 作为药物载体，主要的原因之一在于该类材料通常没有可用于载药和 释药的通道。而依据静电吸附仅仅是利用了该类材料比表面积大和表 面电性的特点，并不能作为严格意义上的优良药物载体。
本发明通过采用CTAC和TEOS分别作为造孔剂和硅前驱体，成功 的将介孔二氧化硅包覆在Ti3C2MXenes上。该过程所依据的原理为， 本发明步骤(2)所得的Ti3C2MXenes的表面富有-OH基团，本发明 通过将呈正电性的CTAC与之进行静电结合，再通过加入硅源物质TEOS进行水化并与CTAC形成自组装，然后原位生成了介孔二氧化硅 层。
如其中一个实施例所示，通过透射电镜(TEM)观察，本发明所 得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片具有规整的二氧化硅介孔层。 通过明暗场TEM拍照结果和扫描电镜(SEM)拍照结果可知，经过二 氧化硅包覆之后，Ti3C2仍在所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的核心位置，MXene的平面拓扑结构也得到了保存。
通过高分辨率SEM拍照结果可知，在本发明所得材料表面上存 在大量的介孔，这使得本发明所得的材料可以作为药物载体以供药物 的装载和释放。通过N2吸附-解吸附等温线及孔径分布图，可知，本 发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片具有大的比表面积(772 m2/g)、高孔隙率(0.96cm3/g)和规整的孔径(3.1nm)。
X-ray EDS和X-ray XPS结果进一步证明了本发明所得介孔氧化硅 包裹的MXene纳米片的构成。
如本发明的一个实施例所示，本发明所得介孔氧化硅包裹的 MXene纳米片在释放药物时具有酸度响应性，该酸度响应性的获得是 由于所得材料大幅降低了其中的介孔与药物的静电吸附。由于肿瘤所 处环境为微酸环境，这使得本发明所得材料在装载用于癌症治疗方面 的药物更具优势。
重要的是，本发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片还具 有近红外光热刺激响应性。本发明在Ti3C2MXenes上包覆介孔二氧化 硅之后，没有改变Ti3C2MXenes的光热转化能力，同时还使得所得的 介孔氧化硅包裹的MXene纳米片在接收近红外光刺激时，能迅速的 进行释药。因此，本发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片同 时具有酸度响应性和近红外光热刺激响应性。更为重要的是，由于本 发明所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片具有优秀的载药率，使得 其可以作为应用性优良的药物载体。
本领域技术人员可以理解的是，本发明在利用了MXene纳米片 的光热转化性能的基础上，首次实现了稳定高载药率载药及酸度+光 热响应性释药的技术效果，成功的将MXene纳米片改进制备成优良 的药物载体。
利用表面硅源活泼的化学性质，本发明将三氨基酸肽(精氨酸- 甘氨酸-天冬氨酸)RGD作为整合素的配体。具体的，本发明将RGD 共价结合到PEG修饰的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片，使得本发 明所得的缓释剂可以对肿瘤部位具有靶向作用。另外，表面修饰的PEG)可以防止本发明的对比剂非特异性的与血清蛋白结合，避免了 体内聚集，延长了缓释剂在体内循环的半衰期。
如本发明的一个实施例所示，本发明所得缓释剂的光热转化率可 达23.2％，与传统的铜纳米棒和Cu2-xSe NCs材料的光热转化率相当， 虽然相比于MXene纳米片的光热转化率有所下降，但足以抑制肿瘤 生长。本发明的缓释剂在1.0W/cm2的激光下照射，5分钟内的温度 升高幅度与Ti3C2MXene相当，而经照射之后，材料所能达到的最高 温度优于Ti3C2MXene，这可能是由于本发明的缓释剂具有更好的亲 水性和分散性。
化学表面修饰对于材料的光热转化性能几乎没有产生影响。另外， 本发明所得的缓释剂具有优良的耐用性，经多次热冷循环后，光热转 化能力没有出现明显的下降。
本发明对于肝细胞癌(HCC)细胞系SMMC-7721具有光热治疗 和化疗的协同作用。当本发明缓释剂携载DOX时，由于RGD与HCC 细胞膜上表达的αvβ3配体具有特异性识别和结合的能力，可实现对 HCC细胞生长的显著抑制效果，这进一步利于光热物质(指本发明缓释剂)通过细胞内吞作用进入HCC细胞。本发明缓释剂消融作用因 其进入细胞内的浓度的提高而获得提升。
本发明可以在非常低的浓度(0.5μg/ml)下，便可以实现很好的 抑制效果。这表明，本发明实现了光热治疗和化疗的高度协同作用。 本领域技术人员容易理解，本发明的贡献之一在于，本发明在治疗肿 瘤方面，显著降低了化疗药物使用量，而常规化疗的局限性正是在于 高剂量的药物对正常组织和器官的毒副作用。通过该载体实现的化疗 增强不仅降低了药量，还通过表面靶向肿瘤的效应增强了肿瘤靶向性， 从而降低毒副作用，增强疗效。
另外，本发明所得的缓释剂具有良好的生物相容性。
作为本发明的一个优选方案，步骤(1)中，所述钛粉、铝粉和 石墨粉的摩尔比为2:1:1；和/或，所述钛粉的纯度为99.5％，铝粉的 纯度为99.5％，石墨粉的纯度为99％；和/或，所述钛粉和铝粉为-325 目，所述石墨粉为-300目；和/或，进行所述压制时，于30MPa下进 行；和/或，进行高温烧结时，于1500℃下烧结2小时。
作为本发明的一个优选方案，步骤(2)中，将步骤(1)所得 Ti3AlC2陶瓷材料碎成粉末，置于浓度为40％的氢氟酸中，于室温下反 应3天；和/或，进行所述洗涤时，利用水和乙醇进行；和/或，所述 氢氧化四丙基铵水溶液中氢氧化四丙基铵的重量分数为25％；和/或，置于氢氧化四丙基铵水溶液中搅拌反应时，反应温度为室温，反应时 间为3天。
作为本发明的一个优选方案，步骤(3)中，所述CTAC和TEA 的混合水溶液中，CTAC的重量分数为10％，所述TEA的重量分数为 10％；和/或，所述Ti3C2MXenes材料水溶液的浓度为0.5g/ml；和/或， 步骤(3)中，所述TEOS与Ti3C2MXenes材料水溶液的体积比为150 μl:10ml。
作为本发明的一个优选方案，步骤(3)中，将Ti3C2MXenes材 料水溶液滴入CTAC和TEA的混合水溶液中，进行搅拌反应时，反应 温度为室温，反应时间为1.5h；和/或，加入TEOS反应时，反应时 间为1h；和/或，进行所述洗涤时，先利用乙醇和盐酸的混合试剂进 行洗涤，再利用乙醇和去离子水洗涤，所述乙醇和盐酸的混合试剂中， 乙醇和盐酸的体积比为10:1，所述盐酸为体积分数为37％的盐酸溶液。
作为本发明的一个优选方案，步骤(4)中，对步骤(3)所得介 孔氧化硅包裹的MXene纳米片进行PEG修饰时，所采用的方法为： 将步骤(3)所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片分散于乙醇中，滴 加APTES后，于80℃回流12小时，利用去离子水对所得物进行洗涤后，分散在PBS中，再加入NHS-PEG2000-MAL于室温中反应24小时， 将所得物透析之后，即得聚乙二醇表面修饰的介孔氧化硅包裹的 MXene纳米片；和/或，步骤(4)中，用RGD进行共价结合时，将 PEG修饰的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片溶于PBS中，再加入0.1 mol的RGD，于室温下搅拌反应24小时。
作为本发明一个可选的方案，步骤(4)中，加入的药物为阿霉 素。
本发明的另外一个目的在于提供由上述方法制备得到的肿瘤靶 向治疗缓释制剂。
本发明还有一个目的在于提供肿瘤靶向治疗缓释制剂在制备用 于癌症治疗的药物制剂方面的应用，所述癌症包括肝癌。
附图说明
图1为本发明介孔氧化硅包裹的MXene纳米片合成过程中的表征图； 其中，a和b为Ti3C2陶瓷材料在不同放大尺度下的SEM照片；c为 Ti3C2陶瓷材料的TEM照片；d为介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的 TEM照片(内标尺为20nm)；e为介孔氧化硅包裹的MXene纳米片 的水平和垂直状态拍照照片(内标尺为50nm)，左侧图像为介孔氧化 硅包裹的MXene纳米片的明场TEM照片，中间图像为与左侧图像位 置相应的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的暗场TEM照片，右侧图 像为介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的SEM照片；f为介孔氧化硅 包裹的MXene纳米片的高分辨率SEM照片(内标尺为50nm)和相 应的化学元素成分(O、C、Si、Ti)成像照片(内标尺为50nm)；
图2为对介孔氧化硅包裹的MXene纳米片化学成分及结构表征图， 其中，a为X-rayEDS测试结果，b为X-ray XPS测试结果，c为N2吸 附-解吸附等温线，d为介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的孔径分布 情况；
图3为为Ti3C2、CTAC、TEA、TEOS的使用量以及反应时间对于介孔氧 化硅包裹的MXene纳米片微观结构的影响结果图；
图4为介孔氧化硅包裹的MXene纳米片对于DOX的载药能力和释放 行为结果图，其中，a为不同药物/纳米载体质量比条件下的上清液紫 外可见吸收光谱；b为根据DOX在482nm特征性的吸收峰计算得出 的与药物/载体质量比相对应的载药能力柱状图；c为在不同pH条件 下的DOX释放百分数；d为在近红外光激发下(不同功率)的DOX 释放百分数；
图5为实施例4所得Ti3C2@mMSNs-RGD的体外光热转化实验结果图， 其中，a为Ti3C2@mMSNs-RGD水溶液在近红外光照射下的光热效应；b中，所测得系统的热转化时间常量为108.4s；c为Ti3C2@mMSNs-RGD 水悬液在不同浓度下于808nm光照下的光热-加热曲线；d和e为 Ti3C2@mMSNs-RGD的在不同浓度下于808nm光照下(1.5W/cm2)的 光热-加热曲线以及相应的热成像图；f为Ti3C2@mMSNs-RGD的在不 同功率密度下的光热-加热曲线；g为Ti3C2@mMSNs-RGD水悬液在 808nm光照下经过5次开/关循环的加热曲线；
图6为体外化疗-光热治疗协同治疗HCC结果图，其中,a为将Ti3C2、 Ti3C2@mMSNs-PEG和Ti3C2@mMSNs-RGD与SMMC-7221细胞系进行 培养24小时后的材料毒性结果；b为在包括对照组、仅进行激光处 理，仅注射DOX，注射非靶向DOX运载体(D@P)，注射D@P并 用近红外光激发(D@P+Laser)，注射靶向运载体(D@R)并近红外 光激发(D@R+Laser)，以及在不同浓度和功率密度下，SMMC-7221 细胞系的相对存活度；
图7为为靶向纳米输运载体的生物安全性评估：(a)30天观察周期内 昆明鼠的体重变化情况；(b)肝脏毒性(ALT,AST,ALP)；(c-d)肾毒性 (UREA，CREA)；(e-g)血常规(RBC，WBC，PLT)；(h-l)红细胞毒性(HCT, HGB,MCV,MCH,MCHC)；
图8为为体内代动力学和体内生物分布分析结果和对HCC肿瘤 SMMC-7721皮下荷瘤鼠协同化疗结果图，其中，a为在注射 Ti3C2@mMSNs-RGD后不同时间点(4,8和24h,n＝3)的Si在主要组 织和肿瘤部位的体内生物分布结果；b注射材料后在808nm激光激 发下肿瘤局部的升温曲线；c为对应的红外图片；d为28天治疗周期 内的小鼠质量曲线；e为28天治疗周期内的小鼠肿瘤体积生长曲线； f为治疗结束后离体肿瘤的重量；
图9为不同分组小鼠的肿瘤生长照片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以 下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明 保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的 一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 Ti3AlC2MXenes的合成
将钛粉(99.5％(w/w)纯度、-325目)、铝粉(99.5％(w/w) 纯度、-325目)和石墨粉(99.0％(w/w)纯度、粒径小于48μm、 -300目)以摩尔比2:1:1的比例混合，然后进行球磨10h之后，在30MPa 的压力下压制成圆饼，然后将该圆饼在炉中，在通入氩气的条件下， 于1500℃下烧制2小时，得到Ti3AlC2陶瓷材料。
将所得Ti3AlC2陶瓷材料磨碎之后，收集10g粉末置于60ml的浓 度为40％的氢氟酸水溶液中，于室温下进行3天的刻蚀反应，之后离 心收集并利用水和乙醇进行洗涤，然后分散于50ml浓度为25％(w/w) 的TPAOH(Tetrapropylammonium hydroxide，氢氧化四丙基铵)水溶 液中于室温下搅拌3天；之后进行离心并利用水和乙醇洗涤去除残余 的TPAOH，得到Ti3AlC2MXenes。
如图1所示，本实施例所得的Ti3AlC2MXenes具有典型的二维层 状拓扑结构，并具有高度的分散性。
实施例2 介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的合成
将10g浓度为10％(w/w)的CTAC(Cetanecyltrimethylammonium chloride)水溶液和0.2g浓度为10％(w/w)的TEA(triethanolamine) 水溶液于室温下预混搅拌10分钟，然后滴加10ml浓度为0.5mg/ml 的实施例1获得的Ti3AlC2MXenes的水溶液，于室温下搅拌1.5小时； 之后，加入150μl TEOS，于80℃下搅拌1小时；然后离心收集沉淀， 并利用乙醇洗涤3次。在上述反应过程中，CTAC作为介孔结构引导 剂，可通过利用乙醇和37％盐酸混合溶剂(V乙醇:V37％盐酸＝10:1)于 78℃下3次清洗12小时洗出。之后，利用乙醇清洗3次并用去离子 水洗涤2次之后，将所得物分散于乙醇中。对所得材料进行原位明场 TEM和暗场TEM拍照以及进行SEM拍照，结果如图1所示。
如图2所示，进行X-ray EDS检测，可见Si的特征峰，这表明介 孔二氧化硅存在于Ti3AlC2MXenes纳米片上。X-ray XPS检测结果进一 步证实了本实施例所得物的化学成分。455.7、461.5和103.5eV的 特征峰分别指代Ti-C键、Ti-O键和Si-O键。
如图2所示，通过N2吸附-解吸附等温线及孔径分布图，可知， 本发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片具有大的比表面积 (772m2/g)、高孔隙率(0.96cm3/g)和规整的孔径(3.1nm)。
实施例3
在实施例2的方案的基础上，本实施例还考察了不同Ti3C2 MXenes、CTAC和TEA的重量比以及TEOS与Ti3C2MXenes材料水溶液 的体积比对于所得材料微观结构的影响，其结果如图3所示。
实施例4
将实施例2所得物分散于80ml的乙醇中，滴加100μl的APTES 后于80℃下回流反应12小时，获得氨基化的介孔氧化硅包裹的 MXene纳米片(Ti3C2@mMSNs-NH2)，利用去离子水进行2次洗涤后， 将其分散至25ml的PBS溶液中；然后加入0.5mol NHS-PEG2000-MAL 于室温下搅拌24小时，得到PEG修饰的介孔氧化硅包裹的MXene纳 米片(Ti3C2@mMSNs-PEG)，用透析袋(3000Da)纯化后溶于25ml 的PBS中，再加入0.1mol的RGD于室温下搅拌24小时，离心收集沉 淀，并用去离子水洗涤3次，获得接有RGD的介孔氧化硅包裹的 MXene纳米片(Ti3C2@mMSNs-RGD)。
本发明通过材料表征的系统评估验证了NHS-PEG2000-MAL和 RGD成功的接在了Ti3C2@mMSNs-NH2上。DLS测试结果显示，Ti3C2、 Ti3C2@mMSNs和Ti3C2@mMSNs-RGD的平均水合动力学直径分别为 91.7nm、116.3nm和152.9nm。另外，zeta电位进一步表明了本实 施例成功实现了对NH2、PEG和RGD的接枝。UV-vis测试结果显示 在400～600nm处，Ti3C2@mMSNs比Ti3C2有更强的吸收，表明二氧化 硅实现了成功的包覆。FTIR图谱进一步证明了RGD的成功接枝。
经检测，介孔氧化硅包裹的MXene纳米片的光热转化率为23.2％， 与传统的铜纳米棒和Cu2-xSe NCs材料相当。
经检测，在808nm的近红外光照下(1.0W/cm2和1.5W/cm2)， Ti3C2@mMSNs与Ti3C2在温度升幅方面相当，在1.0W/cm2下照射5 分钟后温度升至60℃。不过，5分钟的照射之后，在所能达到的最高 温度方面，Ti3C2@mMSNs高于Ti3C2。同时，也可知，表面的化学修 饰对于光热转化效率而言，几乎不产生影响。另外，进行5次激发循 环之后，没有发现明显的温度下降，表面本实施例所得的材料具有良 好的光热稳定性。
实施例5 载药能力、酸度响应性/近红外热响应性释药、生物安全 性测试
以不同的加药速率，向实施例4所得Ti3C2@mMSNs-RGD中加入 DOX(doxorubicin，阿霉素)，然后在PBS中搅拌过夜；之后进行离心 并用PBS洗涤沉底3次，得到载DOX的Ti3C2@mMSNs-RGD。收集离 心时所得上清液于482nm波长处进行UV-vis分析以测定DOX的载药 率。将1.2g载DOX的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片装于透析袋 (5000Da)中并浸于不同pH值(5.0、6.0和7.4)PBS溶液中，放 于摇床中于37℃、100rpm的条件下进行释药实验，定时取释放液进 行UV-vis分析以测定DOX的释药量。进行近红外热响应性实验时， 将1.2g载DOX的Ti3C2@mMSNs-RGD装于透析袋(5000Da)中并浸于 pH为PBS溶液中，利用808nm的激光以不同功率密度进行照射5分 钟，然后进行UV-vis分析以测定DOX的的释药量。载药能力的计算公式为：其中，a为载药量，b为介孔氧化硅包裹的MXene 纳米片的重量。
经验证，DOX的释放具有酸度响应性。当在pH为5.0的环境下， 在24小时内，DOX从载DOX的Ti3C2@mMSNs-RGD中释放了约30.0％， 而在pH为7.4的环境下仅仅释放了约17.2％。
经检测，在三次近红外光激发下,DOX从载DOX的 Ti3C2@mMSNs-RGD中释放了约34.0％，而对照组几乎不释放药物，并 且当功率从1.0W/cm2上升至2.0W/cm2时，释放量更高。
因此，本发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片同时具有 酸度响应性和近红外光热刺激响应性。更为重要的是，由于本发明所 得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片具有优越的载药能力，使得其可 以作为应用性优良的药物载体。
如图7的结果显示，本发明所得的介孔氧化硅包裹的MXene纳 米片无明显的肝肾毒性，并且具有良好的血液相容性。
实施例6抗肿瘤体内实验
如图(图8中的a部分)所示，经体内实验验证，本发明的缓释 剂具有良好的肿瘤靶向效应，注射后4h的肿瘤靶向效率对比：RGD 靶向组：非靶向组＝16.72％：11.13％，证实了本发明缓释剂良好的 肝癌靶向能力
将4周大(约20g)的雄性BALB/c裸鼠静脉注射SMMC-7721细 胞以建立肿瘤模型。当肿瘤体积增至100mm3时，将裸鼠分为6组， 每组5只，分别为(1)对照组；(2)仅进行808nm光照组；(3)仅 注射DOX组；(4)注射载DOX的Ti3C2@mMSNs-PEG组(记为D@P)； (5)注射D@P并进行808nm照射组(记为D@P+Laser)；(6)注 射载DOX的Ti3C2@mMSNs-RGD组并进行808nm照射组(记为D@R+ Laser)。在(1)组和(2)组中，注射生理盐水。(2)中，利用1.5W/cm2的808nm光在肿瘤部位照射10分钟。Ti3C2@mMSNs-RGD是通过以DOX:Ti＝1:5的重量比，将DOX和缓释剂混合而得。(3)组用浓度 为2mg/kg的DOX注射。(4)组和(5)组，通过将2mg/kg的DOX 和10mg/kg(以Ti计)的Ti3C2@mMSNs-PEG混合，进行注射。在(5) 组中，将裸鼠麻醉，然后用1.5W/cm2的808nm的激光对肿瘤部位进 行照射。注射和的间隔时间为4小时。(6)组的实施方法与(5)组相似。
图8和图9显示，本发明所得的缓释剂，在携载DOX用于模型 肿瘤时，具有良好的体内靶向和治疗效果，并且在联合光热治疗的条 件下，达到优越的消融效果，并且在30天观察周期内没有复发(D@R +Laser)。

Claims (9)

1.一种肿瘤靶向治疗缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述肿瘤靶向治疗缓释剂在释药时具有酸度响应性和近红外光热刺激响应性，所述制备方法包括步骤：
(1)将钛粉、铝粉和石墨粉混合进行球磨、压制，在通入氩气的条件下，进行高温烧结，得到Ti3AlC2陶瓷材料；
(2)将步骤(1)所得Ti3AlC2陶瓷材料碎成粉末，置于氢氟酸中反应，对反应所得物进行离心并洗涤之后，置于氢氧化四丙基铵水溶液中搅拌反应，然后对反应所得物进行离心并洗涤，得到Ti3C2MXenes材料；
(3)将Ti3C2MXenes材料水溶液滴入CTAC和TEA的混合水溶液中，进行搅拌反应；然后，再加入TEOS，于80℃下进行搅拌反应，反应完毕后进行离心、洗涤，得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片；
(4)对步骤(3)所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片进行聚乙二醇(PEG)表面修饰，然后用RGD进行共价结合后，加入药物；
所述药物包括阿霉素、紫杉醇、顺铂中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述钛粉、铝粉和石墨粉的摩尔比为2:1:1；和/或，所述钛粉的纯度为99.5％，铝粉的纯度为99.5％，石墨粉的纯度为99％；和/或，所述钛粉和铝粉为-325目，所述石墨粉为-300目；和/或，进行所述压制时，于30MPa下进行；和/或，进行高温烧结时，于1500℃下烧结2小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将步骤(1)所得Ti3AlC2陶瓷材料碎成粉末，置于浓度为40％的氢氟酸中，于室温下反应3天；和/或，进行所述洗涤时，利用水和乙醇进行；和/或，所述氢氧化四丙基铵水溶液中氢氧化四丙基铵的重量分数为25％；和/或，置于氢氧化四丙基铵水溶液中搅拌反应时，反应温度为室温，反应时间为3天。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述CTAC和TEA的混合水溶液中，CTAC的重量分数为10％，所述TEA的重量分数为10％；和/或，所述Ti3C2MXenes材料水溶液的浓度为0.5g/ml；和/或，步骤(3)中，所述TEOS与Ti3C2MXenes材料水溶液的体积比为150μl:10ml。
5.根据权利要求1、2或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将Ti3C2MXenes材料水溶液滴入CTAC和TEA的混合水溶液中，进行搅拌反应时，反应温度为室温，反应时间为1.5h；和/或，加入TEOS反应时，反应时间为1h；和/或，进行所述洗涤时，先利用乙醇和盐酸的混合试剂进行洗涤，再利用乙醇和去离子水洗涤，所述乙醇和盐酸的混合试剂中，乙醇和盐酸的体积比为10:1，所述盐酸为体积分数为37％的盐酸溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，对步骤(3)所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片进行PEG表面修饰时，所采用的方法为：将步骤(3)所得介孔氧化硅包裹的MXene纳米片分散于乙醇中，滴加APTES后，于80℃回流12小时，利用去离子水对所得物进行洗涤后，分散在PBS中，再加入NHS-PEG2000-MAL于室温中反应24小时，将所得物透析之后，即得聚乙二醇表面修饰的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片；和/或，步骤(4)中，用RGD进行共价结合时，将PEG表面修饰的介孔氧化硅包裹的MXene纳米片溶于PBS中，再加入0.1mol的RGD，于室温下搅拌反应24小时。
7.根据权利要求6所述的的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，加入的药物为阿霉素。
8.由权利要求1～7任一项所述制备方法制备得到的肿瘤靶向治疗缓释制剂。
9.权利要求8所述的肿瘤靶向治疗缓释制剂在制备用于癌症治疗的药物制剂方面的应用，所述癌症包括肝癌。
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