CN108245628A - 含有血管紧张素ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有血管紧张素II受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，有效成分为高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、薏苡仁油、尿素和血管紧张素II受体阻滞剂，制剂中有效成分总的质量浓度为5.5％‑27％。剂型为软膏、凝胶剂、涂膜剂、喷雾剂。本发明主要来源天然，大部分可食用或口服，安全可靠。通过不同药物的组合，具有消炎、杀菌、保湿、抗衰老、抑制瘢痕产生等多方面的效果，比市场上作用单一的同类产品更具实用性。制剂设计合理，主要有效成分的提取方法简单成熟，制剂生产成本较低不同的有效成分浓度及不同的剂型可应对不同的肌肤类型和生活场景。可应用于日常皮肤护理、受损皮肤修复和抑制瘢痕形成。

Description

含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂
技术领域
本发明属于化妆品和医药技术领域，具体涉及一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂。
背景技术
随着生活水平的提高和现代人对外貌的注重，市场上出现了大量化妆品和护肤品。药妆是指作为化妆品销售的具有药物或类似药物特性的活性产品，因其科学的理论基础、严谨的成分配比、合格的制作工艺、严格的生产质量在近年来逐渐成为化妆品市场的主流。药妆常通过在有效成分中添加一些药物成分来达到美容与肌肤护理等目的。
壳聚糖(chitosan，CS)是由甲壳素经N-脱乙酰化处理后得到的多糖物质，具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒、止血、止痛、抗菌、促进伤口愈合并减少疤痕等优点，因而广泛的被应用于生物医药、食品工程等领域。
高分子量壳聚糖是指分子量大于100kD(千道尔顿)的壳聚糖，低分子量壳聚糖是指分子量小于100kD的壳聚糖，在低分子量壳聚糖中，分子量在1万以下的又称为低聚壳聚糖或壳寡糖。大量的研究表明，壳聚糖其分子质量的高低与其水溶性、吸湿保湿性、抗菌抑菌以及免疫调节等性能有关。
创面的常见细菌为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌以及其他肠道阴性杆菌。对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌而言，随着壳聚糖分子量的增大抗菌作用逐渐增强；当分子量为305kD万时，壳聚糖的浓度很低，抗菌作用也很明显；当浓度为0.5％时，129kD及以上分子量的壳聚糖对金黄色葡萄球菌的抗菌作用均很明显。对革兰氏阴性菌大肠杆菌来说，随着分子量的减小，抗菌作用逐渐增强，分子量小于5000的样品在0.125％的浓度下即可显著抑制细菌的生长。对革兰氏阳性菌，随壳聚糖的分子量增大，抗菌作用逐渐增强，其原因主要是分子量越大，所形成的外层膜越致密，越能阻止营养物质进入细菌细胞，因而抗菌作用效果更明显。对革兰氏阴性菌，随壳聚糖的分子量减小，抗菌作用逐渐增强，分子量为5000以下，抗菌作用最强(郑连英，朱江峰，孙昆山.壳聚糖的抗菌性能研究.材料科学与工程.2000，18(02):22-4)。其原因主要是分子量越小，越容易进入细胞壁的空隙结构内，干扰细胞的新陈代谢，以杀死细菌。
低分子量的壳聚糖有相对更佳的保湿性能。这是因为壳聚糖被降解后，壳聚糖分子中的氢键作用被削弱，晶体结构受到破坏，分子呈松散状态，有利于水分子的接近进而与其分子中的亲水基团如羟基和氨基形成氢键，因此吸湿和保湿性能也大大提高。特别是低聚壳聚糖(分子量10kD以下)具有优于甘油和透明质酸的吸湿保湿功能，且在一定的分子量范围内，随均分子量的降低，保湿增湿性能逐渐增强(俞露，文九巴，陶建中.低聚壳聚糖的性质和应用研究.河南科技学院学报，2009，37(4):43-6)。
在免疫调节方面，壳聚糖可以活化T淋巴细胞，促使其释放出各种细胞因子。这种作用也与分子量有关。高分子量的甲壳素和壳聚糖产生诱导补体介导作用，低聚糖则产生补体效应(高维锡，于慧，耿越.甲壳素、壳聚糖免疫调节及抗肿瘤研究进展.山东师范大学学报(自然科学版)，2010，25(1):147-50)。
综上所述，通过在外用制剂中合理添加不同分子量的壳聚糖，我们能提高外用制剂的抗菌、保湿、免疫增强等多方面的性能。
积雪草苷(asiaticoside，AT，积雪草甙，积雪苷，积雪甙)是积雪草中提取的有机物。研究发现积雪草苷能减少TGF-β1的表达并增加TGF-β3的表达从而降低I型胶原/III型胶原比例，进而减少增生性瘢痕的形成(张涛，荣新洲，杨荣华.积雪草苷对增生性瘢痕中转化生长因子－βmRNA及基质金属蛋白酶类表达的影响.南方医科大学学报，2006，26(1):67-4)。此外，积雪草苷还具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、促进伤口愈合、抗炎等作用(杨璐.积雪草苷药理作用及其机制的研究进展.中华中医药学刊，2008，26(1):215-4)。因为积雪草苷的抗炎、抗溃疡、促进创面愈合及抑制瘢痕形成等药理作用，提供了积雪草苷在瘢痕修复及日常肌肤护理方面的应用的思路。
薏苡仁油是薏苡仁中提取的生物活性物质，具有抗肿瘤、增强免疫、控制血糖等作用，近年来有研究发现薏苡仁提取物具有美白功效，可能是因为提取物中含有酪氨酸酶的抑制剂。薏苡仁油中的活性物质透过皮肤后通过抑制酪氨酸酶活性减少黑色素的产生。此外，薏苡仁油中含有大量不饱和脂肪酸、薏苡仁多糖及抗氧化肽，能清除氧自由基，减少细胞的氧自由基损伤。因此通过在外用制剂中添加薏苡仁油能增加外用制剂的美白效果，同时能延缓细胞衰老。
近年来研究发现，在皮肤局部存在肾素血管紧张素系统(RAS)，且与瘢痕形成有关。其中血管紧张素II(AngII)在其中起到主要作用。Ang II通过其I型受体介导的TGF-β信号通路诱导成纤维细胞的增殖并引起III型胶原的表达增加、细胞外基质的沉积，从而导致瘢痕组织增生。而血管紧张素受体阻断剂(ARB)分别通过阻断AngII与受体结合从而抑制瘢痕增生。
外用给药途径是指通过体表皮肤或黏膜给药。外用给药具有毒副反应少、避开消化道和肝脏的首过消除和具备缓释可能性的优点，对于改善皮肤问题和进行皮肤护理而言，在问题皮肤局部外用给药是很好的临床策略。由于皮肤角质层的存在，大部分的药物需要通过皮肤促透剂增加其透皮能力。
尿素是医药领域常用的亲水性促透剂之一。大量研究表明尿素具有大量结合水的能力，而水能通过增加角质层的脂蛋白的流动性并在角质细胞膜上形成亲水性扩散通道，从而增加药物透皮性能(J.Mueller，J.S.L.Oliveira，R.Barker.The effect of urea andtaurine as hydrophilic penetration enhancers on stratum corneum lipidmodels.Biochimica et Biophysica Acta，2016(9):2006-13)。除了促透作用之外，尿素因其强大的结合水能力也被用作保湿剂。
目前市场上常见的护肤品和抗瘢痕药通常有效成分简单，功能单一，本专利通过提供高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、薏苡仁油、尿素和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的合理配比，并选择合适的制剂形式，从而达到较好的护肤和抑制瘢痕效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，该制剂的有效成分为高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、薏苡仁油、尿素和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，按一定比例均匀分散在基质中，应用于日常皮肤护理、受损皮肤修复和抑制瘢痕增生。所述高分子量壳聚糖是指分子量大于100kD(千道尔顿)的壳聚糖，低分子量壳聚糖是指分子量小于100kD的壳聚糖。
进一步的，所述制剂有效成分中的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂选自氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦等。
进一步的，所述制剂中有效成分的总的质量浓度为5.5％-27％；其中，高分子量壳聚糖：1-5％；低分子量壳聚糖：1-5％；积雪草苷：1-5％，薏苡仁：1-5％，尿素：0.5-2％；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂：1-5％。
进一步的，所述制剂的剂型可为软膏(包括乳膏、霜剂)、凝胶剂、涂膜剂、喷雾剂等。
进一步的，所述制剂需要无菌处理。
本发明的另一个目的是提供所述制剂在制备日常皮肤护理、受损皮肤修复和抑制瘢痕形成产品中的应用。本发明制剂具有皮肤消炎、杀菌、保湿、抗衰老作用。
本发明具有以下优点：1)壳聚糖、薏苡仁油、积雪草苷、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等均应用广泛，且部分来源天然，大部分可食用或口服，其安全性不言而喻。2)通过不同药物的组合，具有消炎、杀菌、保湿、抗衰老、抑制瘢痕产生等多方面的效果，相比于市场上作用单一的同类产品更具有实用性。3)主要有效成分的提取方法简单成熟，制剂生产成本较低。4)不同的有效成分浓度及不同的剂型可应对不同的肌肤类型和生活场景。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的描述。
实施例1含1％高分子量壳聚糖、1％低分子量壳聚糖、1％薏苡仁油、1％积雪草苷、1％氯沙坦钾和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复霜
在70℃恒温水浴中将硬脂酸4.8g、十八醇4g、单硬脂酸甘油酯3g、液体石蜡16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml烧杯，加热融化并搅拌均匀作为油相；70℃恒温水浴中取蒸馏水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸钠0.6g及山梨酸0.6g，加入100ml烧杯中加热至70℃并混合均匀作为水相；用电子天平称1g高分子量壳聚糖、1g低分子量壳聚糖、1g薏苡仁油、1g积雪草苷、1g氯沙坦钾和0.5g尿素，其中薏苡仁油加入油相中溶解，高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、氯沙坦钾和尿素加入水相中溶解。最后将水相油相混合并充分搅拌至室温，密封保存于4℃冰箱中。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复霜。
壳聚糖需要溶解在弱酸性的水溶液中；实施例中制得的外用制剂均需要无菌处理，首选无菌的原料药，并在制备过程中始终保持无菌；如果原料药非无菌，则在配制后采用钴60照射等方式灭菌。下同！
实施例2含1％高分子量壳聚糖、1％低分子量壳聚糖、1％薏苡仁油、1％积雪草苷、1％缬沙坦和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复凝胶
室温条件下，称取72g生理盐水溶液，先后加入1g山梨酸，1g高分子量壳聚糖、1g低分子量壳聚糖、1g积雪草苷、1g缬沙坦和0.5g尿素充分溶解，再加入3g羧甲基纤维素钠，25℃条件下溶胀过夜。最后加入溶有1g薏苡仁油的20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复凝胶。
实施例3含1％高分子量壳聚糖、1％低分子量壳聚糖、1％薏苡仁油、1％积雪草苷、1％替米沙坦和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复涂膜剂
称取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸馏水中，在90℃恒温水浴中充分搅拌至完全溶解，再加入3ml甘油、1g山梨酸，搅拌至混合均匀。最后加入1g高分子量壳聚糖、1g低分子量壳聚糖、1g薏苡仁油、1g积雪草苷、1g替米坦钾和0.5g尿素，充分搅拌至完全溶解，冷却至室温。封装保存。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复涂膜剂。
实施例4含1％高分子量壳聚糖、1％低分子量壳聚糖、1％薏苡仁油、1％积雪草苷、1％氯沙坦钾和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复喷雾剂
在100g生理盐水中，加入1g高分子量壳聚糖、1g低分子量壳聚糖、1g薏苡仁油、1g积雪草苷、1g氯沙坦钾和0.5g尿素，充分搅拌均匀。并装入喷雾瓶中。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复喷雾。
实施例5含2.5％高分子量壳聚糖、2.5％低分子量壳聚糖、2.5％薏苡仁油、2.5％积雪草苷、2.5％氯沙坦钾和1％尿素的复方壳聚糖皮肤修复霜
在70℃恒温水浴中将硬脂酸4.8g、十八醇4g、单硬脂酸甘油酯3g、液体石蜡16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml烧杯，加热融化并搅拌均匀作为油相；70℃恒温水浴中取蒸馏水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸钠0.6g及山梨酸0.6g，加入100ml烧杯中加热至70℃并混合均匀作为水相；用电子天平称2.5g高分子量壳聚糖、2.5g低分子量壳聚糖、2.5g薏苡仁油、2.5g积雪草苷、2.5g氯沙坦钾和1g尿素，其中薏苡仁油、雷米普利加入油相中溶解，高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、氯沙坦钾和尿素加入水相中溶解。最后将水相油相混合并充分搅拌至室温，密封保存于4℃冰箱中。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复霜。
实施例6含2.5％高分子量壳聚糖、1％低分子量壳聚糖、2.5％薏苡仁油、2％积雪草苷、3％替米坦钾和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复凝胶
室温条件下，称取72g生理盐水溶液，先后加入1g山梨酸，2.5g高分子量壳聚糖、1g低分子量壳聚糖、2g积雪草苷、3g替米坦钾和0.5g尿素充分溶解，再加入3g羧甲基纤维素钠，25℃条件下溶胀过夜。最后加入溶有2.5g薏苡仁油的20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复凝胶。
实施例7含2％高分子量壳聚糖、3％低分子量壳聚糖、2.5％薏苡仁油、1％积雪草苷3％厄贝坦钾和0.5％尿素的复方壳聚糖皮肤修复涂膜剂
称取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸馏水中，在90℃恒温水浴中充分搅拌至完全溶解，再加入3ml甘油、1g山梨酸，搅拌至混合均匀。最后加入2g高分子量壳聚糖、3g低分子量壳聚糖、2.5g薏苡仁油、3g厄贝坦钾、1g积雪草苷和0.5g尿素，充分搅拌至完全溶解，冷却至室温。封装保存。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复涂膜剂。
实施例8含2％高分子量壳聚糖、4％低分子量壳聚糖、3％薏苡仁油、1％积雪草苷、3％缬沙坦和1％尿素的复方壳聚糖皮肤修复喷雾剂
在100g生理盐水中，加入2g高分子量壳聚糖、4g低分子量壳聚糖和3g薏苡仁油、1g积雪草苷、3g缬沙坦和1g尿素，充分搅拌均匀。并装入喷雾瓶中。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复喷雾。
实施例9含5％高分子量壳聚糖、5％低分子量壳聚糖、5％薏苡仁油、5％积雪草苷、5％氯沙坦钾和2％尿素的复方壳聚糖皮肤修复霜
在70℃恒温水浴中将硬脂酸4.8g、十八醇4g、单硬脂酸甘油酯3g、液体石蜡16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml烧杯，加热融化并搅拌均匀作为油相；70℃恒温水浴中取蒸馏水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸钠0.6g及山梨酸0.6g，加入100ml烧杯中加热至70℃并混合均匀作为水相；用电子天平称5g高分子量壳聚糖、5g低分子量壳聚糖、5g薏苡仁油、5g积雪草苷、5g氯沙坦钾和2g尿素，其中薏苡仁油加入油相中溶解，高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、氯沙坦钾和尿素加入水相中溶解。最后将水相油相混合并充分搅拌至室温，密封保存于4℃冰箱中。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复霜。
实施例10含5％高分子量壳聚糖、4％低分子量壳聚糖、5％薏苡仁油、3％积雪草苷、4％替米沙坦和1％尿素的复方壳聚糖皮肤修复凝胶
室温条件下，称取72g生理盐水溶液，先后加入1g山梨酸，5g高分子量壳聚糖、4g低分子量壳聚糖、3g积雪草苷、4g替米沙坦和1g尿素充分溶解，再加入3g羧甲基纤维素钠，25℃条件下溶胀过夜。最后加入溶有5g薏苡仁油的20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到相应浓度的复方壳聚糖皮肤修复凝胶。
实施例11含4％高分子量壳聚糖、5％低分子量壳聚糖、5％薏苡仁油、3％积雪草苷5％厄贝沙坦和2％尿素的复方壳聚糖皮肤修复涂膜剂
称取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸馏水中，在90℃恒温水浴中充分搅拌至完全溶解，再加入3ml甘油、1g山梨酸，搅拌至混合均匀。最后加入4g高分子量壳聚糖、5g低分子量壳聚糖、5g薏苡仁油、3g积雪草苷、5g厄贝沙坦和2g尿素，充分搅拌至完全溶解，冷却至室温。封装保存。以上方法得到相应浓度的皮肤修复涂膜剂。
实施例12含4％高分子量壳聚糖、4％低分子量壳聚糖、5％薏苡仁油、4％积雪草苷、4％缬沙坦和1％尿素的复方壳聚糖皮肤修复喷雾剂
在100g生理盐水中，加入4g高分子量壳聚糖、4g低分子量壳聚糖和5g薏苡仁油、4g积雪草苷、4g缬沙坦和1g尿素，充分搅拌均匀。并装入喷雾瓶中。

Claims (6)

1.一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，其特征在于，该制剂的有效成分为高分子量壳聚糖、低分子量壳聚糖、积雪草苷、薏苡仁油、尿素和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，按一定比例均匀分散在基质中，所述制剂中有效成分的总的质量浓度为5.5％-27％；其中，高分子量壳聚糖：1-5％；低分子量壳聚糖：1-5％；积雪草苷：1-5％，薏苡仁：1-5％，尿素：0.5-2％；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂：1-5％。
2.根据权利要求1所述的一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，其特征在于，所述高分子量壳聚糖是指分子量大于100kD的壳聚糖，低分子量壳聚糖是指分子量小于100kD的壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，其特征在于，所述制剂有效成分中的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂选自氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦。
4.根据权利要求1所述的一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，其特征在于，所述制剂的剂型可为软膏、凝胶剂、涂膜剂、喷雾剂。
5.根据权利要求1所述的一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂，其特征在于，所述制剂需无菌处理。
6.权利要求1所述的一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的复方壳聚糖皮肤修复制剂在制备皮肤消炎、杀菌、保湿、抗衰老、抑制瘢痕形成产品中的应用。
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