CN108241057A - 一种用来评估h7n9感染患者预后的标记物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物，包括BLC、IL‑8、HGF、MIF、IGFBP‑1、GDNF、IGFBP2、Leptin、ENA78、IP10、TIMP2和THPO中的至少一种。其制备方法，包括如下步骤：1)制备H7N9感染患者的血浆样本；2)对血浆样本进行血浆细胞因子和趋化因子的检测，得到细胞因子和趋化因子数据；3)比较健康对照组、轻症组、重症组和死亡组的血浆样本中的细胞因子和趋化因子，通过受试者工作特征曲线分析得出标记物。本发明的用于预测的单因子是之前那文献未有报道的，属于新发现的标记物，并能够准确的预测H7N9患者的预后情况；本发明的用于预测的多因子模型，其中预测死亡模型的准确性达到100％。

Description

一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物及其制备方法
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，特别用来评估H7N9感染病人患者预后的标记物，可对H7N9感染患者的病情严重程度进行评估。
背景技术
禽流感病毒属正粘病毒科甲型流感病毒属。甲型禽流感病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80～120nm，有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜血凝素(H)和神经氨酸酶(N)蛋白抗原性不同，目前可分为17个H亚型(H1～H17)和10个N亚型(N1～N10)。
人类感染H7亚型禽流感病毒之前就有报道，但是感染N9亚型的禽流感病毒就尚未有过报道。一般情况下，感染H7亚型禽流感病毒只会引起轻微的临床症状，如轻度的呼吸道症状或结膜炎；之前只有1例H7亚型禽流感死亡病例。2013年3月，在上海和安徽省，率先报道了H7N9禽流感感染的病例。从2013年3月到2017年4月15日，全球一共报道1393例人感染H7N9禽流感病例。2016年10月到2017年4月15日，已经报道了587例新发病例，说明在我国仍有持续发病的趋势。尽管对感染病人尽早抗病毒、抗感染、静脉注射免疫球蛋白、激素等综合治疗，死亡率仍达到38.3％(534/1393)。
高细胞因子血症，也叫“细胞因子风暴”，是H5N1患者病情进展和死亡的主要原因之一。同样的，H7N9病毒诱导的高细胞因子血症，在呼吸道标本和血液标本中均可检测到升高的细胞因子。由于和疾病预后具有紧密联系，已经报道了细胞因子/趋化因子可以作为潜在的预测疾病预后的标记物。但是这些细胞因子/趋化因子的准确性并不是太高。因此，建立准确性更高的单因子及多因子预测模型对于临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物及其制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物，包括BLC、IL-8、HGF、MIF和IGFBP-1。
进一步，还包括GDNF、IGFBP2、Leptin、ENA78、IP10、TIMP2和THPO中的至少一种。
一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物的制备方法，包括如下步骤：
1)制备H7N9感染患者的血浆样本；
2)对血浆样本进行血浆细胞因子和趋化因子的检测，得到细胞因子和趋化因子数据；
3)比较健康对照组、轻症组、重症组和死亡组的血浆样本中的细胞因子和趋化因子，通过受试者工作特征曲线分析得出标记物。
进一步，还包括步骤4)比较健康对照组、轻症组、重症组和死亡组的血浆样本中的细胞因子和趋化因子，通过最小冗余最大相关计算方法，用留一验证法来评估模型的准确性。
进一步，其特征在于，所述步骤3)具体包括：
3-1)将患者根据疾病发展过程的不同，将出入院时的样本作为第一阶段，出院或者死亡时的样本作为最后阶段，疾病进程中的样本作为其他阶段样本，受试者工作特征曲线用来表达每个细胞因子和趋化因子对疾病的预测能力，预测能力的强弱用曲线下面积表示；
3-2)用第一阶段患病的样本与健康对照组的样本比较，得出预测患病的细胞因子；第一阶段死亡的样本与第一阶段非死亡的样本比较，预测疾病的死亡；第一阶段轻症的样本与第一阶段非轻症的样本比较，预测疾病的轻症；重症第一阶段与重症最后阶段的对比，得出可预测疾病康复的因子。
一种用来评估H7N9感染患者预后的试剂盒，用于定量检测如上的用来评估H7N9感染患者预后的生物标记物，所述生物标记物选自：BLC、IL8、IGFBP1、MIF、GDNF、HGF、IGFBP2、Leptin、ENA78、IP10、TIMP2和THPO。
本发明的有益效果在于：本发明的用于预测的单因子是之前那文献未有报道的，属于新发现的标记物，并能够准确的预测H7N9患者的预后情况；本发明的用于预测的多因子模型，其中预测死亡模型的准确性达到100％。
附图说明
图1是本发明基于AUC的ROC值对于H7N9感染患者预后的准确性分析结果热图，其中纵列为细胞因子/趋化因子。
图2是本发明利用最小冗余最大相关算法算出对H7N9感染患者预后预测的结果示意图，其中预测重症的模型(A)和预测轻症的模型(B)使用第一次(Fsat)的样本；剩下的轻症(D)、重症(E)和死亡(F)样本用于验证这两个模型。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明的具体方案由以下实施例给出：
H7N9感染患者的细胞因子/趋化因子检测
1、病例纳入
根据卫计委《人感染H7N9禽流感诊疗方案》(2014年版)的诊断标准确诊H7N9感染患者及将其分为轻症组、重症组、死亡组。同时纳入5例健康对照。
2、血浆制备
(1)留取疾病进展过程中的标本，每次每个对象均用肝素锂抗凝管采集外周血5ml。
(2)肝素锂抗凝管垂直放置，使其自然沉淀2小时。
(3)自然沉淀2小时后，将其对称放入离心机中，将离心机速度调至3000rpm，温度4℃，离心10分钟。取一支巴氏吸管，将采血管中血浆(约2ml)分装到2个冻存管中，冻存到-80℃冰箱备用。
3、细胞因子检测
(1)取-80℃冻存血浆放入4℃冰箱待溶解后下步备用。
(2)芯片：本研究采用的芯片为Human Cytokine Antibody Array 5(G-Series,Product Code:AAH-CYT-G5,RayBiotech Inc.,Norcross,USA)。将装有抗体芯片的塑料芯片盒存储于-80°冰箱内或放在干冰上。芯片取出后应直接放入封闭液中,带有条形码的一面是芯片的正面。
(3)封闭：在每孔加入100ul的1×Blocking buffer封闭液。4℃孵育7-8小时。然后倒掉Blocking buffer，彻底去除孔中的液体。
(4)样品准备：将血浆样本12000rpm离心10min,温度4℃，用1×Blocking buffer稀释5倍，50ul样本+200ul 1*Blocking buffer混匀，冰上保存。
(5)样品与芯片杂交：每孔加入100ul样本，4℃过夜孵育。
(6)洗片：孵育结束后，将每孔中的液体从角上吸掉，每孔中加入150ul washbuffer I，室温洗三次，每次2分钟。每次注意彻底吸干液体。
(7)洗片：将芯片放入干净消毒枪头盒中，加入wash buffer I,没过芯片，室温摇动2次，每次10分钟。
(8)洗片：同步骤6，换wash buffer II，室温摇动洗2次，每次10分钟。
(9)将孔中的液体倒出，并彻底去除孔中的液体。
(10)加入二抗：每孔加入1×Biotin-conjugated Anti-Cytokines 70ul，室温摇床上孵育2小时(60rpm)。
(11)洗片：同步骤5，先用wash buffer I，再用wash buffer II洗3次，每次2分钟。
(12)彻底除去孔中的液体，每孔加1X Streptavidin-Fluor 70ul，避光室温孵育2小时。
(13)洗片：除去孔中的液体。同步骤5，先用wash buffer I，再用wash buffer II洗3次，每次2分钟。
(14)将芯片从组装架上卸下，放到提供的30ml离心管中，用wash buffer I洗2次，每次10分钟，再用wash buffer II洗1次，每次2分钟，最后用去离子水快速漂洗2次，每次2分钟。
(15)干片：将吸水纸铺在载玻片盒的底部，也可用50ml的离心管，每个载玻片盒可以装多张芯片，但每个离心管只可以装一张芯片。
(16)用平头镊子将芯片从四孔板中取出，竖直放在吸水纸上，从芯片边缘吸取残留的水分，注意不要触及芯片的表面！把芯片竖直放在载玻片盒中50ml离心管中，离心，800rpm，3分钟(注意一定要低速离心，以免使芯片破裂)。离心后把芯片转移到新的干净的载玻片盒中。
(17)扫描和保存：使用LuxScan 10K Microarray Scanner(CaptialBio,Beijing,China)，532nm扫描，然后置于避光的载玻片盒中，-20℃保存。
(18)数据处理：用阴性对照去除背景荧光，用阳性对照归一化后获得样本浓度。
4、数据分析
(1)将24例患者根据疾病发展过程的不同，分为入院时(First)、出院或者死亡时(Last)和疾病进程中(Other)的样本(由于轻症病人住院时间短，样本收集较少，只有First和Other的样本)，受试者工作特征曲线(ROC曲线)用来表达每个细胞因子/趋化因子对疾病的预测能力，预测能力的强弱用曲线下面积(AUC)表示，本研究将AUC≥0.80认定为有价值的预测。在临床上，对于疾病的预测越早越好，所以我们使用第一阶段的样本来分析。我们用第一阶段患病的样本与健康对照比较，得出预测患病的细胞因子；第一阶段死亡的样本与第一阶段非死亡的样本比较，预测疾病的死亡；同理，第一阶段轻症的样本与第一阶段非轻症的样本比较，预测疾病的轻症。最后，重症第一阶段与重症最后阶段的对比，得出可预测疾病康复的因子。
(2)最小冗余最大相关(mRMR)用于多因子预测模型的建立，用留一验证(LOOCV)来评估模型的准确性。通过选择最低的错误率，建立了两个模型：一个是用于预测死亡率的(第一阶段死亡vs第一阶段非死亡)；另一个是预测轻症的(第一阶段轻症vs第一阶段非轻症)。
5、实验结果
首先对于单因子的预测，我们将入院时的样本(First)数据计算ROC曲线的曲线下面积(AUC)。由于临床分型不同，我们预测了患病(轻症+重症+死亡vs健康对照)、轻症(轻症vs重症+死亡)和死亡(死亡vs轻症+重症)。另外，对于康复的预测，我们用重症病人的样本(重症-First vs重症-Last)。所有计算得到的AUC值以热图的形式表示(图1)。可以得出，预测患病的细胞因子中，有33个细胞因子/趋化因子的AUC≥0.80，再次说明在H7N9感染病人中存在着高细胞因子血症。预测死亡中，有5个细胞因子/趋化因子的AUC≥0.80，其中BLC的预测值最高(0.94)，这个因子之前在其他文献中并未有过报道。而对于预测轻症和康复的，分别只有2个和1个细胞因子的AUC≥0.80。
为了提高预测的准确性，最小冗余最大相关(mRMR)用于多因子预测模型的建立，一个是用于预测死亡的(死亡-First vs非死亡-First)；另一个是预测轻症的(轻症-Firstvs非轻症-First)。这两个模型的预测准确性均较高。
死亡＝6.9210+(0.2686*BLC+0.0809*IL8+0.004*IGFBP1+0.0107*MIF)–(1.0847*GDNF+0.0017*HGF)；
轻症＝-211.6204+(0.2094*IL8+0.1978*IGFBP2+0.0376*Leptin+0.0323*ENA78+0.0136*IP10+0.0020*TIMP2)–(1.381*THPO+0.0808*IL10+0.0046*HGF)。
这两个模型的数据正好被分到二维坐标的3个象限里面。死亡-First的标本均位于第一象限，两坐标都是正的；轻症-First的标本均位于第三象限，两坐标都是负的；重症-First的标本在X轴上是正的，在Y轴上是负的，所以其在第四象限(图2C)。为了验证这两个模型的准确性，健康对照、所有Other和Last的样本均用于验证。所有健康对照及大部分轻症患者均位于第三象限(93.7％，15/16)(图2D)。有趣的是，重症患者均有从第四象限往第三象限，预示着临床康复(图2E)。然而，对于死亡患者来说，基本都还是处于第一象限(图2F)。有几个重症及死亡的位于“错误”象限。总体来说，验证试验的结果还是比较可靠的。
实施例1
本实施例提供了对H7N9轻症感染患者的预测。
CXM患者的细胞因子和趋化因子具体数值如下：
BLC：43.29982891；
IL-8：374.8406758；
IGFBP-1：3668.174722
MIF：2590.348589；
GDNF：117.5887511；
HGF：197.820787
IGFBP-2：767.0861848；
Leptin：85.75064157；
ENA78：622.3289136
IP-10：735.2480753；
TIMP2：2346.680924；
THPO：46.69589393
IL10：219.0461933
代入公式计算出Index Fatality＝-36.31342606，Index Mild Disease＝-26.55984268。计算出的两个数值均为负值，表示其位于第三象限，说明该患者为轻症患者。
实施例2
本实施例提供了对H7N9重症感染患者的预测。
JAQ患者的细胞因子/趋化因子具体数值如下：
BLC:109.3566895；
IL-8：517.5662511；
IGFBP-1：6363.313142
MIF：1805.586734；
GDNF：186.0572423；
HGF：200.8144183
IGFBP-2：858.8813976；
Leptin：218.0770413；
ENA78：2748.442632
IP-10：4201.190097；
TIMP2：2800.141778；
THPO：124.8308597
IL10：344.3113249
代入公式计算出Index Fatality＝-78.87999582，Index Mild Disease＝24.95773602。计算出的纵坐标为负值，横坐标为正值，表示其位于第四象限，说明该患者为重症患者。
实施例3
本实施例提供了对H7N9死亡患者的预测。
ZWZ患者的细胞因子/趋化因子具体数值如下：
BLC:179.1424294；
IL-8：393.9435415；
IGFBP-1：7693.785287
MIF：1026.036142；
GDNF：89.99572284；
HGF：4120.700385
IGFBP-2：1063.392857；
Leptin：896.1366553；
ENA78：132.4465355
IP-10：317.9565868；
TIMP2：4870.381737；
THPO：85.75064157
IL10：317.9565868
代入公式计算出Index Fatality＝24.28630174，Index Mild Disease＝24.32447997。计算出的横、纵坐标均为正值，表示其位于第一象限，说明该患者为死亡患者。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物，其特征在于，包括BLC、IL-8、HGF、MIF和IGFBP-1中的至少一种。
2.根据权利要求1所述一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物，其特征在于，还包括GDNF、IGFBP2、Leptin、ENA78、IP10、TIMP2和THPO中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)制备H7N9感染患者的血浆样本；
2)对血浆样本进行血浆细胞因子和趋化因子的检测，得到细胞因子和趋化因子数据；
3)比较健康对照组、轻症组、重症组和死亡组的血浆样本中的细胞因子和趋化因子，通过受试者工作特征曲线分析得出标记物。
4.根据权利要求3所述一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物的制备方法，其特征在于，还包括步骤4)比较健康对照组、轻症组、重症组和死亡组血浆样本中的细胞因子和趋化因子，通过最小冗余最大相关计算方法和留一验证法评估模型的准确性。
5.根据权利要求3所述一种用来评估H7N9感染患者预后的标记物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)具体包括：
3-1)将患者根据疾病发展过程的不同，将出入院时的样本作为第一阶段的样本，出院或者死亡时的样本作为最后阶段的样本，疾病进程中的样本作为其他阶段样本，受试者工作特征曲线用来表达每个细胞因子和趋化因子对疾病的预测能力，预测能力的强弱用曲线下面积表示；
3-2)用第一阶段中患病患者的样本与第一阶段中健康对照组的样本比较，得出预测患病的细胞因子；第一阶段中死亡患者的样本与第一阶段中非死亡患者的样本比较，预测疾病的死亡；轻症患者的第一阶段样本与非轻症患者的第一阶段中样本比较，预测疾病的轻症；重症患者的第一阶段的样本与重症患者的最后阶段的样本对比，得出可预测疾病康复的因子。
6.一种用来评估H7N9感染患者预后的试剂盒，其特征在于，用于定量检测权利要求1或2中的用来评估H7N9感染患者预后的生物标记物。
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