CN108221059B - 一种光学编码库及其载体的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光学编码库，包括N种尺寸的载体，N≥2；所述载体包括主体部分和与所述主体部分连接的客体部分；所述主体部分和至少一个所述客体部分包括荧光元素；所述主体部分上的荧光元素的中心发射波长和所述客体部分上的荧光元素的中心发射波长不同。本发明还公开了该光学编码库中的载体的制备方法，以及该载体和该光学编码库的应用。该光学编码库具有超高的编码容量，在应用上具有编码精确性好、重复性高的特点。

Description

一种光学编码库及其载体的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种用于多指标检测的悬浮阵列，特别是涉及一种光学编码库及其载体的制备方法和应用。
背景技术
随着后基因组学的发展，面对海量生物信息的获取与分析，人们对快速高效的多指标检测技术的需求日益迫切，而悬浮阵列技术是当前最适宜临床应用的多指标检测技术之一。悬浮阵列的核心元素是用于鉴别、捕获与操控待测目标分子的编码微球，能否实现简单、方便、可控地对靶分子进行编码识别与解码是编码微球制备技术关注的核心问题。在不同的编码方法中，光学编码联合基于流式细胞术的解码技术具有非侵入性、高通量、快速的反应动力学以及可根据检测需求灵活组合等优势。传统的光学编码微球的制备多是将具有不同荧光光谱特性的荧光元素装载在微球这一单一的结构单元内，使得微球对荧光元素的装载量低，且不同的荧光元素间存在相互干扰，进而影响编码的精准性。同时，由于多数编码策略都是采用不同发射波长结合不同荧光强度进行两维度编码，编码信息较单一，因而编码库的容量受到限制。
针对不同特性的荧光元素装载于同一结构单元造成编码精准性差的问题，Zhuying等[Chem.Commun.2014,50,14041–14044]制备了一种基于主客体结构的载体颗粒并将其作为编码微球。载体颗粒由主体微球和客体纳米球组成。主体微球为聚苯乙烯磁性微球，表面修饰有丰富的羧基；客体纳米球为异硫氰酸荧光素(FITC)掺杂的氧化硅纳米子球，表面修饰有丰富的氨基。将客体纳米球共价结合到主体微球上，从而得到具有主客体结构的载体微球。通过调节客体纳米球制备过程中FITC的用量，可以制备不同荧光强度的纳米子球；将不同强度的子球按不同的比例混合后再组装到主体微球表面，可对载体颗粒的荧光强度进行调控，从而进行精确可控的编码。在此基础上，中国专利“一种载体颗粒及其制备方法”(申请号：201410247053.3)公开了一种基于主客体结构的编码微球制备方法。其将不同的荧光染料分别装载在主体微球和客体纳米球中，然后将主体微球和客体纳米球通过氨基和羧基的偶联反应结合到一起，得到主客体结构多色编码微球。该方法将两种荧光染料装载在不同的结构单元中，可实现精确可控的编码。然而，该专利中的方法存在以下缺陷：1.其采用溶胀法制得的主体微球的荧光强度变异系数(CV)大，因此可识别与可区分编码的微球荧光强度调节范围窄，导致主体荧光微球可通过流式系统解码识别的编码水平有限。且微球亮度不高。这些直接导致主体微球的编码能力弱，最终所得主客体微球的编码容量低。2.编码信号局限于颜色编码。通过使用不同颜色的荧光染料进行多色编码，然而由于荧光染料间光谱的相互干扰，能够使用的颜色种类有限，因而能够实现的编码容量也有限。3.该专利实施例中提到的可用于制备主体微球(第一部分)和客体微球(子球)的层层组装法是通过静电作用采用水溶性量子点进行的，该方法步骤繁杂，量子点在制备过程中荧光性能易受损，且水溶性量子点成本高，最终会导致编码微球制备成本高。
发明内容
本发明为了解决上述问题，提升编码容量，提出了一种光学编码库，包括N种尺寸的载体，N≥2；载体包括主体部分和与主体部分连接的客体部分；主体部分和至少一个客体部分包括荧光元素；主体部分上的荧光元素的中心发射波长和客体部分上的荧光元素的中心发射波长不同。
进一步地，主体部分包括第一部分和第二部分，第二部分包覆在第一部分上；第二部分包括荧光元素；主体部分上的荧光元素的中心发射波长和客体部分上的荧光元素的中心发射波长相差30nm以上。
进一步地，荧光元素包括量子点、有机荧光染料中的一种或者两种。量子点包括半导体量子点、聚合物量子点、碳量子点中的一种或者多种。有机荧光染料包括FITC。
进一步地，第二部分和客体部分包括不同类别的荧光元素。比如：第二部分包括量子点，客体部分包括有机荧光染料；或者第二部分包括有机荧光染料，客体部分包括量子点。
进一步地，相邻尺寸的载体间的长轴相差＞0.3μm。长轴指通过物体的质心的正交轴中最长的那条，当正交轴中的轴等长时，长轴即为直径。
进一步地，导致相邻尺寸的载体间的长轴差距的方式包括第一部分的大小、第二部分的厚度和客体部分的大小中的一种或多种。
进一步地，第一部分的长轴为0.5-20μm。
在一个具体实施方式中，第一部分包括磁性微球。
在另一个具体实施方式中，第一部分包括非磁性微球。
进一步地，第一部分包括氧化硅微球、聚合物微球、介孔微球中的一种或者多种。氧化硅微球、聚合物微球、介孔微球均可以根据磁化与否而划归磁性微球或非磁性微球。
进一步地，第二部分还包括氨基聚合物；第二部分中的氨基聚合物与第二部分中的荧光元素通过配位作用连接。
进一步地，第二部分为多层结构，层数为Y，Y≥3且为单数；从与第一部分连接的那层依次向外分别为第一层、第二层……第Y层；单数层为氨基聚合物；双数层为荧光元素。
进一步地，第二部分还包括氧化硅和聚电解质；第二部分中的氧化硅包覆在第Y层外；第二部分中的聚电解质包覆在第二部分中的氧化硅外；第二部分的最外层包覆有氨基聚合物或者羧基聚合物。
进一步地，10≥N≥2。
进一步地，按照荧光强度水平来划分，主体部分可分为Z种，Z≥2。
进一步地，14≥Z≥2。
进一步地，按照荧光强度水平来划分，客体部分可分为M种，M≥1。
当M＝2时，客体部分包括空白荧光强度客体部分和荧光强度客体部分，或者客体部分包括低荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分；
当M＝3时，客体部分包括空白荧光强度客体部分、低荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分，或者客体部分包括低荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分。
当M＝4时，客体部分包括空白荧光强度客体部分、低荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分，或者客体部分包括第1水平荧光强度客体部分、第2水平荧光强度客体部分、第3水平荧光强度客体部分和第4水平荧光强度客体部分。
……
当M＝F时，客体部分包括空白荧光强度客体部分、第1水平荧光强度客体部分、第2水平荧光强度客体部分、第3水平荧光强度客体部分、……第(F-1)水平荧光强度客体部分，或者客体部分包括第1水平荧光强度客体部分、第2水平荧光强度客体部分、第3水平荧光强度客体部分、第4水平荧光强度客体部分、……第F水平荧光强度客体部分，F≥5。
空白荧光强度客体部分指客体部分无荧光强度；低荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分中的荧光强度的高低均为相对的；第1水平荧光强度客体部分、第2水平荧光强度客体部分、第3水平荧光强度客体部分、……第(F-1)水平荧光强度客体部分、第F水平荧光强度客体部分中的荧光强度水平也均为相对的，数字越大则荧光强度水平越高。
进一步地，按照荧光强度水平来划分，主体部分上连接的客体部分的总荧光强度水平可分为K种，K≥2；X种荧光强度水平的客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到主体部分上形成了K种主体部分上连接的客体部分的总荧光强度水平，1≤X≤M。
进一步地，12≥K≥2。
进一步地，客体部分包括磁性纳米球。
进一步地，客体部分包括非磁性纳米球。
进一步地，客体部分包括氧化硅纳米球、聚合物纳米球、介孔纳米球中的一种或者多种。
进一步地，主体部分由以氯仿和正丁醇的混合溶液作为量子点装载反应溶剂的层层组装法制备。
进一步地，量子点是油溶性量子点。油溶性量子点相对于水溶性量子点来说，具有荧光量子产率高、成本低、荧光稳定性好等优点。
在一个具体实施方式中，光学编码库的编码容量为S；S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+……+(ZN×KN)，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的客体部分的种类数量，M≥1，K≥M；Z和K的下标均表示不同尺寸的载体；
当N种尺寸的载体均具有相同的Z和K时，S＝Z×K×N。
本发明还提供一种载体的制备方法，其中载体是如上所述的光学编码库中的载体；采用了以氯仿和正丁醇的混合溶液作为量子点装载反应溶剂的层层组装法制备主体部分。
进一步地，包括以下步骤：
步骤1、主体部分的制备；
步骤2、客体部分的制备；
步骤3、步骤1得到的主体部分与步骤2得到的客体部分进行组装，得到载体；
步骤1和步骤2顺序不分先后；
步骤1包括：
步骤1.1、在第一部分表面修饰氨基聚合物，得到修饰有氨基聚合物的第一部分；第一部分是磁性微球或者非磁性微球；
步骤1.2、将量子点分散于氯仿和正丁醇混合溶液中，加入到步骤1.1得到的修饰有氨基聚合物的第一部分中，反应；反应后清洗，再在产物的表面修饰氨基聚合物，得到装配有单层量子点的第一部分；若需得到装配有多层量子点的第一部分，则在装配有单层量子点的第一部分的表面再添加量子点进行第二层量子点的装载，然后再修饰氨基聚合物，如此交替反复进行，得到装配有多层量子点的第一部分；
步骤1.3、在步骤1.2得到的装配有单层或者多层量子点的第一部分的表面包覆氧化硅，得到被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分；
步骤1.4、在步骤1.3得到的被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分的表面包覆聚电解质，得到氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分，在氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰氨基聚合物或羧基聚合物，为后续连接客体部分提供反应位点，得到主体部分。主体部分中除第一部分外，其余成分为第二部分。第二部分包括修饰在第一部分表面的氨基聚合物、量子点、氧化硅、聚电解质、氨基聚合物或羧基聚合物等。步骤1.2中的氨基聚合物是为了在包覆氧化硅前更好地保护量子点。
进一步地，调节主体部分制备过程中的量子点的浓度和量子点的组装层数，可以制备Z种荧光强度编码的主体部分，Z≥2。
进一步地，步骤1.1具体为：第一部分是羧基修饰的；将EDC溶解于MEST缓冲溶液，加入到第一部分中；再加入溶解了PEI的MEST缓冲溶液，反应，去上清液，清洗，得到修饰有氨基聚合物的第一部分。
进一步地，步骤1.3具体为：向在步骤1.2得到的装配有单层或者多层量子点的第一部分中加入乙醇、水、TEOS，反应；再加入氨水，反应，去上清液，得到被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分。
进一步地，步骤1.4中的氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的制备具体为：取步骤1.3得到的被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分，加入PSS的NaCl溶液，反应；再加入PDDA的NaCl溶液，反应；接着再重复上述操作，使得被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分的表面交替包覆至少4层聚电解质，得到氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分。
进一步地，步骤1.4得到的主体部分的外表面修饰的是羧基，其方法是在氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰氨基聚合物后，再继续加入羧基聚合物；或者步骤1.4得到的主体部分的外表面修饰的是氨基，其方法是在氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰羧基聚合物后，再继续加入氨基聚合物。
进一步地，氨基聚合物包括PEI；羧基聚合物包括PAA。优选地，PEI的分子量是10-750K。
本发明还公开了一种载体的应用，其中载体是如上所述的光学编码库中的载体；采用流式细胞仪检测载体的荧光情况，从而得到二维光学编码库的编码容量C，C＝Z×K，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的客体部分的种类数量，M≥1，K≥M。
本发明还提供一种如上所述的光学编码库的应用，其中，采用流式细胞仪检测载体的荧光情况和载体的尺寸，从而得到光学编码库的编码容量S，S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+……+(ZN×KN)，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的客体部分的种类数量，M≥1，K≥M；Z和K的下标均表示不同尺寸的载体；
当N种尺寸的载体均具有相同的Z和K时，S＝Z×K×N。
有益效果：
针对现有光学编码库编码不精准、编码容量低的问题，本发明在主客体结构编码方式的基础上，提出了新型的三维光学编码策略，实现了具有超高编码容量、高精确度的光学编码库的制备。本发明首先通过改变载体的尺寸实现尺寸编码；其次，采用本发明中提出的改进层层组装法在第一部分表面组装量子点，制备得到的主体部分的荧光强度CV小、荧光强度调控范围广，较大程度上拓展了现有单色量子点编码载体的荧光强度水平，实现了高容量主体部分荧光强度编码；最后，将装载荧光元素的客体部分结合到一系列具有不同尺寸、不同荧光强度的主体部分上，实现光学编码库三个维度的可控制备。本文中所说的三维指：载体尺寸、主体部分的荧光强度水平和主体部分上连接的客体部分的总荧光强度水平，简单来说即尺寸、主体部分和客体部分。
本发明采用的改进的层层组装法，是通过量子点与包覆在第一部分表面的氨基聚合物的配位作用，在第一部分表面交替组装氨基聚合物和量子点，将量子点一层一层吸附到第一部分的表面。在这一过程中，量子点组装到第一部分上的驱动力有两个：一是量子点与氨基的配位作用；二是正丁醇是量子点的不良溶剂，可以推动量子点的组装。与传统层层组装法相比，使用氯仿/正丁醇混合溶液，既可以避免单纯氯仿对第一部分(一般为聚合物微球)的形貌破坏，又可以避免单纯使用正丁醇溶剂(正丁醇溶剂是量子点的不良溶剂)对量子点性能的损伤；同时正丁醇有助于推动量子点的组装。该方法所得量子点编码载体CV小，荧光强度高，具有很高的编码能力。
本发明中的光学编码库将原本割裂的三种不同编码元素相结合，极大地提高了载体的编码容量；三种编码元素分别装载在不同的结构单元中，避免了不同荧光元素的相互作用，从而使编码结果具有高度精确性；此外，三种编码元素的编码过程相互独立、互不干扰，编码过程具有较高的重复性。
传统的荧光编码载体的制备多是将一种或多种不同的荧光元素以不同的浓度装载到单一的载体内部或者表面。该方法存在以下问题：(1)编码局限于荧光的发射波长和强度这两个维度，编码容量有限；(2)不同的荧光元素在载体内存在相互作用，不仅不同荧光元素彼此之间的装载量相互影响，而且发射强度也会产生彼此叠加，从而导致编码不精确；(3)不同荧光元素的掺杂过程不独立，会相互干扰，从而使编码过程不可控，编码重复性差。
而本发明中的三维光学编码策略，将载体尺寸、主体部分的荧光强度水平和主体部分上连接的客体部分的总荧光强度水平相结合。比如，其中载体尺寸大小由主体部分中的第一部分的大小控制，主体部分的荧光强度水平由装载在主体部分中的量子点用量控制，主体部分上连接的客体部分的总荧光强度水平由主体部分表面的客体部分中的另一种荧光元素的总量控制。量子点和另一种荧光元素在不同的结构单元中，可以避免由相互作用导致的编码不精确性；且三种编码元素由不同的结构单元独立控制，编码过程互不干扰，在制备过程中，主体部分和客体部分也是单独制备然后再进行灵活组合，因此整个编码过程具有高度可控性和重复性。
附图说明
图1是本发明实施例3中采用2.9μm和6.2μm磁性微球分别构建主体部分，与不同组合的客体部分共价结合，最终得到的具有100重光学编码库对应的流式解码结果图。
具体实施方式
本发明所涉及的光学编码库中的载体的制备主要由主体部分和客体部分两个结构单元组成，主体部分表面和客体部分表面修饰有丰富的羧基/氨基，通过氨基与羧基间的偶联反应最终将客体部分共价结合到主体部分的表面，得到所述载体。通过改变主体部分的尺寸大小，引入尺寸作为第三维度编码信息，最终实现光学编码库的制备。主客体上的荧光元素可以均为量子点，也可以均为有机荧光染料，或者一个为量子点，一个为有机荧光染料。但是，为了有效区分两种荧光发射波长，主体部分上组装的荧光元素与客体部分上装载的荧光元素的中心发射波长需相差30nm以上。量子点可以是半导体量子点、聚合物量子点或者碳量子点。量子点也可以是油溶性量子点或者水溶性量子点。为达到更好效果，优选油溶性量子点。
此外，N、Z、K、M、X、Y、F、C和S均为正整数，且从理论上看它们均没有上限，以能够满足检测需要为准。
一、主体部分类型及制备方法
主体部分为装载有荧光量子点的第一部分，第一部分尺寸为0.5-20μm；对用于两种尺寸或多种尺寸编码的磁性微球，不同尺寸间磁性微球直径相差应大于0.3μm，以便检测应用时能够有效区分不同尺寸。通过改进的层层组装法在第一部分表面组装量子点，不同荧光强度的主体部分可通过调控组装过程中量子点的浓度和组装层数来获得，所得主体部分在流式细胞仪上检测可以形成多个无明显交叠的荧光峰。以6.2μm(第一部分的直径)量子点编码主体部分为例，其制备的基本方法如下：
步骤一：选用磁性微球作为第一部分。在磁性微球表面修饰PEI(聚乙烯亚胺)。取30mg羧基修饰的磁性微球于10mL离心管中，磁分离去上清液，用MES缓冲溶液清洗三次，磁分离去上清液。将10.5mg碳二亚胺(EDC)溶解于4mL MEST缓冲溶液，加入到磁性微球中，涡旋并超声分散；然后将312.4mg PEI溶解于4mL MEST缓冲溶液，加入上述磁性微球悬浮液，涡旋并超声分散。将该磁性微球悬浮液旋转反应3h后，磁分离去上清液，用超纯水清洗6次。最后将所得磁性微球分散于6mL超纯水中，即得PEI修饰的磁性微球(MS@PEI)。MEST由10mMMES加0.5％Tween 20配制。其中MES指2-(N-吗啡啉)乙磺酸，Tween 20指吐温20。
步骤二：在PEI修饰的磁性微球表面装载量子点。取3mg上述MS@PEI于2mL离心管中，磁分离去上清液，用无水乙醇清洗以除去MS@PEI表面的水。配制量子点的氯仿/正丁醇(v/v＝1:20)溶液：取一定量量子点(以中心发射波长600nm为例)分散于50μL氯仿溶液中，再加入1mL正丁醇溶液，震荡混匀。将0.9mL上述量子点氯仿/正丁醇溶液加入到乙醇清洗过的3mg MS@PEI中，涡旋分散均匀，避光旋转反应0.5h，在PEI修饰的磁性微球表面组装上量子点。反应后磁分离除去氯仿/正丁醇溶液，再分别经过1次氯仿/正丁醇、4次乙醇、1次超纯水清洗，加入1mL 9mg/mL PEI的NaCl溶液，涡旋分散后避光旋转反应0.5h，在所得到的磁性微球的表面进一步吸附PEI，为后续量子点组装和氧化硅包覆提供功能基团。反应后磁分离去上清液，然后用超纯水清洗4次，得到表面组装了单层量子点的磁性微球。接下来组装两层或者多层量子点的方法与上述完全一致，重复上述步骤，得到组装了多层量子点的磁性微球，最后将所得载体分散于300μL超纯水中，即得到装载有量子点(单层或多层)的磁性微球(MS@QDs)。
步骤三：在MS@QDs表面包覆氧化硅壳层。取步骤二中的MS@QDs 3mg于离心管中，用乙醇清洗3次。向MS@QDs中加入3mL乙醇、300μL水、20μL TEOS(正硅酸乙酯)，涡旋混合均匀，旋转反应0.5h。然后向该MS@QDs混合液中加入22μL氨水，混合均匀后旋转反应22h，在MS@QDs表面包覆氧化硅壳层，从而将量子点封装在微球内。反应后磁分离去上清液，用乙醇、水各洗三次，最后将所得到的磁性微球分散于300μL纯水中，即得到被氧化硅壳层包覆的量子点编码磁性微球(MS@QDs@SiO2)。
步骤四：在MS@QDs@SiO2表面包覆聚电解质。取步骤三中得到的MS@QDs@SiO2 3mg于2mL离心管中，用纯水清洗1次，加入1mL 5mg/mL PSS(聚苯乙烯磺酸钠)NaCl溶液避光旋转反应0.25h，反应后用超纯水清洗一次，再加入1mL 5mg/mL PDDA(聚二甲基二烯丙基氯化铵)的NaCl溶液避光旋转反应0.25h，反应后超纯水洗一次，得到氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码磁性微球(MS@QDs@SiO2@PEs)。接着再重复上述步骤，共在MS@QDs@SiO2表面交替包覆至少4层聚电解质。然后再加入1mL 50mg/mL PEI溶液，涡旋分散后避光反应0.5h，在MS@QDs@SiO2@PEs表面继续修饰一层PEI，为后续连接客体部分提供反应位点。反应后磁分离去上清液，用超纯水清洗3次，分散于300μL超纯水中避光于阴凉处储存，得到主体部分。此外，该步骤四中主体部分表面修饰的功能基团可以为氨基也可以为羧基，例如可以继续在微球表面修饰PAA(聚丙烯酸)，使微球表面具有丰富的羧基。
当采用不同直径(2.9μm和8.3μm)的磁性微球为第一部分时，主体部分的制备方法与上述基本相同，仅需根据第一部分的表面积变化对相关反应物用量稍作调节。
所用的PEI的分子量从10K-750K。所用NaCl溶液的浓度为0.1M-1.0M。
以上是以磁性微球作为第一部分给出的示例。磁性微球便于分离纯化，可简化制备过程。其实，第一部分也可以是非磁性微球。对于微球的具体种类可以是氧化硅微球、聚合物微球或介孔微球。无论第一部分采取哪种微球，均可采取上述方法或类似方法制备主体部分，具体细节这里不再赘述。
二、客体部分及制备方法
客体部分为内部掺杂有机荧光染料或量子点、表面修饰羧基或氨基的氧化硅纳米球、聚合物纳米球或介孔纳米球。氧化硅纳米球、聚合物纳米球或介孔纳米球根据磁化与否可划分为磁性纳米球和非磁性纳米球。客体部分的粒径为50-300nm，最优为200nm。改变有机荧光染料或量子点的用量，可以获得具有不同荧光强度的客体部分。以下通过分别制备空白荧光强度客体部分(BF)、中荧光强度客体部分(MF)和高荧光强度客体部分(SF)三种荧光强度的客体部分为例进行说明，其中客体部分为内部掺杂有机荧光染料FITC、表面修饰羧基的氧化硅纳米球，M＝3。
1.空白荧光强度客体部分(BF)的制备方法
步骤一：在三口烧瓶中加入51.1mL乙醇、3.2mL水和2.3mL 25％氨水，放入40℃的水浴中进行加热搅拌10min。加入4mL TEOS(正硅酸乙酯，又称四乙氧基硅烷)，水浴中搅拌反应3h。反应后从水浴中取出，离心去上清液，用超纯水洗1次，乙醇洗3次，分散10mL水中，得到氧化硅纳米球。
步骤二：在平底烧瓶中加入约150mg的步骤一得到的氧化硅纳米球，再加入95mL乙醇、3mL 25％氨水，500rmp磁力搅拌混匀，再加入1mL APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)，搅拌桨进行搅拌，室温下避光反应约16h，反应结束后离心去上清液，并用乙醇洗涤三次，最后将得到的颗粒分散于10mL无水乙醇中，得到表面修饰有氨基的空白氧化硅客体纳米球。
步骤三：称取375mg PAA，溶于18.75mL MEST缓冲溶液中备用。将步骤二中所得表面修饰有氨基的空白氧化硅客体纳米球离心去上清液，加入所配的PAA/MEST溶液中，搅拌反应0.5h。然后称取75mgEDC加入反应体系中，室温反应2h。反应后离心去上清液，超纯水洗3次，分散在10mL水中。得到表面修饰有羧基的空白氧化硅客体纳米球，即空白荧光强度客体部分(BF)。
2.中荧光强度客体部分(MF)的制备方法
步骤一：将5.25mg异硫氰酸荧光素(FITC)超声溶解于1mL无水乙醇中，300rpm磁力搅拌并加入73μL APTES，避光反应12h得到FITC-APS溶液。
步骤二：取三口烧瓶，依次加入24.4mL无水乙醇、1.6mL超纯水和1.3mL25％氨水，500rmp磁力搅拌并加入步骤一中的FITC-APS溶液100μL，反应10min后再加入2.0mL TEOS，40摄氏度水浴避光反应3h，反应结束后离心(10000rpm，15min)弃上清，超纯水清洗一次，将沉淀重分散于25mL水中，得到FITC-CORE分散液。
步骤三：将15mL 25％氨水稀释于85mL超纯水配成溶液A，向溶液A中依次加入124.2mL无水乙醇、步骤二得到的FITC-CORE分散液25mL，混匀后再加入0.8mL TEOS，40摄氏度水浴避光反应2h，反应结束后离心弃上清液，并用无水乙醇洗涤所得到的荧光颗粒两次，最后将颗粒分散于10mL超纯水中，得到内部共价掺杂有FITC的中荧光强度FITC-Silica荧光颗粒分散液。
步骤四：取平底烧瓶，依次加入95mL无水乙醇、150mg的步骤三中所得的FITC-Silica荧光颗粒、3mL 25％氨水，500rmp磁力搅拌混匀，再加入1mL APTES，避光过夜反应15h，反应结束后离心弃上清液，并用无水乙醇离心洗涤三次，分散于10mL无水乙醇中，得到表面修饰有氨基的中荧光强度的FITC-Silica荧光客体纳米球。
步骤五：称取375mgPAA，溶于18.75mL MEST中备用。将步骤四中所得氨基修饰的氧化硅纳米球离心去上清液，用MEST溶液清洗一次，加入所配的PAA/MEST溶液中，避光搅拌反应0.5h。然后称取75mgEDC，加入反应体系中，室温避光反应2h。反应后离心去上清液，超纯水洗3次，分散在10mL水中避光储存。得到表面修饰有羧基的中荧光强度氧化硅客体纳米球，即中荧光强度客体部分(MF)。该中荧光强度客体部分(MF)的荧光中心发射波长在515-525nm。
3.高荧光强度客体部分(SF)的制备方法
步骤一：将5.25mg异硫氰酸荧光素(FITC)超声溶解于1mL无水乙醇中，300rpm磁力搅拌并加入73μL APTES，避光反应12h得到FITC-APS溶液。
步骤二：取三口烧瓶，依次加入24.4mL无水乙醇、1.6mL超纯水和1.3mL25％氨水，500rmp磁力搅拌并加入步骤一中的FITC-APS溶液1mL，反应10min后再加入2.0mL TEOS，40摄氏度水浴避光反应3h，反应结束后离心(10000rpm，15min)弃上清，超纯水清洗一次，将沉淀重分散于25mL水中，得到FITC-CORE分散液。
步骤三：将15mL 25％氨水稀释于85mL超纯水配成溶液A，向溶液A中依次加入124.2mL无水乙醇、步骤二得到的FITC-CORE分散液25mL，混匀后再加入0.8mL TEOS，40摄氏度水浴避光反应2h，反应结束后离心弃上清液，并用无水乙醇洗涤所得到的荧光颗粒两次，最后将颗粒分散于10mL超纯水中，得到内部共价掺杂有FITC的高荧光强度FITC-Silica荧光颗粒分散液。
步骤四：取100mL平底烧瓶，依次加入95mL无水乙醇、150mg的步骤三得到的FITC-Silica荧光颗粒、3mL 25％氨水，500rmp磁力搅拌混匀，再加入1mL APTES，避光过夜反应15h，反应结束后离心弃上清液，并用无水乙醇离心洗涤三次，分散于10mL无水乙醇中，得到表面修饰有氨基的高荧光强度的FITC-Silica荧光客体纳米球。
步骤五：称取375mgPAA，溶于18.75mL MEST中备用。将步骤四中所得氨基修饰的氧化硅纳米球离心去上清液，用MEST溶液清洗一次，加入所配的PAA/MEST溶液中，避光搅拌反应0.5h。然后称取75mgEDC，加入反应体系中，室温避光反应2h。反应后离心去上清液，超纯水洗3次，分散在10mL水中避光储存。得到表面修饰有羧基的高荧光强度氧化硅客体纳米球，即高荧光强度客体部分(SF)。该高荧光强度客体部分(SF)的荧光中心发射波长在515-525nm。
客体部分的材质可以不限于氧化硅，聚合物纳米荧光球、介孔纳米荧光球均可以作为客体部分的材料。
三、主体部分与客体部分的组装方法
将三种不同荧光强度的客体部分按照不同的比例混合，然后通过氨基和羧基的偶联反应共价结合到主体部分的表面，得到组成本发明所涉及的光学编码库的载体。通过采用具有不同荧光强度的量子点的主体部分，可以获得具有不同量子点荧光强度的组装载体；通过调节具有不同FITC荧光强度的客体部分的混合比例，可以获得具有不同FITC荧光强度的组装载体。以6.2μm(第一部分的直径，第一部分选用磁性微球)量子点编码的主体部分组装客体部分为例，具体的组装步骤如下：
步骤一：将3mg所述主体部分磁分离去上清液，用1mL MEST溶液清洗三次，最后分散于300μL MEST溶液中得到主体部分分散液。将空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分按照不同的比例混合，总共取5mg客体部分，离心去上清液后超声分散于300μL MEST溶液中，得到客体部分分散液。采用MEST用于主体部分和客体部分的分散，其原因是由于MEST为缓冲溶液，比常规用的NaCl溶液控制pH要方便。
步骤二：将步骤一中的主体部分分散液在超声条件下逐滴加入到步骤一中的客体部分分散液中，超声混合均匀后，旋转混合0.5h。称取10mg碳二亚胺(EDC)和10mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入200μL MEST溶液溶解，然后将EDC/NHS溶液加入到主体部分和客体部分的混合溶液中，涡旋混合均匀，避光旋转反应3h。反应后磁分离去上清液，用超纯水清洗三次，分散于300μL的超纯水溶液中，即得到主客体双色编码载体。当采用不同直径(2.9μm和8.3μm)的量子点编码的主体部分时，主体部分与客体部分的组装方法与上述方法基本相同，仅需根据主体部分的表面积变化对客体部分用量和相关反应物用量稍作调节。
实施例1(0.5μm和2.9μm主体部分均与2重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为0.5μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到2重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝2。
采用客体部分制备方法制得的两种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分和中荧光强度客体部分)，将这两种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到0.5μm的主体部分的表面。通过调控这两种客体部分的混合比例，得到具有2重FITC编码的客体部分组合，即K1＝2。基于主客体结构，将上述2重0.5μm的量子点编码的主体部分和2重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现4重0.5μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝4。
2.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝8。
采用客体部分制备方法制得的两种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分和中荧光强度客体部分)，将这两种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这两种客体部分的混合比例，得到具有2重FITC编码的客体部分组合，即K2＝2。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和2重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现16重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝16。
3.将步骤1中4重0.5μm的荧光编码的载体和步骤2中16重2.9μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有20重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)＝20。
实施例2(2.9μm和6.2μm主体部分均与3重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝8。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K1＝3。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现24重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝24。
2.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝10。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K2＝3。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现30重6.2μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝30。
3.将步骤1中24重2.9μm的荧光编码的载体和步骤2中30重6.2μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有54重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)＝54。
实施例3(2.9μm和6.2μm主体部分分别与5重和6重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝8。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有5重FITC编码的客体部分组合，即K1＝5。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和5重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现40重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝40。
2.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝10。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有6重FITC编码的客体部分组合，即K2＝6。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和6重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现60重6.2μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝60。
3.将步骤1中40重2.9μm的荧光编码的载体和步骤2中60重6.2μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有100重光学编码库的制备(流式解码结果见图1)，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)＝100。图1中100重散点相互区分，表明该编码策略具有较高的编码容量。100重散点排列整齐，横平竖直，上下分层明显，表明将主体部分荧光强度、主体部分上连接的客体部分总荧光强度和载体尺寸相结合的三维编码策略效果优异，量的控制使得在这三个维度上的精确性和重复性非常高。具体而言，横平(散点阵列平行于FL1坐标轴)表明本发明中的编码策略可精确重复地实现特定的主体部分荧光强度；竖直(散点阵列平行于FL2坐标轴)表明本发明中的编码策略可精确重复地实现主体部分上连接的客体部分的特定的总荧光强度；上下分层明显(散点阵列平行于FSC坐标轴)，表明本发明中的编码策略可精确重复地实现特定的载体尺寸。由此可见，本发明中的三维光学编码载体具有高编码容量、高精确性和重复性。
实施例4(2.9μm、6.2μm和8.3μm主体部分均与3重客体部分组合)：
1.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝8。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K1＝3。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现24重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝24。
2.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝10。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K2＝3。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现30重6.2μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝30。
3.采用直径为8.3μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到12重荧光量子点编码的主体部分，即Z3＝12。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到8.3μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K3＝3。基于主客体结构，将上述12重8.3μm的量子点编码主体的球和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现36重8.3μm的荧光编码的载体的制备，即C3＝Z3×K3＝36。
4.将步骤1中24重2.9μm的荧光编码的载体、步骤2中30重6.2μm的荧光编码的载体和步骤三中的36重8.3μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有90重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+(Z3×K3)＝90。
实施例5(2.9μm、6.2μm和8.3μm主体部分分别与3重、4重和5重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝8。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有3重FITC编码的客体部分组合，即K1＝3。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和3重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现24重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝24。
2.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝10。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有4重FITC编码的客体部分组合，即K2＝4。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和4重FITC编码的客体部分组合比例相结合，最终可以实现40重6.2μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝40。
3.采用直径为8.3μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到12重荧光量子点编码的主体部分，即Z3＝12。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到8.3μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有5重FITC编码的客体部分组合，即K3＝5。基于主客体结构，将上述12重8.3μm的量子点编码的主体部分和5重FITC编码的客体部分组合比例相结合，最终可以实现60重8.3μm的荧光编码的载体的制备，即C3＝Z3×K3＝60。
4.将步骤1中24重2.9μm的荧光编码的载体、步骤2中40重6.2μm的荧光编码的载体和步骤三中的60重8.3μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有124重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+(Z3×K3)＝124。
实施例6(2.9μm、6.2μm和8.3μm主体部分分别与5重、6重和7重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝8。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有5重FITC编码的客体部分组合，即K1＝5。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和5重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现40重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝40。
2.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝10。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控客体部分的混合比例，得到具有6重FITC编码的客体部分组合，即K2＝6。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和6重FITC编码的客体部分组合比例相结合，最终可以实现60重6.2μm的荧光编码载体的制备，即C2＝Z2×K2＝60。
3.采用直径为8.3μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到12重荧光量子点编码的主体部分，即Z3＝12。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到8.3μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有7重FITC编码的客体部分组合，即K3＝7。基于主客体结构，将上述12重8.3μm的量子点编码的主体部分和7重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现84重8.3μm的荧光编码的载体的制备，即C3＝Z3×K3＝84。
4.将步骤1中40重2.9μm的荧光编码的载体、步骤2中60重6.2μm的荧光编码的载体和步骤三中的84重8.3μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有184重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+(Z3×K3)＝184。
实施例7(0.5μm、2.9μm、6.2μm、8.3μm和20μm主体部分分别与2重、7重、9重、10重、12重客体部分组合相结合)：
1.采用直径为0.5μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到2重荧光量子点编码的主体部分，即Z1＝2。
采用客体部分制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到0.5μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有2重FITC编码的客体部分组合，即K1＝2。基于主客体结构，将上述2重0.5μm的量子点编码的主体部分和2重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现4重0.5μm的荧光编码的载体的制备，即C1＝Z1×K1＝4。
2.采用直径为2.9μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到8重荧光量子点编码的主体部分，即Z2＝8。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到2.9μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有7重FITC编码的客体部分组合，即K2＝7。基于主客体结构，将上述8重2.9μm的量子点编码的主体部分和7重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现56重2.9μm的荧光编码的载体的制备，即C2＝Z2×K2＝56。
3.采用直径为6.2μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到10重荧光量子点编码的主体部分，即Z3＝10。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到6.2μm的主体部分的表面。通过调控客体部分的混合比例，得到具有9重FITC编码的客体部分组合，即K3＝9。基于主客体结构，将上述10重6.2μm的量子点编码的主体部分和9重FITC编码的客体部分组合比例相结合，最终可以实现90重6.2μm的荧光编码载体的制备，即C3＝Z3×K3＝90。
4.采用直径为8.3μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到12重荧光量子点编码的主体部分，即Z4＝12。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到8.3μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有10重FITC编码的客体部分组合，即K4＝10。基于主客体结构，将上述12重8.3μm的量子点编码的主体部分和10重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现120重8.3μm的荧光编码的载体的制备，即C4＝Z4×K4＝120。
5.采用直径为20μm的磁性微球作为核心基质(第一部分)，通过改进的层层组装法按照上述主体部分的制备步骤，制备量子点编码的主体部分。采用不同的量子点浓度和量子点组装层数，得到14重荧光量子点编码的主体部分，即Z5＝14。
采用客体部分的制备方法制得的三种不同荧光强度的客体部分(可以是空白荧光强度客体部分、中荧光强度客体部分和高荧光强度客体部分)，将这三种客体部分按照不同的比例混合，然后组装到20μm的主体部分的表面。通过调控这三种客体部分的混合比例，得到具有12重FITC编码的客体部分组合，即K5＝12。基于主客体结构，将上述14重8.3μm的量子点编码的主体部分和12重FITC编码的客体部分组合相结合，最终可以实现168重8.3μm的荧光编码的载体的制备，即C5＝Z5×K5＝168。
6.将步骤1中4重0.5μm的荧光编码的载体、步骤2中56重2.9μm的荧光编码的载体、步骤3中90重6.2μm的荧光编码的载体、步骤4中的120重8.3μm的荧光编码的载体和步骤5中的168重20μm的荧光编码的载体相组合，即引入尺寸编码信息，通过流式系统中的前向角通道对尺寸信息进行解码，最终可以实现具有438重光学编码库的制备，即S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+(Z3×K3)+(Z4×K4)+(Z5×K5)＝438。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (34)

1.一种光学编码库，其特征在于，包括N种尺寸的载体，N≥2；所述载体包括主体部分和与所述主体部分连接的客体部分；所述主体部分和至少一个所述客体部分包括荧光元素；所述主体部分上的所述荧光元素的中心发射波长和所述客体部分上的所述荧光元素的中心发射波长不同；
所述主体部分包括第一部分和第二部分，所述第二部分包覆在所述第一部分上；所述第二部分包括所述荧光元素；所述主体部分上的所述荧光元素的中心发射波长和所述客体部分上的所述荧光元素的中心发射波长相差30nm以上。
2.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述荧光元素包括量子点、有机荧光染料中的一种或者两种。
3.如权利要求2所述的光学编码库，其特征在于，所述第二部分和所述客体部分包括不同类别的荧光元素。
4.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，相邻尺寸的所述载体间的长轴相差＞0.3μm。
5.如权利要求4所述的光学编码库，其特征在于，导致相邻尺寸的所述载体间的长轴差距的方式包括所述第一部分的大小、所述第二部分的厚度和所述客体部分的大小中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述第一部分的长轴为0.5-20μm。
7.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述第一部分包括磁性微球。
8.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述第一部分包括非磁性微球。
9.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述第一部分包括氧化硅微球、聚合物微球、介孔微球中的一种或者多种。
10.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述第二部分还包括氨基聚合物；所述第二部分中的氨基聚合物与所述第二部分中的荧光元素通过配位作用连接。
11.如权利要求10所述的光学编码库，其特征在于，所述第二部分为多层结构，层数为Y，Y≥3且为单数；从与所述第一部分连接的那层依次向外分别为第一层、第二层……第Y层；所述单数层为氨基聚合物；所述双数层为荧光元素。
12.如权利要求11所述的光学编码库，其特征在于，所述第二部分还包括氧化硅和聚电解质；所述第二部分中的氧化硅包覆在所述第Y层外；所述第二部分中的聚电解质包覆在所述第二部分中的氧化硅外；所述第二部分的最外层包覆有氨基聚合物或者羧基聚合物。
13.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，10≥N≥2。
14.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，按照荧光强度水平来划分，所述主体部分可分为Z种，Z≥2。
15.如权利要求14所述的光学编码库，其特征在于，14≥Z≥2。
16.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，按照荧光强度水平来划分，所述客体部分可分为M种，M≥1。
17.如权利要求16所述的光学编码库，其特征在于，按照荧光强度水平来划分，所述主体部分上连接的所述客体部分的总荧光强度水平可分为K种，K≥2；X种荧光强度水平的所述客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到所述主体部分上形成了K种所述主体部分上连接的所述客体部分的总荧光强度水平，1≤X≤M。
18.如权利要求17所述的光学编码库，其特征在于，12≥K≥2。
19.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述客体部分包括磁性纳米球。
20.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述客体部分包括非磁性纳米球。
21.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述客体部分包括氧化硅纳米球、聚合物纳米球、介孔纳米球中的一种或者多种。
22.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述主体部分由以氯仿和正丁醇的混合溶液作为量子点装载反应溶剂的层层组装法制备。
23.如权利要求22所述的光学编码库，其特征在于，所述量子点是油溶性量子点。
24.如权利要求1所述的光学编码库，其特征在于，所述光学编码库的编码容量为S；S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+……+(ZN×KN)，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的所述主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种所述客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到所述主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的所述客体部分的种类数量，M≥1，K≥M；Z和K的下标均表示不同尺寸的载体；
当N种尺寸的载体均具有相同的Z和K时，S＝Z×K×N。
25.一种载体的制备方法，其特征在于，所述载体是如权利要求1所述的光学编码库中的载体；采用了以氯仿和正丁醇的混合溶液作为量子点装载反应溶剂的层层组装法制备主体部分；
所述主体部分的制备步骤包括：
步骤1.1、在第一部分表面修饰氨基聚合物，得到修饰有氨基聚合物的第一部分；所述第一部分是磁性微球或者非磁性微球；
步骤1.2、将量子点分散于氯仿和正丁醇混合溶液中，加入到所述步骤1.1得到的修饰有氨基聚合物的第一部分中，反应；反应后清洗，再在产物的表面修饰氨基聚合物，得到装配有单层量子点的第一部分；若需得到装配有多层量子点的第一部分，则在所述装配有单层量子点的第一部分的表面再添加量子点进行第二层量子点的装载，然后再修饰氨基聚合物，如此交替反复进行，得到所述装配有多层量子点的第一部分；
步骤1.3、在所述步骤1.2得到的装配有单层或者多层量子点的第一部分的表面包覆氧化硅，得到被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分；
步骤1.4、在所述步骤1.3得到的被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分的表面包覆聚电解质，得到氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分，在所述氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰氨基聚合物或羧基聚合物，为后续连接所述客体部分提供反应位点，得到所述主体部分。
26.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、主体部分的制备；
步骤2、客体部分的制备；
步骤3、所述步骤1得到的主体部分与所述步骤2得到的客体部分进行组装，得到所述载体；
所述步骤1和所述步骤2顺序不分先后。
27.权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，调节所述主体部分制备过程中的量子点的浓度和量子点的组装层数，可以制备Z种荧光强度编码的所述主体部分，Z≥2。
28.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，所述步骤1.1具体为：所述第一部分是羧基修饰的；将EDC溶解于MEST缓冲溶液，加入到所述第一部分中；再加入溶解了PEI的MEST缓冲溶液，反应，去上清液，清洗，得到所述修饰有氨基聚合物的第一部分。
29.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，所述步骤1.3具体为：向在所述步骤1.2得到的装配有单层或者多层量子点的第一部分中加入乙醇、水、TEOS，反应；再加入氨水，反应，去上清液，得到所述被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分。
30.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，所述步骤1.4中的氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的制备具体为：取所述步骤1.3得到的被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分，加入PSS的NaCl溶液，反应；再加入PDDA的NaCl溶液，反应；接着再重复上述操作，使得所述被氧化硅包覆的量子点编码的第一部分的表面交替包覆至少4层聚电解质，得到所述氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分。
31.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，所述步骤1.4得到的主体部分的外表面修饰的是羧基，其方法是在所述氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰氨基聚合物后，再继续加入羧基聚合物；或者所述步骤1.4得到的主体部分的外表面修饰的是氨基，其方法是在所述氧化硅和聚电解质复合包覆的量子点编码的第一部分的表面修饰羧基聚合物后，再继续加入氨基聚合物。
32.如权利要求25所述的载体的制备方法，其特征在于，所述氨基聚合物包括PEI；所述羧基聚合物包括PAA。
33.一种载体的应用，其特征在于，所述载体是如权利要求1所述的光学编码库中的载体；采用流式细胞仪检测所述载体的荧光情况，从而得到二维光学编码库的编码容量C，C＝Z×K，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的所述主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种所述客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到所述主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的所述客体部分的种类数量，M≥1，K≥M。
34.一种如权利要求1所述的光学编码库的应用，其特征在于，采用流式细胞仪检测所述载体的荧光情况和所述载体的尺寸，从而得到所述光学编码库的编码容量S，S＝(Z1×K1)+(Z2×K2)+……+(ZN×KN)，
其中，Z表示按照荧光强度水平划分的所述主体部分的种类数量，Z≥2；K表示M种所述客体部分以相同或不同比例和/或相同或不同的量连接到所述主体部分上形成的客体部分的总的荧光强度水平的种类数量，M表示按照荧光强度水平划分的所述客体部分的种类数量，M≥1，K≥M；Z和K的下标均表示不同尺寸的载体；
当N种尺寸的载体均具有相同的Z和K时，S＝Z×K×N。
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