CN108218760A

CN108218760A - 一种巴多昔芬l-乳酸盐的晶型

Info

Publication number: CN108218760A
Application number: CN201810158495.9A
Authority: CN
Inventors: 林燕琴; 赵学清; 成佳威; 陈忠; 郑向阳; 范琳; 沈博惠; 董媛侦
Original assignee: Fujian Institute of Microbiology
Current assignee: Fujian Institute of Microbiology
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2018-02-26
Publication date: 2018-06-29

Abstract

本发明公开了一种巴多昔芬L‑乳酸盐的晶型，该晶型显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：21.66 Å、19.40 Å、18.94 Å、18.66 Å、18.36 Å、18.00 Å、16.84 Å、16.34 Å、15.22 Å、12.44 Å、12.32 Å、12.12 Å、9.38 Å。本发明制得的巴多昔芬L‑乳酸盐的晶型的水溶性远高于醋酸巴多昔芬的多种晶型（A、B、C、D），制备片剂用的原料药无需微粉化，其晶型稳定性好，在制药过程中无发生晶型转变的风险。

Description

一种巴多昔芬L-乳酸盐的晶型

技术领域

本发明涉及药物化学领域。更具体地，本发明涉及1-{4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基}-2-（4-羟基苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乳酸盐（巴多昔芬L-乳酸盐）的晶型。

背景技术

醋酸巴多昔芬（bazedoxifene），属于选择性雌激素受体调节剂（SERM）的一类药物，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准结合雌激素（CE）+巴多昔芬用于治疗妇女绝经相关的血管舒缩状及延缓骨老化，降低绝经后女性椎体骨折风险，防止骨质疏松症。近年来，醋酸巴多昔芬的疗效逐渐扩展到血脂、心血管、乳腺、女性生殖系统等领域。文献报道，醋酸巴多昔芬有晶型A、B、D及无定型C。晶型A为亚稳定型，Mp：176-177℃；而晶型B的Mp：180-182 ℃；晶型D的Mp：164-166℃（文献美国专利US20050250762和US20110021504）；另有文献描述无定型C的Mp：168-72℃（US20110021504）。

在所有晶型中微粉化后的晶型A水溶性好于晶型B（0.23mg/ml），即便如此，仍需通过微粉化增加其水溶性，在粒度为1-9µm（D50）水溶性可达0.49mg/ml。而晶型D的水溶性与B类似，低于30℃时，B与D的溶解度接近，高于30℃时D略高于B；C为无定形，稳定性太差，不适合作制剂用。因此亚稳定型的晶型A为片剂的首选药用晶型。

由于晶型A是一种亚稳态，因此在晶型A的制备过程中，在任何一个细节过程中（在溶液中、抽滤、烘干、研磨等）都有可能会转变成其它晶型如B或D；在其后的微粉化过程中原料药的晶型也会因温度、气压等因素发生晶型转变。因此有必要制备更高水溶性、晶型稳定的巴多昔芬的其他盐类。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的醋酸巴多昔芬晶型的不足，提供一种巴多昔芬L-乳酸盐（即1-{4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基}-2-（4-羟基苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乳酸盐）的晶型。本发明通过改变巴多昔芬的盐基，合成一种新的巴多昔芬盐——巴多昔芬L-乳酸盐，与醋酸巴多昔芬相比，其水溶性得到很大提高，水中溶解度达到1.82mg/ml。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种巴多昔芬L-乳酸盐的晶型，该晶型显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：21.66 Å、19.40 Å、18.94 Å、18.66 Å、18.36 Å、18.00 Å、16.84 Å、16.34 Å、15.22Å、12.44 Å、12.32 Å、12.12 Å、9.38 Å。

所述的巴多昔芬L-乳酸盐的晶型，通过差示扫描量热法测定显示在159.9-170.5℃有吸热信号。

所述的巴多昔芬L-乳酸盐的晶型的制备方法：其是在室温下将L-乳酸和溶剂混合后，60℃水浴加热15min，加入巴多昔芬，再次60℃水浴加热20min，自然冷却后，于5℃冷藏放置10h，析出结晶后，抽滤，干燥，得到产物1-{4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基}-2-（4-羟基苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乳酸盐的白色晶体，即所述巴多昔芬L-乳酸盐的晶型。

其制备路线如下：

所述巴多昔芬、L-乳酸、溶剂的摩尔比为1:（1.0～2.0）:（1.0～2.0），优选为1:1.3:1.7。

所述溶剂为无水乙醇或异丙醇，优选无水乙醇，其与巴多昔芬的体积质量比为3～8 ml/g，优选为5ml/g。

该反应溶液室温放置无法析出晶体，通过考察结晶条件，最终选择：室温放置样品冷却后，于5℃冷藏放置冰箱中10h作为晶型析出的试验条件。

将析出的巴多昔芬L-乳酸盐晶体与原醋酸巴多昔芬做溶解度试验进行水溶性对比，原醋酸巴多昔芬极微溶解于水（pH7.0），巴多昔芬L-乳酸盐水中溶解度达到1.82mg/ml。将析出的巴多昔芬L-乳酸盐晶体60℃恒温箱放置10天后重新测试其晶型X射线粉末衍射图谱(X-PRD)，结果表明该晶体的晶型稳定。

本发明的有益效果在于：

本发明通过改变盐基，首次合成一种新的巴多昔芬L-乳酸盐的晶型，其水溶性得到很大提高，水中溶解度达到1.82mg/ml，远高于醋酸巴多昔芬的多种晶型（A、B、C、D）的水溶性；而且巴多昔芬L-乳酸盐的晶型稳定性好，从而免除了对原料药进行微粉化制备的操作，同时也避免了晶型研制过程中发生转晶的风险。

附图说明

图1为巴多昔芬L-乳酸盐差示扫描量热法（DSC）图谱；

图2为巴多昔芬L-乳酸盐X-射线粉末衍射图（X-PRD）图谱。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1：

在室温下将L-乳酸0.25g溶于无水乙醇5mL，于50ml反应瓶中60℃水浴加热15min，加入巴多昔芬1.00g再次进行60℃水浴加热20min，自然冷却后，于5℃冷藏放置10h，析出结晶后，抽滤，干燥，得到0.79g白色晶体，收率66.4%。对该晶体做表征，其MP：160-171℃，该晶型显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：9.38 Å、12.12 Å、12.32 Å、12.44 Å、15.22 Å、16.34 Å、16.84 Å、18.00 Å、18.36 Å、18.66 Å、18.94 Å、19.40 Å、21.66 Å。IR：ν3396.32、ν2929.69、ν2961.31、ν2869.35、ν1611.51、ν1509.95、ν1246.44、ν1214.77、ν842.77、ν819.94。¹HNMR：(500 MHz,CDCl₃)δ 7.20-7.13（m，2H），7.09-7.03（d，1H），6.90-6.84（m，2H）,6.82-6.78(m，1H)，6.77-6.71（m，4H），6.61-6.55（dd，1H）,5.12-5.08(s，1H)，4.80-4.75（s，2H），4.30-4.25（s，1H）,3.98-3.91（t，2H）,2.95-2.98（t，2H），2.81-2.75（m，4H），2.30-2.25（s，3H），1.83-1.75（m，4H）,1.70-1.50（m，4H）,1.65-1.60（m，4H）1.25-1.21（d，3H）。MS：[M-CH₃CH(OH)COOH]=471.2737，差示扫描量热法（DSC）测定显示在159.9-170.5℃有吸热信号，峰值：165.9℃。TGA表明在150℃以下，产品稳定性好。

实施例2：

在室温下将L-乳酸0.25g溶于异丙醇5ml，于50ml反应瓶中60℃水浴加热15min，加入巴多昔芬1.08g再次进行60℃水浴加热20min，自然冷却后，于5℃冷藏放置10h，析出结晶后，抽滤，干燥，得到白色晶体0.56g，收率47.1%。表征结果与实施例1一致。

实施例3：

在室温下将L-乳酸0.30g溶于无水乙醇8ml，于50ml反应瓶中60℃水浴加热15min，加入巴多昔芬1.01g再次进行60℃水浴加热20min，自然冷却后，于5℃冷藏放置10h，析出结晶后，抽滤，干燥，得到白色晶体0.59g，收率49.7%。

性能测试

1、溶解性测试

分别取巴多昔芬L-乳酸盐（1.05g）和醋酸巴多昔芬晶型A（1.03g）进行水中溶解度测试，方法参照2015年版《药典》四部凡例溶解度试验法。将溶解后的样品溶液过滤，高效液相色谱法测试（色谱柱：YMC-Pack Pro C18(150*4.6mml.D.S-5μm.12nm)；流动相A：1000ml二次水，0.3ml三氟乙酸（色谱级），用三乙胺调节pH至3.0，流动相B：乙腈和水90:10（v/v），流速：1.0ml/min，检测波长：220nm，进样体积：10μl，柱温：30℃；梯度方法：时间（min）/%B：0.01/25,20/44, 30/100, 50/100, 60/25,61/25），试验结果：醋酸巴多昔芬晶型A溶解度0.49mg/ml，巴多昔芬L-乳酸盐溶解度1.82mg/ml。

2、晶型稳定性测试

取巴多昔芬L-乳酸盐做X-射线粉末衍射测试，滴入3滴乙醇，密封避光，室温放置30天后，将该产物再次做X-射线粉末衍射测试，考察晶型是否发生改变。该晶型显示包含具有如下间距值的峰：21.56Å、20.42Å、20.24Å、18.58Å、18.34Å、16.28Å、15.78Å、15.50Å、15.22Å、12.32Å、11.96Å、9.28Å。峰形与实施例1一致。X-射线粉末衍射测试结果显示晶型未发生改变。

3、热稳定性测试

取巴多昔芬L-乳酸盐（1.52g）于称量瓶（40mm*25mm）中，放入60℃恒温箱中分别于0天，10天，取出样品做X-射线粉末衍射测试，考察该晶型的热稳定性。该晶型显示包含具有如下间距值的峰：21.56Å、19.42Å、18.90Å、18.68Å、18.40Å、18.12Å、16.57Å、16.22Å、15.22Å、12.34Å、12.32Å、12.14Å、9.38Å。峰形与实施例1一致。结果显示该晶型热稳定。

Claims

1.一种巴多昔芬L-乳酸盐的晶型，其特征在于：该晶型显示出的X射线粉末衍射图包含具有如下间距值的峰：21.66 Å、19.40 Å、18.94 Å、18.66 Å、18.36 Å、18.00 Å、16.84 Å、16.34 Å、15.22 Å、12.44 Å、12.32 Å、12.12 Å、9.38 Å。

2.如权利要求1所述的巴多昔芬L-乳酸盐的晶型，其特征在于：该晶型通过差示扫描量热法测定显示在159.9-170.5℃有吸热信号。