CN108139381A - 肺癌检测方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于检测肺癌的尿液检查生物标记物组合对选自由DMA，C5：1，C10：1，ADMA，C5‑OH，SDMA和犬尿氨酸组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。一种用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合对选自由缬氨酸，精氨酸，鸟氨酸，甲硫氨酸，亚精胺，精胺，二乙酰精胺，C10：2，PC aa C32：2，PC ae C36：0和PC ae C44：5组成的生物标记物组的生物标记物及lysoPC a C18：2或其组合进行检测。

Description

肺癌检测方法
技术领域
本发明涉及一种癌症检测方法，尤其涉及一种通过测量多胺代谢物和其他代谢物检测肺癌的方法。
背景技术
已证明，多胺途径在癌细胞中被显著上调。亚精胺/精胺N1-乙酰基转移酶(SSAT)被认为是该途径中一种关键的酶，而且在所有哺乳动物细胞中均被高度调控。虽然SSAT在正常组织中以极低的浓度存在，但是其在癌细胞中以高得多的水平存在。因此，随着SSAT细胞水平的增大，其酶活性测量值与癌症的罹患和严重程度愈发相关。
发明内容
提供一种通过测量尿液及血清中的多胺代谢物和其他代谢物检测肺癌的方法。
还提供一种用于检测肺癌的尿液检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由DMA，C5：1，C10：1，ADMA，C5-OH，SDMA和犬尿氨酸组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。该生物标记物组合可用于诊断肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌分期。该生物标记物组合可用于筛查肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌治疗的预后。该生物标记物组合可用于在开发或临床阶段过程中确定药物的药效。
还提供一种用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，精氨酸，鸟氨酸，甲硫氨酸，亚精胺，精胺，二乙酰精胺，C10：2，PC aa C32：2，PC ae C36：0和PC ae C44：5组成的生物标记物组的生物标记物及lysoPC a C18：2或其组合进行检测。该生物标记物组合可用于诊断肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌分期。该生物标记物组合可用于筛查肺癌。该生物标记物组合可用于肺癌的治疗预后。该生物标记物组合可用于在开发或临床阶段过程中确定药物的药效。
还提供一种用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，C10：2，PC aa C32：2，PC ae C36：0和PC ae C44：5组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。该生物标记物组合可用于诊断肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌分期。该生物标记物组合可用于筛查肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌治疗的预后。该生物标记物组合可用于在开发或临床阶段过程中确定药物的药效。
还提供一种用于检测晚期肺癌的血清检查组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，二乙酰精胺，精胺，C10：2，和lysoPC a C18.2组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。该生物标记物组合可用于诊断肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌分期。该生物标记物组合可用于筛查肺癌。该生物标记物组合可用于确定肺癌治疗的预后。该生物标记物组合可用于在开发或临床阶段过程中确定药物的药效。
附图说明
通过以下仅以例示方式给出的本发明实施方式的描述并参考附图，本发明将更加易于理解，附图中：
图1为健康患者和癌症患者代谢物的浓缩物箱线图；
图2为通过尿液样品分析将对照患者与肺癌患者分开的偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图3为以重要性由高至低排序区分尿液中代谢物的变量投影重要性(VIP)分析图；
图4为含得自图3所示尿液样品VIP分析的7种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析；
图5为通过血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图6为以重要性由高至低排序区分血清中代谢物的变量投影重要性(VIP)分析图；
图7为含得自图6所示血清样品VIP分析的5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析；
图8为T1时刻血清样品中各代谢物的单变量分析表；
图9为T2时刻血清样品中各代谢物的单变量分析表；
图10为通过T1时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的主成分分析(PCA)图；
图11为通过T1时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的三维主成分分析(PCA)图；
图12为通过T1时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图13为通过T1时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的三维偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图14为以重要性由高至低排序区分T1时刻血清代谢物的变量投影重要性(VIP)分析图；
图15为含得自图14所示血清样品VIP分析的5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析；
图16为通过T2时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的主成分分析(PCA)图；
图17为通过T2时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的三维主成分分析(PCA)图；
图18为通过T2时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图19为通过T2时刻血清样品分析将对照患者与肺癌患者分开的三维偏最小二乘判别分析(PLS-DA)图；
图20为以重要性由高至低排序区分T2时刻血清代谢物的变量投影重要性(VIP)分析图；
图21为含得自图20所示血清样品VIP分析的5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析。
具体实施方式
通过直接注入质谱法与反相液相色谱－串联质谱法(LC-MS/MS)联用，对对照患者、早期癌症患者及晚期癌症患者的血清样品进行分析。结合使用百奥科瑞茨生命科学股份公司(Biocrates Life Sciences AG)(奥地利因斯布鲁克市Eduard-Bodem-Gasse 86020)的p180试剂盒和爱博才思公司(Applied Biosystems/MDS Sciex)(美国加利福尼亚州福斯特城林肯中心道850号(94404))的API4000串联质谱仪，对包括氨基酸、酰基肉碱、生物胺、甘油磷脂、鞘脂和糖在内的多达180种不同内源性代谢物进行靶向鉴定和定量。
所使用的方法融合了分析物的衍生化和提取以及多反应监测(MRM)对的选择性质谱检测。p180试剂盒的板式过滤器内加有用于代谢物定量的同位素标记内标和其他内标。该p180试剂盒含有96孔深孔板，该深孔板具有以密封胶带贴附的过滤板以及用于实现孔板测定法的试剂和溶剂。该p180试剂盒的前14个板孔当中，1个用作空白，3个用于零点样品，7个用于标准品，3个用于每个p180试剂盒均配备的质量控制样品。所有血清样品均按照p180试剂盒用户手册中描述的方案，以该p180试剂盒进行分析。
血清样品于冰上解冻，并于4℃下涡旋后2750×g离心5分钟。每一血清样品中的10μL上样至上层96孔试剂盒孔板上的过滤器中央，并以氮气流干燥。随后，加入20μL的5％异硫氰酸苯酯溶液，以供衍生化。之后，利用蒸发器对滤斑进行再次干燥。其后，通过加入300μL含5mM乙酸铵的甲醇实现代谢物提取。通过离心至下层96孔深孔板之内，获得提取物。在此之后，以所述p180试剂盒的质谱流动相溶剂实施稀释步骤。
在配备溶剂输送系统的所述串联质谱仪上进行质谱分析。上述血清样品通过直接注入(DI)法或液相色谱法输送至该质谱仪内。使用所述p180试剂盒自带的Biocrates MetIQTM软件对从样品登记，到代谢物浓度自动计算，乃至到将数据导出至其他数据分析程序的整个测定工作流程进行控制。采用靶向定量谱分析方案，并通过多反应监测扫描、中性丢失扫描及母离子扫描，对已知的小分子代谢物进行定量筛选。
第一项研究
利用基于LC-MS/MS的测定法，对收集自5名对照患者和12名正在接受化疗的肺癌患者的尿液样品中的代谢物进行检测和定量。具体而言，对尿液样品中的下列多胺途径代谢物进行检测和定量：亚精胺，精胺，甲硫氨酸，腐胺，甲硫腺苷(MTA)，S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)，鸟氨酸，精氨酸，N-乙酰精胺及N-乙酰亚精胺。
该项研究的结果示于图1，其表明四种代谢物已鉴定为癌症的推定生物标记物，即亚精胺，鸟氨酸，精氨酸及甲硫氨酸。该项研究的结果揭示了癌症患者和健康受试者的多胺代谢物组的初步情况。
第二项研究
对从15名对照患者和31名肺癌患者(包括7名早期癌症患者)收集的尿液和血清样品中的代谢物进行检测。利用上述直接注入质谱法(MS)与反相液相色谱－串联质谱法(LC-MS/MS)联用，对样品进行分析。采用MetaboAnalyst(www.metaboanalyst.com)和ROCCET(www.roccet.ca)进行统计分析。
利用百奥科瑞茨公司的Absolute p180IDQTM试剂盒对下列代谢物进行鉴定和定量：
根据如图2所示的7种尿液中代谢物及如图5所示的5种血清中代谢物的偏最小二乘判别分析，肺癌患者与对照患者明显分开。
根据如图3所示变量投影重要性(VIP)分析，非对称和对称形式的总二甲基精氨酸(DMA)，甲基巴豆酰肉碱(C5：1)，癸烯酰肉碱(C10：1)，非对称二甲基精氨酸(ADMA)，羟基戊酰肉碱(C5-OH)，对称二甲基精氨酸(SDMA)以及犬尿氨酸似乎为辨别肺癌的7种最重要尿中代谢产物。含得自尿液样品VIP分析的该7种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析示于图4。
根据如图6所示变量投影重要性(VIP)分析，缬氨酸，癸二烯酰肉碱(C10：2)，甘油磷脂(PC aa C32：2，PC ae C36：0和PC ae C44：5)似乎为辨别肺癌的5种最重要血清中代谢物。含得自血清样品VIP分析的该5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析示于图7。
如此，即识别出用于肺癌诊断的7种推定尿中生物标记物和5种推定血清生物标记物，这些标记物可用于检测肺癌的尿液检查或血清检查生物标记物组合。
第三项研究
对收集自26名晚期肺癌患者和15名对照患者的T1和T2时刻血清样品中的代谢物进行检测。具体而言，对T1和T2时刻血清样品的下列多胺途径代谢物进行检测和定量：缬氨酸，精氨酸，鸟氨酸，甲硫氨酸，亚精胺，精胺，二乙酰精胺，癸二烯酰肉碱(C10：2)，甘油磷脂(PC aa C32：2和PC ae C36：0)，lysoPC a C18：2，甲硫腺苷及腐胺。
利用上述直接注入质谱法(MS)与反相液相色谱－串联质谱法(LC-MS/MS)联用，对样品进行分析。采用MetaboAnalyst(www.metaboanalyst.com)和ROCCET(www.roccet.ca)进行统计分析。然而，甲硫腺苷和腐胺因遗失率大于50％而自该分析中排除。图8和图9所示分别为(T1)和(T2)时刻其余各代谢物的单变量分析结果。
根据如图10至图13所示的11种血清中代谢物T1时刻主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)，肺癌患者与对照患者明显分开。
根据如图14所示变量投影重要性(VIP)分析，总缬氨酸，二乙酰精胺，精胺，lysoPCa C18.2和癸二烯酰肉碱(C10：2)似乎为辨别晚期肺癌的5种最重要血清代谢物。含得自血清样品VIP分析的该5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析示于图15。
根据如图16至图19所示的11种血清中代谢物T2时刻主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)，肺癌患者与对照患者明显分开。
同样地，根据如图20所示变量投影重要性(VIP)分析，总缬氨酸，二乙酰精胺，精胺，lysoPC a C18.2和癸二烯酰肉碱(C10：2)似乎为辨别晚期肺癌的5种最重要血清代谢物。含得自血清样品VIP分析的该5种最重要代谢物的受试者工作特征(ROC)分析示于图21。
如此，即识别出用于晚期肺癌诊断的11种推定血清生物标记物，这些标记物可用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合。
本领域技术人员可理解的是，以上所示细节当中的诸多细节仅作为示例，并不旨在对参考下附权利要求所定的本发明范围构成限制。

Claims (4)

1.一种用于检测肺癌的尿液检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由DMA，C5：1，C10：1，ADMA，C5-OH，SDMA和犬尿氨酸组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。
2.一种用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，精氨酸，鸟氨酸，甲硫氨酸，亚精胺，精胺，二乙酰精胺，C10：2，PC aa C32：2，PC aeC36：0和PC ae C44：5组成的生物标记物组的生物标记物及lysoPC a C18：2或其组合进行检测。
3.一种用于检测肺癌的血清检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，C10：2，PC aa C32：2，PC ae C36：0和PC ae C44：5组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。
4.一种用于检测晚期肺癌的血清检查生物标记物组合，其中，该生物标记物组合对选自由缬氨酸，二乙酰精胺，精胺，C10：2，和lysoPC a C18.2组成的生物标记物组的生物标记物或其组合进行检测。
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