CN108137651B - 环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂 - Google Patents
环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种由下述式(I)或下述式(I’)表示且抗体结合性优异、而且耐药品性得到改善的环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂。RN‑Xg‑[Xi‑Xa‑Xm‑X1‑X2‑X3‑Xn‑Xb‑Xj]k‑Xh‑RC……(I)；式(I)中，Xa及Xb分别独立地表示源自L‑半胱氨酸及D‑半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，且经由二硫键结合，或者，其中一个表示源自L‑半胱氨酸及D‑半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合。RN‑Xg‑[Xi‑Xa‑Xm‑X1‑X2‑X3‑Xn‑Xb‑Xj]k‑Xh‑RC……(I’)；式(I’)中，Xa及Xb中的一个表示源自L‑半胱氨酸或D‑半胱氨酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合，或者，其中一个表示源自L‑青霉胺或D‑青霉胺的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合。
Description
技术领域
本发明涉及一种环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂。
背景技术
目前，抗体药物作为可靠性最高的分子靶标药物受到瞩目，而且在迅速扩大新的医药品领域。目前开发中或使用中的抗体药物大部分使用属于IgG(Immunoglobulin G；免疫球蛋白G)等级的抗体。
以往，IgG抗体的纯化中使用源自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的蛋白质蛋白A或蛋白G。这些蛋白质还与小鼠、兔子的IgG结合，因此多用于研发试剂等级的IgG纯化，但近年来以人IgG1为中心的抗体药物利用于药物领域，在工业、制药用途中的重要性变得越来越高。尤其，蛋白A柱在抗体药物的纯化中也发挥核心作用，很多抗体药物的制造厂商导入以该柱为核心的纯化系统。
然而，该蛋白A柱被指出一些问题点。蛋白A混入纯化抗体中就是第一问题。蛋白A为源自细菌的蛋白质，人体服用后的免疫原性高，并且内毒素的混入令人担忧。作为这种医药品纯化中所使用的亲和配体，为了防止不合适的物质混入而对作为配体的蛋白A要求高纯化度，这成为医药品纯化中所利用的蛋白A柱的成本上升的主要原因。
为了解决这种问题，正在进行新的IgG抗体的纯化系统的研发。
例如，专利文献1中记载有具有R1-X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R2的氨基酸序列的11～13残基左右的免疫球蛋白结合性多肽。记载有该多肽可以为在X02与X12之间形成二硫键(X02＝X12＝C的情况)或酰胺键(X02及X12中的一个为Dpr、Dab、K或Orn，另一个为D或E的情况；其中，Dab表示二氨基丁酸，Dpr表示二氨基丙酸，Orn表示鸟氨酸)而进行了环化的环肽([0017]～[0034])。
并且，例如，专利文献2中记载有包括由(X1-3)-C-(X2)-H-R-G-(Xaa1)-L-V-W-C-(X1-3)表示的13～17个氨基酸残基的IgG结合性多肽。记载有该多肽可以为在2个半胱氨酸(C)残基之间形成有二硫键的环肽([0042]～[0044])。
另外，例如，专利文献3中记载有含有具有式Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13的11至20个氨基酸的IgG-Fc结合性肽(权利要求39)。记载有该肽能够通过二硫键或内酰胺键的形成而进行环化；能够形成二硫键的残基为Cys、Pen、Mpr及Mpp等；能够形成内酰胺键的残基为Asp、Glu、Lys、Orn、αβ-二氨基丁酸、二氨基乙酸、氨基苯甲酸及巯基苯甲酸等([0039])。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2004/0087765号说明书
专利文献2：国际公开第2013/027796号
专利文献3：日本特开2007-289200号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
本发明人着眼于控制立体结构来改善抗体结合性，对专利文献1～3中所记载的抗体结合性环肽的结合活性及耐药品性进行了研究，其结果发现在结合活性或耐药品性方面有改善的余地。
因此，本发明的目的在于提供一种抗体结合性优异、而且耐药品性得到改善的环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂。
用于解决技术课题的手段
本发明人为了实现上述目的而重复进行了深入研究，其结果发现交联部氨基酸残基在耐药品性方面发挥重要的作用，并完成了本发明。
即，本发明提供以下[1]～[50]。
[1]一种环肽，其由下述式(I)表示。
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC……(I)
式(I)中，
RN表示N末端基；
RC表示C末端基；
X1表示L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-精氨酸残基；
X2表示L-缬氨酸残基或L-异亮氨酸残基；
X3表示L-色氨酸残基；
Xa及Xb分别独立地表示源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，且经由二硫键结合，或者，其中一个表示源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合；
Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn分别表示连续的g个X、连续的h个X、连续的i个X、连续的j个X、连续的m个X及连续的n个X；
X表示氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
g、h、i及j分别独立地为0以上的整数；
m及n为同时满足0≤m≤9、0≤n≤9及3≤m+n≤9的整数；
k为1以上的整数，当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[2]根据上述[1]所述的环肽，其由下述式(IA)表示。
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC……(IA)
式(IA)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xg、Xh、Xm、Xn、X、g、h、m、n及k的含义与上述式(I)中的含义相同；
X4 r、X5 s、Xp1、Xp2、Xq1及Xq2分别表示连续的r个X4、连续的s个X5、连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X及连续的q2个X；
X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[3]根据上述[1]所述的环肽，其由下述式(IB)表示。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(IB)
式(IB)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm、Xn、X、i、j、m、n及k的含义与上述式(I)中的含义相同；
X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的环肽，其由下述式(IC)表示。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(IC)
式(IC)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、X、m、n及k的含义与上述式(I)中的含义相同；
Xp1、Xp2、Xq1、Xq2、X4 r、X5 s、X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X、连续的q2个X、连续的r个X4、连续的s个X5、连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[5]根据上述[1]所述的环肽，其中，8≤g+h+k×(i+j+m+n+5)≤50。
[6]根据上述[2]所述的环肽，其中，8≤g+h+k×(m+n+p1+p2+q1+q2+5)≤50。
[7]根据上述[3]所述的环肽，其中，8≤v1+v2+w1+w2+t+u+k×(i+j+m+n+5)≤50。
[8]根据上述[4]所述的环肽，其中，8≤v1+v2+w1+w2+t+u+k×(m+n+p1+p2+q1+q2+5)≤50。
[9]根据上述[2]、[4]、[6]或[8]所述的环肽，其中，上述侧链上具有羧基的氨基酸为选自包括L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、L-高谷氨酸及D-高谷氨酸的组中的至少1种氨基酸，上述侧链上具有羟基的氨基酸为选自包括L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-别苏氨酸及D-别苏氨酸的组中的至少1种氨基酸。
[10]根据上述[9]所述的环肽，其中，上述侧链上具有羧基的氨基酸为L-天冬氨酸，上述侧链上具有羟基的氨基酸为L-苏氨酸。
[11]根据上述[3]、[4]、[7]或[8]所述的环肽，其中，上述固定化官能团为氨基或硫醇基。
[12]根据上述[3]、[4]、[7]或[8]所述的环肽，其中，上述侧链上具有固定化官能团的氨基酸为选自包括L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-高半胱氨酸及D-高半胱氨酸的组中的至少1种氨基酸。
[13]根据上述[1]～[12]中任一项所述的环肽，其中，上述Xa为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[14]根据上述[1]～[12]中任一项所述的环肽，其中，上述Xa为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[15]根据上述[1]～[14]中任一项所述的环肽，其中，上述式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn与下述式(1)所表示的氨基酸序列(序列号1)具有70％以上的序列同源性。
A-Y-H-L-G-E-L-V-W……(1)
式(1)中，
A表示L-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
[16]根据上述[1]～[15]中任一项所述的环肽，其中，在上述式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中，k＝1。
[17]根据上述[1]所述的环肽，其由下述式(II)表示。
RN-Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-Xa-A-Y-H-X8-G-E-L-V-W-Xb-Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0-RC
……·(II)
式(II)中，
Xa、Xb、X、RN及RC的含义与上述式(I)中的含义相同；
X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
X8表示L-亮氨酸残基、D-亮氨酸残基、L-精氨酸残基或D-精氨酸残基；
e0及f0分别为满足0≤e0≤10及0≤f0≤10的整数；
p0及q0分别为满足0≤p0≤5及0≤q0≤5的整数；
r0及s0分别为满足0≤r0≤5及0≤s0≤5的整数；
t0及u0分别为满足0≤t0≤5及0≤u0≤5的整数；
v0及w0分别为满足0≤v0≤5及3≤w0≤5的整数；
另外，p0、q0、r0、s0、t0、u0、v0及w0满足0≤p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤39；
A表示L-丙氨酸残基或D-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基或D-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基或D-组氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基或D-谷氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
[18]根据上述[17]所述的环肽，其中，上述X6及上述X7分别独立地为源自选自包括L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-高半胱氨酸及D-高半胱氨酸的组中的氨基酸的氨基酸残基。
[19]根据上述[17]或[18]所述的环肽，其中，上述Xa为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[20]根据上述[17]或[18]所述的环肽，其中，上述Xa为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[21]一种环肽，其由下述式(I’)表示。
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC……(I’)
式(I’)中，
RN表示N末端基；
RC表示C末端基；
X1表示L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-精氨酸残基；
X2表示L-缬氨酸残基或L-异亮氨酸残基；
X3表示L-色氨酸残基；
Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合，或者，其中一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合；
Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn分别表示连续的g个X、连续的h个X、连续的i个X、连续的j个X、连续的m个X及连续的n个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
g、h、i及j分别独立地为0以上的整数；
m及n为同时满足0≤m≤9、0≤n≤9及3≤m+n≤9的整数；
k为1以上的整数，当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[22]根据上述[21]所述的环肽，其由下述式(I’A)表示。
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC……(I’A)
式(I’A)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xg、Xh、Xm、Xn、g、h、m、n及k的含义与上述式(I’)中的含义相同；
X4 r、X5 s、Xp1、Xp2、Xq1及Xq2分别表示连续的r个X4、连续的s个X5、连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X及连续的q2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基。
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X4及X5，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[23]根据上述[21]所述的环肽，其由下述式(I’B)表示。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(I’B)
式(I’B)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm、Xn、i、j、m、n及k的含义与上述式(I’)中的含义相同；
X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X6及X7，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[24]根据上述[21]～[23]中任一项所述的环肽，其由下述式(I’C)表示。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(I’C)
式(I’C)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、m、n及k的含义与上述式(I’)中的含义相同；
Xp1、Xp2、Xq1、Xq2、X4 r、X5 s、X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X、连续的q2个X、连续的r个X4、连续的s个X5、连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X4及X5，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
关于X6及X7，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同。
[25]根据上述[21]所述的环肽，其中，8≤g+h+k×(i+j+m+n+5)≤50。
[26]根据上述[22]所述的环肽，其中，8≤g+h+k×(m+n+p1+p2+q1+q2+5)≤50。
[27]根据上述[23]所述的环肽，其中，8≤v1+v2+w1+w2+t+u+k×(i+j+m+n+5)≤50。
[28]根据上述[24]所述的环肽，其中，8≤v1+v2+w1+w2+t+u+k×(m+n+p1+p2+q1+q2+5)≤50。
[29]根据上述[22]、[24]、[26]或[28]所述的环肽，其中，上述侧链上具有羧基的氨基酸为选自包括L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、L-高谷氨酸及D-高谷氨酸的组中的至少1种氨基酸，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，上述L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸为选自包括L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-别苏氨酸及D-别苏氨酸的组中的至少1种氨基酸，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，上述L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸为选自包括L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-别苏氨酸及D-别苏氨酸的组中的至少1种氨基酸。
[30]根据上述[22]、[24]、[26]或[28]所述的环肽，其中，上述侧链上具有羧基的氨基酸为L-天冬氨酸，
上述L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸以及上述源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基为L-苏氨酸。
[31]根据上述[23]、[24]、[27]、或[28]所述的环肽，其中，上述固定化官能团为氨基或硫醇基。
[32]根据上述[23]、[24]、[27]或[28]所述的环肽，其中，源自上述L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸以及上述L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基为选自包括L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-高半胱氨酸及D-高半胱氨酸的组中的至少1种氨基酸。
[33]根据上述[21]～[32]中任一项所述的环肽，其中，上述Xa为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基、或源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[34]根据上述[21]～[32]中任一项所述的环肽，其中，上述Xa为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基、或源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，
上述Xb为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[35]根据上述[21]～[34]中任一项所述的环肽，其中，上述式(I’)、(I’A)、(I’B)或(I’C)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn与下述式(1)所表示的氨基酸序列(序列号1)具有70％以上的序列同源性。
A-Y-H-L-G-E-L-V-W……(1)
式(1)中，
A表示L-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
[36]根据上述[21]～[35]中任一项所述的环肽，其中，上述式(I’)、(I’A)、(I’B)或(I’C)中，k＝1。
[37]根据上述[21]所述的环肽，其由下述式(II’)表示。
RN-Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-Xa-A-Y-H-X8-G-E-L-V-W-Xb-Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0-RC
……(II’)
式(II’)中，
Xa、Xb、X、RN及RC的含义与上述式(I’)中的含义相同；
关于X4及X5，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
关于X6及X7，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
关于X8，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示L-亮氨酸残基或D-亮氨酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示L-亮氨酸残基、D-亮氨酸残基、L-精氨酸残基或D-精氨酸残基；
e0及f0分别为满足0≤e0≤10及0≤f0≤10的整数；
p0及q0分别为满足0≤p0≤5及0≤q0≤5的整数；
r0及s0分别为满足0≤r0≤5及0≤s0≤5的整数；
t0及u0分别为满足0≤t0≤5及0≤u0≤5的整数；
v0及w0分别为满足0≤v0≤5及3≤w0≤5的整数；
另外，p0、q0、r0、s0、t0、u0、v0及w0满足0≤p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤39；
A表示L-丙氨酸残基或D-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基或D-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基或D-组氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基或D-谷氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
[38]根据上述[37]所述的环肽，其中，上述X6及上述X7分别独立地为源自选自包括L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-高半胱氨酸及D-高半胱氨酸的组中的氨基酸的氨基酸残基。
[39]根据上述[37]或[38]所述的环肽，其中，上述Xa为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xb为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基、或源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[40]根据上述[37]或[38]所述的环肽，其中，上述Xa为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基、或源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，
上述Xb为源自选自包括(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的组中的侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，
上述Xa及上述Xb经由硫醚键结合。
[41]根据上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，其为抗体结合性配体。
[42]根据上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，其为抗体标记用连接物。
[43]根据上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，其为抗体药物复合物用连接物。
[44]根据上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，其为药物载体。
[45]一种亲和层析载体，其包含水不溶性载体及上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，
上述水不溶性载体和上述环肽直接或间接结合。
[46]一种标记抗体，其包含抗体、标记化合物及上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，
上述抗体和上述标记化合物经由上述环肽结合。
[47]一种抗体药物复合物，其包含抗体、药物及上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，
上述抗体和上述药物经由上述环肽结合。
[48]根据上述[47]所述的抗体药物复合物，其中，上述药物为经脂质体化、高分子胶束化或PEG化的药物。
[49]一种药物制剂，其包含药物及上述[1]～[40]中任一项所述的环肽，
上述药物和上述环肽直接或间接结合。
[50]根据上述[49]所述的药物制剂，其中，上述药物为经脂质体化、高分子胶束化或PEG化的药物。
发明效果
根据本发明，可提供一种抗体结合性优异、而且耐药品性得到改善的环肽、亲和层析载体、标记抗体、抗体药物复合物及药物制剂。
具体实施方式
[本发明的环肽]
首先，对现有技术中所没有的本发明的特征进行记载。
专利文献1～3中记载有在2个半胱氨酸残基之间形成二硫键而环化的环肽。但是，根据后述的比较例2的相对结合活性及耐药品性的评价结果，通过2个半胱氨酸残基之间的二硫键而环化的环肽虽然抗体结合性优异，但耐药品性差，无法得到所希望的性能。
并且，专利文献1中记载有在2个氨基酸残基之间通过侧链氨基和侧链羧基的反应形成酰胺键而环化的环肽，专利文献3中记载有N末端氨基或侧链氨基和侧链羧基形成内酰胺键(酰胺键)而环化的环肽。但是，根据后述的比较例1的相对结合活性及耐药品性的评价结果，通过侧链氨基及侧链羧基之间的酰胺键而环化的环肽虽然改善耐药品性，但抗体结合性差，无法得到所希望的性能。
相对于此，本发明中，通过采用后述的构成，能够得到抗体结合性优异、而且耐药品性得到改善的环肽。
另外，本说明书中，关于数值范围使用“～”时，将“～”左右的数值包含于该数值范围。
＜氨基酸及氨基酸残基＞
本发明中，氨基酸原则上使用在国际纯化学与应用化学联合会和国际生物化学与分子生物学联合会的IUPAC-IUB生物化学命名委员会(INTERNATIONAL UNION OF PURE ANDAPPLIED CHEMISTRY and INTERNATIONAL UNION OF BIOCHEMISTRY AND MOLECULARBIOLOGY IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature(JCBN))所采用的名称、缩写等来表示。并且，氨基酸残基使用其氨基酸残基的来源的氨基酸的缩写来表示。另外，氨基酸残基中包括N末端氨基酸(N末端残基)及C末端氨基酸(C末端残基)。
只要没有特别明示，肽或蛋白质的氨基酸序列(也称为“一次结构”。)是以从左端至右端成为N末端至C末端的方式将氨基酸残基排成1列来表示。将肽或蛋白质的氨基酸序列中的氨基酸残基包括位置在内进行特定时，有时在氨基酸残基的缩写的右侧标注表示是从N末端侧起第几个氨基酸残基的数字来表示。例如，有时将从N末端起第2个L-赖氨酸表示为Lys2。
并且，在将氨基酸使用其名称来表示的情况下，存在处于对映体的关系的异构体即L体及D体时，除了明示区分L体及D体的情况以外，原则上表示L体。例如，“异亮氨酸”表示“L-异亮氨酸”，“异亮氨酸”的对映体表示为“D-异亮氨酸”。关于氨基酸残基也相同。
并且，在将氨基酸使用其缩写(三字母缩写或单字母缩写)来表示的情况下，存在处于对映体的关系的异构体即L体及D体时，除了明示区分L体及D体的情况以外，原则上表示L体。但是，表示任意氨基酸的“X”并不限于此。例如，“Lys”及“L-Lys”均表示“L-赖氨酸”，“D-Lys”表示“D-赖氨酸”。关于氨基酸残基也相同。
并且，在将氨基酸使用其名称来表示的情况下，存在处于非对映体的关系的异构体时，不包括在由其名称特定的氨基酸中。非对映体使用前缀“别”来作为不同种类的氨基酸处理。例如，“苏氨酸”及“L-苏氨酸”不包括“L-别苏氨酸”，“D-苏氨酸”不包括“D-别苏氨酸”。关于氨基酸残基也相同。
将单字母缩写及三字母缩写被正式认可的氨基酸的名称及缩写(单字母缩写、三字母缩写)示于表1。
[表1]
氨基酸并不限定于表1中举出的氨基酸，也能够使用被称为罕见氨基酸的氨基酸。以下表2中举出罕见氨基酸的例子，但并不限定于这些。
[表2]
＜本发明的环肽(I)的结构＞
以下，对本发明的环肽进行详细说明。
本发明的环肽为由下述式(I)表示的环肽。
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC……(I)
式(I)中，例如Xn表示n个X相连结。换言之，也可以称为-(X)n-。另外，Xg、Xh、Xi、Xj及Xm的定义也与上述Xn相同。
＜＜环状部、直链部、交联部及抗体结合部＞＞
在本发明的环肽中，多肽链中将通过交联而封闭的环部分称为环状部，将不包括在环状部的部分称为直链部。并且，环状部中将形成本发明的环肽的分子内交联结构的部分称为交联部，将对本发明的环肽的抗体结合性贡献大的部分称为抗体结合部。
由式(I)表示的环肽的环状部为“Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb”部分，直链部为“Xg”、“Xh”、“Xi”及“Xj”，交联部为“Xa”及“Xb”，抗体结合部为“X1-X2-X3”。
并且，式(I)中，有时将[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]称为重复部。
＜＜N末端基＞＞
式(I)中，RN表示N末端基。
作为上述N末端基，例如可以举出氨基，该氨基可以进行N-乙酰化、N-甲酰化或N-酰化等N末端修饰。
＜＜C末端基＞＞
式(I)中，RC表示C末端基。
作为上述C末端基，例如可以举出羧基，该羧基可以进行酰胺化等C末端修饰。
＜＜X1、X2及X3＞＞
式(I)中，X1为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-精氨酸残基，优选为L-亮氨酸残基或L-异亮氨酸残基，更优选为L-亮氨酸残基。
并且，式(I)中，X2为L-缬氨酸残基或L-异亮氨酸残基，优选为L-缬氨酸残基。
并且，式(I)中，X3为L-色氨酸残基。
＜＜Xa及Xb＞＞
式(I)中，Xa及Xb如以下第1～第4方式中所记载。
(第1方式)
式(I)中，Xa及Xb分别独立地表示源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，且经由二硫键结合。
((氨基酸及氨基酸残基的种类))
上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸只要是L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，则并没有特别限定，例如可以举出下述式所表示的氨基酸。
[化学式1]
其中，上述式中，
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2。
上述式所表示的氨基酸可以为L体，也可以为D体，但优选为L体。
作为上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，具体而言，例如可以举出L-高半胱氨酸、D-高半胱氨酸、L-双高半胱氨酸及D-双高半胱氨酸等，但并不限定于这些。
并且，作为上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，优选为L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸，更优选为L-高半胱氨酸。
作为源自上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，例如可以举出下述式所表示的氨基酸残基。
[化学式2]
其中，上述式中，
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2；
*表示结合位点。
上述式所表示的氨基酸残基可以为源自L-氨基酸的氨基酸残基，也可以为源自D-氨基酸的氨基酸残基，但优选为源自L-氨基酸的氨基酸残基。
作为源自上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，具体而言，例如可以举出源自L-高半胱氨酸、D-高半胱氨酸、L-双高半胱氨酸或D-双高半胱氨酸等的氨基酸残基，但并不限定于这些。
并且，作为源自上述L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，优选为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，更优选为源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基。
((二硫键))
在本发明的环肽的第1方式中，在Xa与Xb之间通过形成于侧链二硫基之间的二硫键而形成有交联结构。即，在源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的第1氨基酸残基的侧链硫醇基与源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的第2氨基酸残基的侧链硫醇基之间形成有二硫键。
下述式为在源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的2个氨基酸残基的侧链硫醇基之间形成二硫键而形成有交联结构的例子。
[化学式3]
其中，上述式中，
m为2以上的整数，优选为满足2≤m≤4的整数，更优选为满足2≤m≤3的整数，进一步优选为m＝2；
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2；
尤其优选为m＝n＝2；
*表示结合位点。
(第2方式)
式(I)中，Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合。
((氨基酸及氨基酸残基的种类))
上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸只要是L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，则并没有特别限定，例如可以举出下述式所表示的氨基酸。
[化学式4]
其中，上述式中，
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2。
上述式所表示的氨基酸可以为L体，也可以为D体，但优选为L体。
作为上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，具体而言，例如可以举出L-高半胱氨酸、D-高半胱氨酸、L-双高半胱氨酸及D-双高半胱氨酸等，但并不限定于这些。
作为上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸，从经济性的观点而言，优选为L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸，更优选为L-高半胱氨酸。
作为源自上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，例如可以举出下述式所表示的氨基酸残基。
[化学式5]
其中，上述式中，
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2；
*表示结合位点。
上述式所表示的氨基酸残基可以为源自L-氨基酸的氨基酸残基，也可以为源自D-氨基酸的氨基酸残基，但优选为源自L-氨基酸的氨基酸残基。
作为源自上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，具体而言，例如可以举出源自L-高半胱氨酸、D-高半胱氨酸、L-双高半胱氨酸或D-双高半胱氨酸等的氨基酸残基，但并不限定于这些。
并且，作为源自上述L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，从经济性的观点而言，优选为源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，更优选为源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基。
上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸只要是侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸，则并没有特别限定，例如可以举出下述式所表示的氨基酸。
[化学式6]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子。
上述式所表示的氨基酸可以为L体，也可以为D体，但优选为L体。
当n＝1时，上述式表示N3-卤代乙酰基-2,3-二氨基丙酸〔2-氨基-3-[(2-卤代乙酰基)氨基]丙酸〕；
当n＝2时，上述式表示N4-卤代乙酰基-2,4-二氨基丁酸〔2-氨基-4-[(2-卤代乙酰基)氨基]丁酸〕；
当n＝3时，上述式表示N-δ-卤代乙酰基鸟氨酸；
当n＝4时，上述式表示N-ε-卤代乙酰基赖氨酸。
但是，上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸并不限定于这些。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，例如可以举出下述式所表示的氨基酸残基。
[化学式7]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子；
*表示结合位点。
上述式所表示的氨基酸残基可以为源自L-氨基酸的氨基酸残基，也可以为源自D-氨基酸的氨基酸残基，但优选为源自L-氨基酸的氨基酸残基。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，具体而言，例如可以举出源自(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸等的氨基酸残基，但并不限定于这些。
并且，作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，从经济性的观点而言，优选为源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸或N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基，更优选为源自N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基。
((硫醚键))
在本发明的环肽的第2方式中，在Xa与Xb之间通过形成于侧链硫醇基与侧链卤代乙酰基之间的硫醚键而形成有交联结构。即，在源自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的第1氨基酸残基的硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的第2氨基酸残基的卤代乙酰基之间形成有硫醚键。
下述式为在源自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基的侧链硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基的侧链卤代乙酰基之间形成有硫醚键的例子。
[化学式8]
[化学式9]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
n为2以上的整数，优选为满足2≤n≤4的整数，更优选为满足2≤n≤3的整数，进一步优选为n＝2；
尤其优选为m＝4且n＝2；
*表示结合位点。
关于上述Xa及Xb，
可以是Xa为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，Xb为源自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基；
也可以是Xa为源自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-青霉胺及D-青霉胺以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基，Xb为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基。
已知与二硫键相比，硫醚键为更稳定的结合。
(第3方式)
式(I)中，Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合。
((氨基酸及氨基酸残基的种类))
上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸只要是侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸，则并没有特别限定，例如可以举出下述式所表示的氨基酸。
(第4方式)
式(I)中，Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合。
[化学式10]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子。
上述式所表示的氨基酸可以为L体，也可以为D体，但优选为L体。
当n＝1时，上述式表示N3-卤代乙酰基-2,3-二氨基丙酸〔2-氨基-3-[(2-卤代乙酰基)氨基]丙酸〕；
当n＝2时，上述式表示N4-卤代乙酰基-2,4-二氨基丁酸〔2-氨基-4-[(2-卤代乙酰基)氨基]丁酸〕；
当n＝3时，上述式表示N-δ-卤代乙酰基鸟氨酸；
当n＝4时，上述式表示N-ε-卤代乙酰基赖氨酸。
但是，上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸并不限定于这些。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，例如可以举出下述式所表示的氨基酸残基。
[化学式11]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子；
*表示结合位点。
上述式所表示的氨基酸残基可以为源自L-氨基酸的氨基酸残基，也可以为源自D-氨基酸的氨基酸残基，但优选为源自L-氨基酸的氨基酸残基。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，具体而言，例如可以举出源自(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸等的氨基酸残基，但并不限定于这些。
并且，作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，从经济性的观点而言，优选为源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸或N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基，更优选为源自N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基。
((硫醚键))
在本发明的环肽的第3方式中，在Xa与Xb之间通过形成于侧链硫醇基与侧链卤代乙酰基之间的硫醚键而形成有交联结构。即，在源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的第1氨基酸残基的硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的第2氨基酸残基的卤代乙酰基之间形成有硫醚键。
下述式为在源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基的侧链硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基的侧链卤代乙酰基之间形成有硫醚键的例子。
[化学式12]
[化学式13]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
*表示结合位点。
关于上述Xa及Xb，
可以是Xa为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，Xb为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基；
也可以是Xa为源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基，Xb为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基。
已知与二硫键相比，硫醚键为更稳当的结合。
((氨基酸及氨基酸残基的种类))
上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸只要是侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸，则并没有特别限定，例如可以举出下述式所表示的氨基酸。
[化学式14]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子。
上述式所表示的氨基酸可以为L体，也可以为D体，但优选为L体。
当n＝1时，上述式表示N3-卤代乙酰基-2,3-二氨基丙酸〔2-氨基-3-[(2-卤代乙酰基)氨基]丙酸〕；
当n＝2时，上述式表示N4-卤代乙酰基-2,4-二氨基丁酸〔2-氨基-4-[(2-卤代乙酰基)氨基]丁酸〕；
当n＝3时，上述式表示N-δ-卤代乙酰基鸟氨酸；
当n＝4时，上述式表示N-ε-卤代乙酰基赖氨酸。
但是，上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸并不限定于这些。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，例如可以举出下述式所表示的氨基酸残基。
[化学式15]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
X表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，更优选表示氯原子；
*表示结合位点。
上述式所表示的氨基酸残基可以为源自L-氨基酸的氨基酸残基，也可以为源自D-氨基酸的氨基酸残基，但优选为源自L-氨基酸的氨基酸残基。
作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，具体而言，例如可以举出源自(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2R)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙酸、(2S)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、(2R)-2-氨基-4-[(2-氯乙酰基)氨基]丁酸、N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸及N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸等的氨基酸残基，但并不限定于这些。
并且，作为源自上述侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，从经济性的观点而言，优选为源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸、N-δ-氯乙酰基-D-鸟氨酸、N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸或N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基，更优选为源自N-ε-氯乙酰基-D-赖氨酸的氨基酸残基。
((硫醚键))
在本发明的环肽的第4方式中，在Xa与Xb之间通过形成于侧链硫醇基与侧链卤代乙酰基之间的硫醚键而形成有交联结构。即，在源自L-青霉胺或D-青霉胺的第1氨基酸残基的硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的第2氨基酸残基的卤代乙酰基之间形成有硫醚键。
下述式为在源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基的侧链硫醇基与源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基的侧链卤代乙酰基之间形成有硫醚键的例子。
[化学式16]
[化学式17]
其中，上述式中，
m为1以上的整数，优选为满足1≤m≤4的整数，更优选为满足3≤m≤4的整数，进一步优选为m＝4；
*表示结合位点。
关于上述Xa及Xb，
可以是Xa为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，Xb为源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基；
也可以是Xa为源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，Xb为源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基。
已知与二硫键相比，硫醚键为更稳当的结合。
＜＜Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn＞＞
式(I)中，Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn分别表示连续的g个X、连续的h个X、连续的i个X、连续的j个X、连续的m个X及连续的n个X。
式(I)中，X表示氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同。
式(I)中，X为氨基酸残基即可，并没有特别限定，但优选为源自选自包括表1所示的氨基酸(B、Z及X除外。)及表2所示的氨基酸的组中的氨基酸的氨基酸残基，更优选为源自选自包括表1所示的氨基酸(B、Z及X除外。)的组中的氨基酸的氨基酸残基。并且，存在的情况下，也可以为源自这些氨基酸的对映体或非对映体的氨基酸残基。
式(I)中，g、h、i及j分别独立地为0以上的整数。
g优选满足0≤g≤20，更优选满足0≤g≤10，进一步优选满足0≤g≤5。
h优选满足0≤h≤20，更优选满足0≤h≤10，进一步优选满足0≤h≤5。
i优选满足0≤i≤20，更优选满足0≤i≤10，进一步优选满足0≤i≤5。
j优选满足0≤j≤20，更优选满足0≤j≤10，进一步优选满足0≤j≤5。
式(I)中，m及n为满足0≤m≤9及0≤n≤9的整数，而且，满足3≤m+n≤9，优选满足4≤m+n≤8，更优选满足5≤m+n≤7。
＜＜环状部的氨基酸残基数量＞＞
上述式(I)中，环状部[Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb]的氨基酸残基数量[(m+n+5)个残基]为8～14个残基，优选为9～13个残基，更优选为10～12个残基。
若环状部的氨基酸残基数量在该范围内，则环肽的分子内张力不会变得过大，α螺旋等高级结构稳定化，因此本发明的环肽的抗体结合性优异。
＜＜重复单元的数量＞＞
k为满足k≥1的整数，优选为1≤k≤3，更优选为1≤k≤2，进一步优选为k＝1。
重复单元的数量并没有特别限定，但重复单元的数量越多，越能够包含多的环状部，因此存在能够提高环肽的抗体结合性的可能性，重复单元的数量越少，越能够减少氨基酸残基总数，因此存在能够抑制环肽的抗原性的可能性。从环肽的合成成本的观点而言，优选氨基酸残基数量少，且优选重复单元的数量少。
并且，当k≥2时，即由式(I)表示的环肽包含2个以上重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]时，重复单元中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在重复单元之间可以相同也可以不同。
＜＜环肽的氨基酸残基总数＞＞
另外，上述式(I)中，环肽的氨基酸残基总数优选为8～50个残基，更优选为9～40个残基，进一步优选为10～30个残基，更进一步优选为10～20个残基。
即，式(I)中，g、h、i、j、m、n及k优选满足8≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤50，更优选满足9≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤40，进一步优选满足10≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤30，更进一步优选满足10≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤20。
通常，氨基酸残基数量越多，制造成本越高，因此从经济性的观点而言，优选氨基酸残基的总数少。
＜＜环肽的分子量＞＞
并且，由上述式(I)表示的环肽的分子量并没有特别限定，但从抗原性的观点而言，本发明的环肽的分子量优选为约5000以下，更优选为约4000以下，进一步优选为约3000以下，最优选为约2000以下。在此，“约”是指包括±2％的范围。
＜＜第3方式中的例外＞＞
在本发明的第3方式中：
上述式(I)中的X表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第3方式中，由于存在该不同点，因此有时将式(I)称为式(I’)。
＜＜第4方式中的例外＞＞
在本发明的第4方式中：
上述式(I)中的X表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第4方式中，由于存在该不同点，因此有时将式(I)称为式(I’)。
＜本发明的环肽(IA)的结构＞
并且，本发明的环肽优选为由下述式(IA)表示的环肽。
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC……(IA)
式(IA)中，RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xg、Xh、Xm、Xn、X、g、h、m、n及k的含义均与上述式(I)中的含义相同。
并且，式(IA)中，与式(I)中的Xn相同，Xn表示n个X相连结。关于Xm、Xp1、Xp2、Xq1及Xq2也相同。
另外，式(IA)中，X4 r及X5 s分别表示r个X4相连结及s个X5相连结。
＜＜环状部、直链部、交联部及抗体结合部＞＞
由式(IA)表示的环肽的直链部为“Xg”、“Xh”、“Xp2-X4 r-Xp1”及“Xq1-X5 s-Xq2”。环状部、交联部及抗体结合部与式(I)所表示的环肽的环状部、交联部及抗体结合部相同。
并且，式(IA)中，重复单元为[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]。
＜＜X4 r及X5 s＞＞
式(IA)中，X4 r及X5 s分别表示连续的r个X4及连续的s个X5。
式(IA)中，X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基。
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同。
式(IA)中，r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，优选为满足0≤r≤4、0≤s≤4及1≤Max(r，s)≤4的整数，更优选为满足0≤r≤3、0≤s≤3及1≤Max(r，s)≤3的整数。
其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s。
(侧链上具有羧基的氨基酸)
作为上述侧链上具有羧基的氨基酸，例如可以举出L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、L-高谷氨酸及D-高谷氨酸等。
(侧链上具有羟基的氨基酸)
作为上述侧链上具有羟基的氨基酸，例如可以举出L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、L-别苏氨酸及D-别苏氨酸等。
(优选的氨基酸残基)
上述X4及X5优选分别独立地为选自包括L-丝氨酸残基、D-丝氨酸残基、L-高丝氨酸残基、D-高丝氨酸残基、L-天冬氨酸残基、D-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、D-谷氨酸残基、L-高谷氨酸残基、D-高谷氨酸残基、L-酪氨酸残基、D-酪氨酸残基、L-高酪氨酸残基、D-高酪氨酸残基、L-苏氨酸残基、D-苏氨酸残基、L-别苏氨酸残基及D-别苏氨酸残基的组中的氨基酸残基，更优选分别独立地为选自包括L-天冬氨酸残基、D-天冬氨酸残基、L-苏氨酸残基及D-苏氨酸残基的组中的氨基酸残基，进一步优选为X4为L-天冬氨酸残基且X5为L-苏氨酸残基。
认为若上述X4及X5分别独立地为源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，则环状部的抗体结合部和抗体通过氢键和/或静电相互作用能够更强力地相互作用，从而改善抗体结合性。
＜＜Xp1、Xp2、Xq1及Xq2＞＞
式(IA)中，Xp1、Xp2、Xq1及Xq2分别表示连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X及连续的q2个X。
式(IA)中，p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数。
p1优选满足0≤p1≤20，更优选满足0≤p1≤10，进一步优选满足0≤p1≤5，更进一步优选满足0≤p1≤2。
p2优选满足0≤p2≤20，更优选满足0≤p2≤10，进一步优选满足0≤p2≤5，更进一步优选满足0≤p2≤2。
q1优选满足0≤q1≤20，更优选满足0≤q1≤10，进一步优选满足0≤q1≤5，更进一步优选满足0≤q1≤2。
q2优选满足0≤q2≤20，更优选满足0≤q2≤10，进一步优选满足0≤q2≤5，更进一步优选满足0≤q2≤2。
＜＜环状部的氨基酸残基数量＞＞
上述式(IA)中，与上述式(I)相同，环状部[Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb]的氨基酸残基数量[(m+n+5)个残基]为8～14个酸基，优选为9～13个残基，更优选为10～12个残基。
若环状部的氨基酸残基数量在该范围内，则环肽的分子内张力不会变得过大，α螺旋等高级结构稳定化，因此本发明的环肽的抗体结合性优异。
＜＜重复单元的数量＞＞
并且，当k≥2时，即由式(IA)表示的环肽包含2个以上重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]时，重复单元中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在重复单元之间可以相同也可以不同。
＜＜环肽的氨基酸残基总数＞＞
另外，上述式(IA)中，环肽的氨基酸残基总数优选为8～50个残基，更优选为9～40个残基，进一步优选为10～30个残基，更进一步优选为10～20个残基。
即，式(IA)中，g、h、m、n、p1、p2、q1、q2、r、s及k优选满足8≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤50，更优选满足9≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤40，进一步优选满足10≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤30，更进一步优选满足10≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤20。
通常，氨基酸残基数量越多，制造成本越高，因此从经济性的观点而言，优选氨基酸残基的总数少。
＜＜第3方式中的例外＞＞
在本发明的第3方式中：
上述式(IA)中的X表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IA)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第3方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IA)称为式(I’A)。
＜＜第4方式中的例外＞＞
在本发明的第4方式中：
上述式(IA)中的X表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IA)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第4方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IA)称为式(I’A)。
＜本发明的环肽(IB)的结构＞
并且，本发明的环肽优选为由下述式(IB)表示的环肽。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(IB)
式(IB)中，RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm、Xn、X、i、j、m、n及k的含义均与上述式(I)中的含义相同。
并且，式(IB)中，与式(I)中的Xn相同，Xn表示n个X相连结。关于Xm、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2也相同。
另外，式(IB)中，X6 t及X7 u分别表示t个X6相连结及u个X7相连结。
＜＜环状部、直链部、交联部及抗体结合部＞＞
由式(IB)表示的环肽的直链部为“Xi”、“Xj”、“Xv1-X6 t-Xv2”及“Xw2-X7 u-Xw1”。环状部、交联部及抗体结合部与式(I)所表示的环肽的环状部、交联部及抗体结合部相同。
并且，式(IB)中，与式(I)相同，重复单元为[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]。
＜＜X6 t及X7 u＞＞
式(IB)中，X6 t及X7 u分别表示连续的t个X6及连续的u个X7。
式(IB)中，X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基。
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
式(IB)中，t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，优选为满足0≤t≤4、0≤u≤4、1≤Max(t，u)≤4的整数，更优选为满足0≤t≤3、0≤u≤3、1≤Max(t，u)≤3的整数。
其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u。
(固定化官能团)
上述“固定化官能团”是指能够与载体(后述)上的官能团进行反应而形成共价键的官能团。
作为这种固定化官能团，例如可以举出氨基、羧基、羟基、硫醇基、醛基(甲酰基)、氨甲酰基、叠氮基及炔基等。
作为本发明的环肽所具有的固定化官能团与载体上的官能团的组合，可以举出氨基与羧基(酰胺键形成反应)、氨基与醛基(还原的氨基化反应)、氨基与环氧基、羟基与环氧基、羧基与羟基(酯键形成反应)、硫醇基与硫醇基(二硫键)、硫醇基与环氧基及叠氮基与炔基(Huisgen环化加成反应)等。
通过本发明的环肽所具有的固定化官能团与载体上的官能团进行反应而形成共价键，本发明的环肽被固定化于载体上。另外，只要本发明的环肽所具有的固定化官能团的至少一部分与载体上的官能团进行反应而形成共价键即可，无需所有的固定化官能团与载体上的官能团进行反应。
在上述侧链上具有固定化官能团的氨基酸中，固定化官能团优选为选自包括氨基、硫醇基及醛基的组中的至少1个，更优选为选自包括氨基及硫醇基的组中的至少1个。
(侧链上具有固定化官能团的氨基酸)
上述侧链上具有固定化官能团的氨基酸优选为选自包括L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-高半胱氨酸及D-高半胱氨酸的组中的至少1种氨基酸。
通过将氨基用作固定化官能团，能够经由酰胺键与载体上的羧基结合，能够容易将作为亲和配体的本发明的环肽固定化。
并且，通过将硫醇基用作固定化官能团，能够经由共价键与载体上的环氧基结合，能够容易将作为亲和配体的本发明的环肽固定化。
作为侧链上具有氨基的氨基酸，有L-赖氨酸及D-赖氨酸等，作为侧链上具有硫醇基的氨基酸，有L-半胱氨酸、D-半胱氨酸，由于它们比较廉价，能够抑制本发明的环肽的制造成本，因此从经济性的观点而言为优选。
(载体)
另外，本发明中，“载体”是指能够将本发明的环肽固定化的基材。载体具有官能团，该官能团能够与本发明的环肽所具有的固定化官能团进行反应而形成共价键。根据固定化官能团适当选择该官能团。
(构成载体的材料)
作为构成载体的材料，例如可以举出琼脂糖、葡聚糖、淀粉、纤维素、普鲁兰多糖、甲壳素、壳聚糖、三乙酸纤维素及二乙酸纤维素等多糖类及其衍生物、以及聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚烷基乙烯醚及聚乙烯醇等乙烯基类聚合物等。这些材料能够确保机械强度，因此可以形成交联结构。载体优选包含这些中的1种或2种以上的材料。
并且，载体优选为多孔，更优选为多孔膜或多孔粒子，进一步优选为多孔粒子。
＜＜Xv1、Xv2、Xw1及Xw2＞＞
式(IB)中，Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X。
式(IB)中，v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数。
v1优选满足0≤v1≤20，更优选满足0≤v1≤10，进一步优选满足0≤v1≤5，更进一步优选满足0≤v1≤2。
v2优选满足0≤v2≤20，更优选满足0≤v2≤10，进一步优选满足0≤v2≤5，更进一步优选满足0≤v2≤2。
w1优选满足0≤w1≤20，更优选满足0≤w1≤10，进一步优选满足0≤w1≤5，更进一步优选满足0≤w1≤2。
w2优选满足0≤w2≤20，更优选满足0≤w2≤10，进一步优选满足0≤w2≤5，更进一步优选满足0≤w2≤2。
＜＜环状部的氨基酸残基数量＞＞
上述式(IB)中，与上述式(I)相同，环状部[Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb]的氨基酸残基数量[(m+n+5)个残基]为8～14个酸基，优选为9～13个残基，更优选为10～12个残基。
若环状部的氨基酸残基数量在该范围内，则环肽的分子内张力不会变得过大，α螺旋等高级结构稳定化，因此本发明的环肽的抗体结合性优异。
＜＜重复单元的数量＞＞
并且，当k≥2时，即由式(IB)表示的环肽包含2个以上重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]时，重复单元中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、Xi及Xj分别在重复单元之间可以相同也可以不同。
＜＜环肽的氨基酸残基总数＞＞
另外，上述式(IB)中，环肽的氨基酸残基总数优选为8～50个残基，更优选为9～40个残基，进一步优选为10～30个残基，更进一步优选为10～20个残基。
即，式(IB)中，i、j、m、n、t、u、v1、v2、w1、w2及k优选满足8≤(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50，更优选满足(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤40，进一步优选满足10≤(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤30，更进一步优选满足10≤(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤20。
通常，氨基酸残基数量越多，制造成本越高，因此从经济性的观点而言，优选氨基酸残基的总数少。
＜＜第3方式中的例外＞＞
在本发明的第3方式中：
上述式(IB)中的X表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IB)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第3方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IB)称为式(I’B)。
＜＜第4方式中的例外＞＞
在本发明的第4方式中：
上述式(IB)中的X表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IB)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第4方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IB)称为式(I’B)。
＜本发明的环肽(IC)的结构＞
另外，本发明的环肽更优选为由下述式(IC)表示的环肽。
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC
……(IC)
式(IC)中，RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、X、m、n及k的含义均与上述式(I)中的含义相同、X4、X5、p1、p2、q1、q2、r及s的含义均与式(IA)中的含义相同，X6、X7、t、u、v1、v2、w1及w2的含义均与式(IB)中的含义相同。
并且，式(IC)中，与式(I)中的Xn相同，Xn表示n个X相连结。关于Xm、Xp1、Xp2、Xq1、Xq2、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2也相同。
另外，式(IC)中，X4 r、X5 s、X6 t及X7 u分别表示r个X4相连结、s个X5相连结、t个X6相连结及u个X7相连结。
＜＜环状部、直链部、交联部及抗体结合部＞＞
由式(IC)表示的环肽的直链部为“Xv1-X6 t-Xv2”、“Xw2-X7 u-Xw1”、“Xp2-X4 r-Xp1”及“Xq1-X5 s-Xq2”。环状部、交联部及抗体结合部与式(I)所表示的环肽的环状部、交联部及抗体结合部相同。
并且，式(IC)中，与式(IA)相同，重复单元为[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]。
＜＜环状部的氨基酸残基数量＞＞
上述式(IC)中，与上述式(I)相同，环状部[Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb]的氨基酸残基数量[(m+n+5)个残基]为8～14个酸基，优选为9～13个残基，更优选为10～12个残基。
若环状部的氨基酸残基数量在该范围内，则环肽的分子内张力不会变得过大，α螺旋等高级结构稳定化，因此本发明的环肽的抗体结合性优异。
＜＜重复单元的数量＞＞
并且，当k≥2时，即由式(IC)表示的环肽包含2个以上重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]时，重复单元中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在重复单元之间可以相同也可以不同。
＜＜环肽的氨基酸残基总数＞＞
另外，上述式(IC)中，环肽的氨基酸残基总数优选为8～50个残基，更优选为9～40个残基，进一步优选为10～30个残基，更进一步优选为10～20个残基。
即，式(IC)中，m、n、p1、p2、q1、q2、r、s、t、u、v1、v2、w1、w2及k优选满足8≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50，更优选满足9≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤40，进一步优选满足10≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤30，更进一步优选满足10≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤20。
通常，氨基酸残基数量越多，制造成本越高，因此从经济性的观点而言，优选氨基酸残基的总数少。
＜＜第3方式中的例外＞＞
在本发明的第3方式中：
上述式(IC)中的X表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IC)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
上述式(IC)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第3方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IC)称为式(I’C)。
＜＜第4方式中的例外＞＞
在本发明的第4方式中：
上述式(IC)中的X表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(IC)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
上述式(IC)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第4方式中，由于存在这些不同点，因此有时将式(IC)称为式(I’C)。
＜优选的氨基酸部分序列＞
进而，上述式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn与下述式(1)所表示的氨基酸序列(序列号1)具有优选70％以上、更优选75％以上、进一步优选85％以上、更进一步优选90％以上的序列同源性。
A-Y-H-L-G-E-L-V-W……(1)
式(1)中，
A表示L-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；及
W表示L-色氨酸残基。
并且，上述式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn与下述式(2)所表示的氨基酸序列(序列号2)具有优选70％以上、更优选75％以上、进一步优选85％以上、更进一步优选90％以上的的序列同源性。
A-Y-H-R-G-E-L-V-W……(2)
式(2)中，
A表示L-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基；
R表示L-精氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；及
W表示L-色氨酸残基。
在此，2个氨基酸序列的序列同源性以如下方式求出。
(i)进行2个氨基酸序列的比对
一致(匹配)赋予+1分，不一致(错配)赋予-1分，缺口赋予-1分，以比对分数成为最大的方式进行比对。
(ii)计算序列同源性
根据所得到的比对，通过下式计算序列同源性。
序列同源性[％]＝(一致位点数/总位点数)×100[％]
总位点数为比对的长度，一致位点数为氨基酸的种类一致的位点数。
在此，氨基酸残基的种类是否一致的判断基于成为该氨基酸残基的来源的氨基酸的侧链(氨基酸侧链)的结构是否相同。另外，处于对映体的关系的氨基酸的侧链的结构并不相同。
(iii)序列同源性的计算例
例如，考虑如下氨基酸序列。
序列A AYHRGELVW
序列B AWHLGELVW
若将其在上述条件下进行比对，则成为如下。在此，为了使观察变得容易，在序列A、B之间氨基酸(残基)的种类一致的部位附加同源性字符串“|”。并且，“-”为缺口。
序列A AYHRGELVW
|||||||
序列B AWHLGELVW
该比对的分数为：一致(+1)×7+不一致(-1)×1+缺口(-1)×1＝5。
在该例子中，总位点数为9，一致位点数为7，因此按照上述式计算出的序列同源性为7/9×100＝77.8％。
＜重复单元的优选的数量＞
在本发明中，上述式(I)～(IC)中，优选为k＝1。
若包含环状部的部分为1个，则能够缩短环肽的总长，容易进行合成。并且，通过环化时的Huisgen反应，能够避免在不希望的部位形成交联。
＜本发明的环肽(II)的结构＞
作为本发明的环肽，尤其优选为由下述式(II)表示的环肽。
RN-Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-Xa-A-Y-H-X8-G-E-L-V-W-Xb-Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0-RC
……(II)
式(II)中，Xa、Xb、RN及RC的含义与上述式(I)中的含义相同。
＜＜环状部、直链部、交联部及抗体结合部＞＞
式(II)表示的环肽的环状部为“Xa-A-Y-H-X8-G-E-L-V-W-Xb”，直链部为“Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-”及“Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0”，交联部为“Xa”及“Xb”，抗体结合部为“L-V-W”。
＜＜X4 r0及X5 s0＞＞
式(II)中，X4 r0及X5 s0分别表示连续的r0个X4及连续的s0个X5。
式(II)中，X4及X5的含义与上述式(IA)中的含义相同。
式(II)中，r0及上述s0分别为满足0≤r0≤5及0≤s0≤5的整数。
r0优选满足0≤r0≤3，更优选满足0≤r0≤2。
s0优选满足0≤s0≤3，更优选满足0≤s0≤2。
＜＜X6 t0及X7 u0＞＞
式(II)中，X6 t0及X7 u0分别表示连续的t0个X6及连续的u0个X7。
式(II)中，X6及X7的含义与上述式(IB)中的含义相同。
式(II)中，t0及u0分别为满足0≤t0≤5及0≤u0≤5的整数。
t0优选满足0≤t0≤3，更优选满足0≤t0≤2。
u0优选满足0≤u0≤3，更优选满足0≤u0≤2。
＜＜Xe0、Xf0、Xp0、Xq0、Xv0及Xw0＞＞
Xe0、Xf0、Xp0、Xq0、Xv0及Xw0分别表示连续的e0个X、连续的f0个X、连续的p0个X、连续的q0个X、连续的v0个X及连续的w0个X。
上述X的含义与上述式(I)中的含义相同。
上述e0及上述f0分别为满足0≤e0≤10及0≤f0≤10的整数。
e0优选满足0≤e0≤5，更优选满足0≤e0≤3，进一步优选满足0≤e0≤2。
f0优选满足0≤f0≤5，更优选满足0≤f0≤3，进一步优选满足0≤f0≤2。
上述p0及上述q0分别为满足0≤p0≤5及0≤q0≤5的整数。
p0优选满足0≤p0≤3，更优选满足0≤p0≤2。
q0优选满足0≤q0≤3，更优选满足0≤q0≤2。
上述v0及上述w0分别为满足0≤v0≤5及3≤w0≤5的整数。
v0优选满足0≤v0≤3，更优选满足0≤v0≤2。
w0优选满足0≤w0≤3，更优选满足0≤w0≤2。
X8表示L-亮氨酸残基、D-亮氨酸残基、L-精氨酸残基或D-精氨酸残基。
上述(II)式中，
A表示L-丙氨酸残基或D-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基或D-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基或D-组氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基或D-谷氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
＜＜环肽的氨基酸残基总数＞＞
另外，上述式(II)中，环肽的氨基酸残基总数为11～50个残基，优选为11～40个残基，更优选为11～30个残基，进一步优选为11～20个残基。
即，式(II)中，e0、f0、p0、q0、r0、s0、t0、u0、v0及w0满足0≤e0+f0+p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤39，优选满足0≤e0+f0+p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤29，更优选满足0≤e0+f0+p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤19，进一步优选满足0≤e0+f0+p0+q0+r0+s0+t0+u0+v0+w0≤9。
＜抗体结合性＞
本发明的环肽的抗体结合性优异。抗体结合性是指与抗体和/或抗体衍生物的结合活性。结合活性越高，在用作抗体纯化用亲和层析用的亲和配体时，抗体的吸附量越多，能够一次性纯化大量的抗体。抗体是指免疫球蛋白或其类似物、片段或融合体。在此，类似物是指至少局部保持了免疫球蛋白的结构或功能的天然或人工制作的蛋白质或蛋白质缀合物。并且，片段是指通过酶处理或基因工程设计而制作的具有免疫球蛋白的部分结构的蛋白质。并且，融合体是指使各种细胞因子、细胞因子受体等具有生物活性的蛋白质的功能部分与免疫球蛋白整体或一部分以基因工程的方式融合而制作的蛋白质。并且，作为抗体，优选单克隆抗体或具有免疫球蛋白的Fc区的融合体，更优选单克隆抗体。另外，本发明中，免疫球蛋白可以为IgG(Immunoglobulin G；免疫球蛋白G)、IgM(Immunoglobulin M；免疫球蛋白M)、IgA(Immunoglobulin A；免疫球蛋白A)、IgD(Immunoglobulin D；免疫球蛋白D)及IgE(Immunoglobulin E；免疫球蛋白E)这5种类别(同种型)中的任意一种，优选IgG或IgM，更优选IgG。
＜耐碱性＞
另外，本发明的环肽的经时稳定性和耐药品性、尤其是耐碱性优异。通过耐药品性优异，例如在抗体纯化中使用将本发明的环肽用作亲和配体的亲和层析用载体时，即使反复使用药品、尤其是碱来进行清洗，也可以维持抗体结合性，能够进一步降低抗体纯化成本。
＜＜第3方式中的例外＞＞
在本发明的第3方式中：
上述式(II)中的X表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(II)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
上述式(II)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
上述式(II)中的X8表示L-亮氨酸残基或D-亮氨酸残基。
在本发明的第3方式中，由于存在该不同点，因此有时将式(II)称为式(II’)。
＜＜第4方式中的例外＞＞
在本发明的第4方式中：
上述式(II)中的X为源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
上述式(II)中的X4及X5分别独立地表示“源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基”或“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基”，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
上述式(II)中的X6及X7分别独立地表示“源自‘L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的’侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基”，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同。
在本发明的第4方式中，由于存在该不同点，因此有时将式(II)称为式(II’)。
[环肽的合成方法]
本发明的环肽的合成方法并没有特别限定，例如能够通过有机合成化学肽合成方法或基因工程肽合成方法进行合成。
作为有机合成化学肽合成方法，能够使用液相合成法、固相合成法中的任意一种。作为本发明的多肽的合成方法，使用自动肽合成装置的固相合成法方便，因此优选。
基因工程肽合成方法为向细胞中导入基因来合成肽的方法。作为细胞，可以使用细菌、线虫细胞、昆虫细胞、哺乳类细胞、动物细胞等。
例如，能够使用四碱基密码子法导入非天然氨基酸来进行合成。并且，合成链状肽，通过使导入到环状部的氨基酸残基的侧链的交联性官能团进行反应来进行环化，由此能够进行合成。
当形成二硫键时，例如能够使源自侧链上具有硫醇基的氨基酸的2个氨基酸残基的侧链硫醇基在氧化条件下进行反应来形成二硫键。具体而言，例如，通过在2个L-高半胱氨酸残基的侧链硫醇基之间形成二硫键，能够将直链状多肽环化。
当形成硫醚键时，例如能够使源自侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基的侧链硫醇基与源自侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基的侧链氯乙酰基进行反应来形成硫醚键。具体而言，例如通过在L-高半胱氨酸残基的侧链硫醇基与N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸残基的侧链氯乙酰基之间形成硫醚键，能够将直链状多肽环化。
另外，也能够使用侧链上具有氯丙酰基等与卤代乙酰基相比亚甲基单元的数量多的卤代烷酰基的氨基酸来代替侧链上具有氯乙酰基等卤代乙酰基的氨基酸，但亚甲基单元的数量越少，环化效率越高，因此优选。例如，与卤代丙酰基(-C(＝O)-(CH2)2-X；X为卤素原子，亚甲基单元的数量为2个)相比，乙酰基(-C(＝O)-CH2-X；X为卤素原子，亚甲基单元的数量为1个)的环化效率更高，因此优选。
[本发明的环肽的用途]
本发明的环肽能够用作抗体结合性配体、抗体标记用连接物(linker)、抗体药物复合物用连接物及药物载体(医药品用连接物)等。但是，并不限定于这些。
＜抗体结合性配体及亲和层析载体＞
本发明的环肽的用途有在亲和层析的技术领域中作为抗体结合性配体的用途。
作为本发明的环肽的抗体结合性配体用途的应用，例如能够举出将本发明的环肽固定化于水不溶性载体而得到的抗体或抗体衍生物的吸附材料及亲和层析载体。
“水不溶性载体”是指实质上不溶于水的载体。作为这种载体，例如可以举出结晶性纤维素、交联纤维素、交联琼脂糖、交联葡聚糖及交联普鲁兰多糖等多糖类、丙烯酸酯类聚合物及苯乙烯类聚合物等有机载体、玻璃珠及硅胶等无机载体、以及通过它们的组合而得到的有机-有机、有机-无机等复合载体等。作为水不溶性载体，从耐碱性的观点而言，更优选多糖类或丙烯酸酯类聚合物，进一步优选琼脂糖或纤维素等多糖类。作为能够用作水不溶性载体的市售品，例如可以举出作为多孔纤维素凝胶的Cellufine GCL2000(JNCCorporation制造)(CELLUFINE为注册商标)、Cellufine MAX(JNC Corporation制造)、将烯丙基葡聚糖与亚甲基双丙烯酰胺以共价键交联而得到的Sephacryl S-1000SF(GEHealthcare公司制造)(SEPHACRYL为注册商标)、作为丙烯酸酯类载体的TOYOPEARL(TOSOHCORPORATION制造)(TOYOPEARL为注册商标)、TOYOPEARL AF-Carboxy-650(TOSOHCORPORATION制造)、TOYOPEARL GigaCap CM-650(TOSOH CORPORATION制造)、作为琼脂糖类交联载体的Sepharose CL4B(GE Healthcare公司制造)(SEPHAROSE为注册商标)及作为被环氧基活化的聚甲基丙烯酰胺的Eupergit C250L(Sigma-Aldrich公司)(EUPERGIT为注册商标)等。但是，本发明中的水不溶性载体并不仅限于这些载体或活化载体。并且，本发明中所使用的水不溶性载体从本吸附材料的使用目的及方法来看，优选表面积大，优选为具有多个适当大小的细孔的多孔体。作为载体的形态并没有特别限定，可以为珠状、纤维状、膜状及中空丝状等中的任意一种，能够选择任意形态。
将本发明的环肽固定化于水不溶性载体的方法并没有特别限定，例示出一般将蛋白质或多肽固定化于载体时所采用的方法。
可以举出如下方法：使载体与溴化氰、环氧氯丙烷、二缩水甘油醚、对甲苯磺酰氯、2,2,2-三氟乙基磺酰氯及肼等进行反应而将载体活化或者将反应性官能团导入到载体表面，与作为配体而固定化的化合物进行反应、固定化的方法；以及在存在载体和作为配体而固定化的化合物的体系中，加入如碳化二亚胺那样的缩合试剂或如甘油醛那样在分子中具有复数个官能团的试剂而使其缩合、交联而进行的固定化。
本发明中，“配体”是指对特定的物质保持某种亲和性而结合的分子。上述特定的物质并没有特别限定，但优选为抗体或抗体衍生物。配体与抗体或抗体衍生物的结合部位并没有特别限定，从通用性的观点而言，优选为抗体或抗体衍生物的恒定区。恒定区并没有特别限定，优选为Fc(fragment crystallizable；可结晶片段)区、CL区(constant regionsof a light chain；轻链恒定区)或CH区(constant regions of a heavy chain；重链恒定区)。本发明中，有时将具有与抗体或抗体衍生物的结合性的配体称为“抗体结合性配体”。
在将配体固定化于载体时，优选将配体溶解(分散)于水系溶剂(水系分散介质)或有机系溶剂(有机系分散介质)中。作为水系溶剂(水系分散介质)并没有特别限定，例如能够举出HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；；赫佩斯)缓冲液、乙酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、三盐酸缓冲液等。有机系溶剂(有机系分散介质)并没有特别限定，但优选极性有机溶剂，尤其优选DMSO(dimethyl sulfoxide；二甲基亚砜)、DMF(N,N-dimethylformamide；N,N-二甲基甲酰胺)或醇，例如可以举出甲醇、乙醇、IPA(isopropylalcohol；异丙醇)、TFE(2,2,2-trifluoroethanol；2,2,2-三氟乙醇)及HFIP(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol；1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)等。
将配体固定化的pH条件并没有特别限定，可以为酸性、中性及碱性中的任意一种，例如能够根据所使用的溶剂(分散介质)适当设定。
例如，当设为碱性时，可以将DBU(diazabicycloundecene；二氮杂双环十一烯)等碱添加到DMSO(dimethyl sulfoxide；二甲基亚砜)或醇中。
将上述吸附材料作为亲和层析用填充剂时的抗体结合性配体密度并没有特别限定，但优选0.1～1000mmol/填充剂1L，更优选0.1～100mmol/填充剂1L，进一步优选0.5～20mmol/填充剂1L。若在该范围内，则抗体结合性配体的使用量与抗体纯化性能的平衡良好，成本更低，能够高效地纯化抗体。
＜抗体标记用连接物及标记抗体＞
在免疫分析的技术领域中，本发明的环肽的用途有作为抗体标记用连接物的用途。
作为本发明的环肽作为抗体标记用连接物的用途的应用，能够举出包含抗体、标记化合物及本发明的环肽且抗体和标记化合物经由本发明的环肽结合的标记抗体。
免疫分析为利用免疫反应(抗原抗体反应)进行微量物质的检测及定量的分析方法，具有特异性高且高灵敏度的特征。
在免疫分析中，检测结合于微量物质(抗原)上的抗体(一次抗体)时，有在一次抗体上直接标记的方法及在结合于一次抗体的抗体(二次抗体)上标记的方法等。本发明的环肽能够用作用于使标记物质结合于一次抗体的连接物，也能够用作用于使标记物质结合于二次抗体的连接物。本发明的环肽具有抗体结合性(IgG(Immunoglobulin G；免疫球蛋白G)结合性)，因此也能够使用经标记的本发明的环肽来代替经标记的二次抗体。
并且，标记有多种，将放射性同位素用作标记的体系称为放射免疫测定法(RIA；radio immunoassay)，将过氧化物酶等酶用作标记的体系称为EIA(enzyme immunoassay；酶免疫测定法)，将鲁米诺等化学发光物质用作标记的体系称为CLIA(chemiluminescentimmunoassay；化学发光免疫测定法)，将FITC(fluorescein isothiocyanate；异硫氰酸荧光素)等荧光发光物质(荧光色素)用作标记物质的体系称为FIA(fluorescentimmunoassay；荧光免疫测定法)。本发明的环肽在任意一种体系中均能够用作抗体标记用连接物。
为了提高免疫分析的检测灵敏度，需要对抗体的1个分子附加多个标记，但现有的抗体标记用连接物在多个结合时会导致抗体的结合活性降低，反而有可能损害作为免疫分析的优点的特异性及灵敏度。但是，本发明的环肽即使在多个结合于抗体的情况下也能够保持抗体结构的完整性，不会使抗体的结合活性降低，因此在多个结合时也不会损害作为免疫分析的优点的特异性及灵敏度，可期待提高检测灵敏度。并且，由于是基于抗原抗体反应的结合，因此也能够进行以往难以进行的标记后的分离，能够实现标记的可逆操作。
＜抗体药物复合物用连接物及抗体药物复合物＞
在抗体药物复合物的技术领域中，本发明的环肽的用途有作为抗体药物复合物用连接物的用途。
作为本发明的环肽作为抗体药物复合物用连接物的用途的应用，例如能够举出包含抗体、药物及本发明的环肽且抗体和药物经由本发明的环肽结合的抗体药物复合物。
ADC(Antibody Drug Conjugate；抗体药物复合物)，别名也被称作武装抗体(Armed Antibody)，是将识别细胞的抗体和作为活性主体的药物(低分子药物)用适当的连接物结合而得到的药物。抗体药物复合物的作用机理大致为如下。
(1)抗体药物复合物的抗体部分结合于靶细胞表面的靶分子。
(2)抗体药物复合物被导入细胞内。
(3)在细胞内，抗体药物复合物的连接物被切断。
(4)在细胞内发挥药物(低分子药物)的药效。
抗体药物复合物中，抗体仅在发现靶分子的细胞中发挥药效，因此能够抑制全身的副作用，且在靶细胞集中发挥药效，因此与药物单体相比，非常有效且副作用少。例如，以攻击细胞分裂活跃的癌细胞为目的而研发出的抗癌剂也攻击同样以活跃的细胞分裂来维持功能的细胞，具体而言为负责免疫的细胞、消化管道的细胞、毛根细胞等，因此作为副作用，有时会出现易感染、引起腹泻、头发脱落等症状。但是，抗体药物复合物能够选择性地将抗癌剂递送至靶癌细胞，因此能够抑制抗癌剂攻击靶细胞以外的细胞而引起的副作用。
对于抗体药物复合物用连接物，不仅要求连接抗体药物复合物的抗体部分和药物部分、在血液中稳定、在细胞内将抗体和药物切断并释放，而且还要求不损害抗体的结合活性。为了提高药物的递送效率，需要在抗体的1个分子上附加大量药物，但现有的抗体药物复合物用连接物在多个结合时会导致抗体的结合活性降低，反而损害作为抗体药物复合物的优点的选择性，有可能降低对靶细胞的药物递送效率。但是，本发明的环肽即使在多个结合于抗体的情况下也能够保持抗体的结构完整性，不会使抗体的结合活性降低，因此在多个结合时也不会损害作为抗体药物复合物的优点的选择性，可期待提高向靶细胞的药物递送效率。并且，由于与现有的环肽相比，经时稳定性高，因此还可期待提高血液中的稳定性。另外，通过改变作为环状部的二硫键的侧链部分，可期待控制细胞内的药物释放性。
另外，药物可以为脂质体化的药物、高分子胶束化的药物或PEG(聚乙二醇)化的药物。
药物通过脂质体化、高分子胶束化或PEG化，在很多情况下能够实现以有效成分的生物体内稳定性、组织迁移性轮廓(profile)为代表的药物动态及细胞内动态等的改善。
＜药物载体及药物制剂＞
本发明的环肽的用途有在药物输送系统中作为药物载体的用途。
作为本发明的环肽作为药物载体的用途的应用，例如能够举出包含药物及本发明的环肽且药物和本发明的环肽直接或间接结合的药物制剂。
通过本发明的环肽结合于生物体内所存在的IgG，能够期待与上述抗体药物复合物相同的效果。药物可以直接与环肽结合，也可以以脂质体化、高分子胶束化或PEG(聚乙二醇)化的药物的形式与环肽结合。并且，也可以经由如葡聚糖那样的多糖类或亲水性聚合物与环肽结合。
并且，作为将药物结合于本发明的环肽的方法，考虑利用交联部氨基酸残基之间的二硫键。
具体而言，是还原二硫键(-S-S-)而使其开裂(-S-S--)，以交联2个硫的方式加成化合物的方法。
作为这种方法，例如已知有ThioBridge(商标)。
实施例
以下，根据实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
[实施例1]
(1)环肽的合成
使用全自动肽合成装置(PSSM-8，Shimadzu Corporation制造)合成了下述式(3)所表示的环肽(序列号3；以下，有时将该环肽称为“环肽1”。)。
DXaAYHRGELVWXbTKK……(3)
其中，Xa为源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基，Xb为源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基，在Xa-Xb之间通过N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的侧链氯乙酰基与L-高半胱氨酸的侧链硫醇基的反应而形成有硫醚键。
(2)配体的固定
在GE Healthcare公司制造的作为表面等离子共振装置的Biacore3000(Biacoa为注册商标)中设置市售的CM5(羧基甲基葡聚糖导入类型，GE Healthcare公司制造))传感器芯片，使SPR(surface plasmon resonance；表面等离子共振)用HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；赫佩斯)缓冲液(20mM HEPES-HCl，150mM NaCl，pH7.4)以10μL/min的流速稳定，并添加0.2M的EDC(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)与0.04M的NHS(N-Hydroxysuccinimide；N-羟基琥珀酰亚胺)的混合水溶液70μL。然后，利用HEPES缓冲液稀释成0.2g/L，将用0.20μm直径的PTFE(polytetrafluoroethylene：聚四氟乙烯)过滤器(ADVANTEC CO.,LTD.制造)处理的环肽1的试样液100μL供给给传感器芯片，然后，利用乙醇胺溶液实施嵌段处理，并利用氢氧化钠水溶液清洗而进行了固定化。同样地，在该传感器芯片的另一流路中未将试样固定化，添加0.2M的EDC与0.04M的NHS的混合水溶液70μL之后，进行了嵌段处理和清洗处理。以下，将所得到的固定化传感器芯片称为“固定化传感器芯片A”。
(3)结合活性的评价
在25℃下，向上述(1)中制作出的固定化传感器芯片A中历经10分钟添加3000nM的人IgG(Immunoglobulin G；免疫球蛋白G)抗体，测定刚添加后的抗体结合量，根据将环肽固定化的流路与未固定的流路的差量和环肽的固定化量计算环肽的活性，另外，计算出将比较例1的环肽5的活性设为1时的与人IgG抗体的相对结合活性。
(相对结合活性的评价基准)
相对结合活性超过20倍··············S
相对结合活性超过8倍··············A
相对结合活性超过4倍且8倍以下··········B
相对结合活性超过2倍且4倍以下··········C
相对结合活性超过1倍且2倍以下··········D
相对结合活性为1倍以下··············E
评价A、B及C表示基于本固定化的改善效果充分，评价D及E表示未显现充分的结合活性。评价S表示在评价A中发挥特别优异的改善效果，表示为“A(S)”。
通过使用显出充分的结合活性的环肽，能够与抗体特异性地结合，能够更高效地纯化抗体，从而能够进一步降低抗体的纯化成本。
(4)配体的固定
使环肽1溶解于固定化缓冲液(200mM NaHCO3，500mM NaCl，pH8.3)而制备出的10mg/mL环肽液1mL与HiTrap NHS-activated HP Columns(配体固定化用偶联柱，GEHealthcare公司制造))(HITRAP为注册商标)1mL在25℃下反应1小时。将其用乙醇胺水溶液进行嵌段、清洗，得到了环肽1的固定化载体。以下，将所得到的固定化载体称为“固定化载体A”。
(5)耐药品性的评价
在上述(4)中制作出的固定化载体A上连接chromatosystem AKTA avant 25(GEHealthcare公司制造)(AKTAAVANT为注册商标)，并进行了抗体结合容量的测定。用平衡化液(20mM磷酸缓冲液，150mM NaCl，pH7.4)使柱平衡化之后，对人IgG抗体以流速0.21mL/min添加了用标准缓冲液(20mM磷酸缓冲液，150mM NaCl，pH7.4)调整为5mg/mL的溶液15mL。然后，将载样后清洗液(20mM磷酸缓冲液，150mM NaCl，pH7.4)以相同的流速流放5mL进行清洗之后，将洗脱前清洗液(20mM磷酸缓冲液，1M NaCl，pH7.4)以相同的流速流放了5mL。然后，将洗脱液(100mM柠檬酸缓冲液，pH3.2)以相同的流速流放了5mL。另外，接着将CIP(cleaning in place；定置清洗)液(0.1M氢氧化钠)以相同的流速流放5mL，然后将再平衡液(20mM磷酸缓冲液，150mM NaCl，pH7.4)以相同的流速流放了5mL。此时，根据监测280nm的吸光度而得到的IgG(Immunoglobulin G；免疫球蛋白G)洗脱峰，将直至抗体原液的10％从载体漏出为止抗体结合于载体的量作为抗体结合容量而进行了测定。接着，在25℃下，将本固定化载体A在0.2M NaOH水溶液中静置6小时之后，同样测定载体的抗体结合容量，根据碱处理前后的抗体结合量计算出结合量变化率。
(结合量变化率的评价基准)
结合量变化率超过90％··············A
结合量变化率超过80％且90％以下·········B
结合量变化率超过70％且80％以下·········C
结合量变化率超过50％且70％以下·········D
结合量变化率为50％以下·············E
评价A、B及C表示耐药品性充分，评价D及E表示未显现充分的耐药品性。通过使用显出充分的耐药品性的环肽，清洗后也能够与抗体特异重复结合，能够长期纯化抗体，从而能够进一步降低抗体的纯化成本。
表3中示出实施例1的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例2、6]
依据实施例1合成环肽2及环肽6，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表3中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过侧链硫醇基彼此间的反应形成二硫键而相交联。
表3中示出实施例2及实施例6的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例3～5]
依据实施例1合成环肽3～5，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表3中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
Orn(乙酰基)：源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸的氨基酸残基
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表3中示出实施例3～5的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例7～12]
依据实施例1合成环肽7～12，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表3中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Dap(乙酰基)：源自N3-卤代乙酰基-L-2,3-二氨基丙酸〔(2S)-2-氨基-3-[(2-卤代乙酰基)氨基]丙酸〕的氨基酸残基
Dab(乙酰基)：源自N4-卤代乙酰基-L-2,4-二氨基丁酸〔(2S)-2-氨基-4-[(2-卤代乙酰基)氨基]丁酸〕的氨基酸残基
Orn(乙酰基)：源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸的氨基酸残基
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表3中示出实施例7～12的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例13～22]
依据实施例1合成环肽13～22，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表4中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
HmS：源自L-高丝氨酸的氨基酸残基
HmY：源自L-高酪氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表4中示出实施例13～22的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例23～53]
依据实施例1合成环肽23～53，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表5中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表5中示出实施例23～53的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[表5]
[实施例54～71]
依据实施例1合成环肽54～71，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表6中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Hcy：源自L-高半胱氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过侧链硫醇基彼此间的反应形成二硫键而相交联。
表6中示出实施例54～71的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[比较例1]
依据实施例1合成环肽91，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表6中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Glu：源自L-谷氨酸的氨基酸残基
Lys：源自L-赖氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过羧基与氨基的反应形成酰胺键而相交联。
表6中示出比较例1的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[比较例2]
依据实施例1合成环肽92，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表6中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Cys：源自L-半胱氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过侧链硫醇基彼此间的反应形成二硫键而相交联。
表6中示出比较例2的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例72～75及比较例3]
依据实施例1合成环肽72～75及环肽93，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表7中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
Pen：源自L-青霉胺的氨基酸残基
HmS：源自L-高丝氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表7中示出实施例72～75及比较例3的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例76～83及比较例4～6]
依据实施例1合成环肽78～91，并评价了相对结合活性及耐药品性。
另外，表7中，以下缩写分别表示以下所记载的氨基酸残基。
Dap(乙酰基)：源自N3-卤代乙酰基-L-2,3-二氨基丙酸〔(2S)-2-氨基-3-[(2-卤代乙酰基)氨基]丙酸〕的氨基酸残基
Dab(乙酰基)：源自N4-卤代乙酰基-L-2,4-二氨基丁酸〔(2S)-2-氨基-4-[(2-卤代乙酰基)氨基]丁酸〕的氨基酸残基
Orn(乙酰基)：源自N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸的氨基酸残基
Lys(乙酰基)：源自N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸的氨基酸残基
HmS：源自L-高丝氨酸的氨基酸残基
交联部氨基酸残基通过氯乙酰基与硫醇基的反应形成硫醚键而相交联。
表7中示出实施例72、73、74、75及比较例3的环肽的结构以及相对结合活性及耐药品性的评价结果。
[实施例/比较例的结果的说明]
＜实施例1～6＞
实施例1～6的环肽1～6的相对结合活性均为A评价，优异。
并且，在实施例1～6的环肽1～6之中，实施例2的环肽2以外的耐药品性也是A评价，优异。
实施例2的环肽2和实施例6的环肽6的交联结构均基于二硫键，但耐药品性的评价不同，前者为B，后者为A。认为这是由于，关于环状部氨基酸序列，前者为AYHRGELVW，相对于此，后者为AYHLGELVW，但关于耐药品性不同的机理，当前无法明确说明。
＜实施例7～12＞
实施例7～9及实施例10～12分别为改变源自侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基的种类的例子，实施例7～9与实施例10～12处于将源自侧链上具有氯乙酰基的氨基酸的氨基酸残基与源自L-半胱氨酸及D-半胱氨酸以外的侧链上具有硫醇基的氨基酸的氨基酸残基的位置置换的关系。
实施例7～12的环肽7～12的相对结合活性及耐药品性均为A评价，优异。
＜实施例13～22＞
实施例13～22的环肽13～22为改变环状部的外侧的源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基的例子。
在环状部的C末端侧具有源自L-丝氨酸(侧链上具有羟基的氨基酸)的氨基酸残基的环肽13(实施例13)及在N末端侧具有源自L-丝氨酸(侧链上具有羟基的氨基酸)的氨基酸残基的环肽19(实施例19)的耐药品性为B评价，除此以外，所有环肽14～18(实施例14～18)及环肽20～22(实施例20～22)的相对结合活性及耐药品性均为A评价，优异。
＜实施例23～53＞
实施例23～53的环肽23～53为在交联结构为硫醚键的情况下改变环状部的内侧的氨基酸残基的种类的实施例。
＜实施例54～71＞
实施例54～71的环肽54～71为在交联结构为二硫键的情况下改变环状部的内侧的氨基酸残基的种类的实施例。
＜实施例72～75、比较例3＞
实施例72～75的环肽72～75及比较例3的环肽93为交联结构为硫醚键时的例子，侧链上具有硫醇基的氨基酸为L-青霉胺。
在环状部包含L-丝氨酸的比较例3的环肽93的相对结合活性为A评价，但耐药品性为D评价。
＜实施例76～83、比较例4～6＞
实施例76～83的环肽76～83及比较例4～6的环肽94～96为交联结构为硫醚键时的例子，侧链上具有硫醇基的氨基酸为L-半胱氨酸。
在环状部包含L-丝氨酸的比较例4、在环状部包含L-天冬氨酸的比较例5及在环状部的N末端侧的外侧包含L-高丝氨酸的比较例6的耐药品性均为E评价，很差。
认为是受这些氨基酸残基在侧链上所具有的羟基和/或羧基的影响，但当前无法明确说明与实施例76～83相比耐药品性非常差的原因。
＜总结＞
整体来看，作为交联结构，L-高半胱氨酸残基参与的硫醚键的稳定性最高，L-高半胱氨酸残基之间的二硫键的稳定性为次高，L-青霉胺参与的硫醚键的稳定性为第三高，L-半胱氨酸参与的硫醚键的稳定性为第四高。
[实施例A]
＜在人血浆中的实验结果＞
＜＜血浆稳定性的评价＞＞
评价了实施例5中制造出的环肽5在人血浆(ProMedDx LLC.制造)中的稳定性。
将各肽调整为5μM的水溶液，向20μL的人血浆中分别添加2μL，并在室温下放置了20分钟。20分钟后，添加甲醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd制造)100μL，使反应停止。搅拌后，进行离心分离，并采集上清液，将其作为20分钟样品。另一方面，向20μL的人血浆中添加甲醇100μL之后，添加肽水溶液2μL，并搅拌、离心分离，采集上清液，将其作为0分钟样品。
使用质谱装置TRIPLE QUAD 5500(AB SCIEX PTE.LTD.制造)对各个样品进行了定量。将0分钟样品定量值设为100％时的20分钟样品定量值计算为残存率。
(残存率的评价基准)
结合量变化率超过90％··············A
结合量变化率超过80％且90％以下·········B
结合量变化率超过70％且80％以下·········C
结合量变化率超过50％且70％以下·········D
结合量变化率为50％以下·············E
将环肽的结构及评价结果示于表8的相应栏。
[实施例B]
以与实施例A相同的方式评价了实施例6中制造出的环肽6在人血浆中的稳定性。将环肽的结构及评价结果示于表8的相应栏。
[比较例C]
以与实施例A相同的方式评价了比较例1中制造出的环肽91在人血浆中的稳定性。将环肽的结构及评价结果示于表8的相应栏。
[表8]
＜＜结果的说明＞＞
环肽5(实施例A)及环肽6(实施例B)在人血浆中的结合量变化率(残存率)超过90％，在人血浆中的稳定性优异。
相对于此，环肽91(比较例C)的结合量变化率(残存率)为50％以下，在人血浆中的稳定性差。
在人血浆中的稳定性为将本发明的环肽作为抗体药物复合物或药物制剂而利用时的重要特性，结合量变化率(残存率)越大，在血液中越难以与药物分离，因此有利于向靶进行准确的药物输送及抑制副作用。
[序列表]
基于国际专利合作条约的国际申请书W-5923PCT环肽、亲层析JP1608135320161021----00260157151602210379正常20161021161101201609151052110950_P1AP101__W-_25.app。
序列表
<110> 富士胶片株式会社
<120> 环肽
<130> 16F02533
<150> JP 2015-209030
<151> 2015-10-23
<150> JP 2016-206753
<151> 2016-10-21
<160> 91
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列-1
<400> 1
Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列-2
<400> 2
Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp
1 5
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
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Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2 and Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2 and Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
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1 5 10 15
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<212> PRT
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<220>
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<222> (2)..(2)
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Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
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<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_4
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa4为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa14为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa4与Xaa14经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa4为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa14为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa4与Xaa14经由硫醚键结合.
<400> 6
Lys Lys Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr
1 5 10 15
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_5
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 7
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_6
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 8
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_7
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 9
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_8
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 10
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 11
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_9
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可以为任意天然存在的氨基酸
<400> 11
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_10
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 12
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 13
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_11
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 13
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_12
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 14
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_13
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 15
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Ser Lys Lys
1 5 10 15
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_14
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa13为氨基酸残基，源自L-高丝氨酸.
<400> 16
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Xaa Lys Lys
1 5 10 15
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_15
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 17
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Asp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_16
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 18
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Glu Lys Lys
1 5 10 15
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_17
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 19
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Tyr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_18
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa13为氨基酸残基，源自L-高酪氨酸.
<400> 20
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Xaa Lys Lys
1 5 10 15
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_19
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 21
Ser Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_20
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 22
Thr Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_21
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa1为氨基酸残基，源自L-高丝氨酸.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 23
Xaa Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_22
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 24
Glu Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_23
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa可以为任意天然存在的氨基酸
<400> 25
Asp Xaa Ala Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_24
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa可以为任意天然存在的氨基酸
<400> 26
Asp Xaa Ala Ala Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys
1 5 10 15
Lys
<210> 27
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_25
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa可以为任意天然存在的氨基酸
<400> 27
Asp Xaa Ala Ala Ala Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr
1 5 10 15
Lys Lys
<210> 28
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_26
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 28
Asp Xaa Ser Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_27
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 29
Asp Xaa Thr Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_28
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 30
Asp Xaa Ala Phe His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_29
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 31
Asp Xaa Ala His His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_30
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 32
Asp Xaa Ala Val His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_31
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 33
Asp Xaa Ala Met His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_32
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 34
Asp Xaa Ala Tyr Tyr Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_33
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 35
Asp Xaa Ala Tyr Trp Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_34
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 36
Asp Xaa Ala Tyr His Met Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_35
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 37
Asp Xaa Ala Tyr His Phe Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_36
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 38
Asp Xaa Ala Tyr His His Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_37
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 39
Asp Xaa Ala Tyr His Val Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_38
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 40
Asp Xaa Ala Tyr His Ile Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_39
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 41
Asp Xaa Ala Tyr His Asn Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_40
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 42
Asp Xaa Ala Tyr His Trp Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_41
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 43
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Asp Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 44
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_42
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 44
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Glu Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 45
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_43
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 45
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Asp Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 46
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_44
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 46
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_45
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 47
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Arg Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 48
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_46
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 48
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly His Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 49
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_47
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 49
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Met Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_48
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 50
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Asn Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_49
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 51
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Ile Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_50
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 52
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Met Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_51
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 53
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Lys Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_52
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 54
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Arg Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_53
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 55
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Ile Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_54
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 56
Asp Xaa Ser Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_55
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合..
<400> 57
Asp Xaa Thr Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 58
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_56
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 58
Asp Xaa Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_57
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 59
Asp Xaa Ala Phe His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_58
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 60
Asp Xaa Ala His His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_59
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 61
Asp Xaa Ala Tyr Tyr Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_60
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 62
Asp Xaa Ala Tyr His Met Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_61
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 63
Asp Xaa Ala Tyr His Phe Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_62
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 64
Asp Xaa Ala Tyr His His Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_63
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 65
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Asp Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 66
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_64
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 66
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Met Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_65
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 67
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly His Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 68
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_66
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 68
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Asn Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_67
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 69
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Ile Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_68
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 70
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Met Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_69
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 71
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Lys Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_70
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 72
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Arg Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_71
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自
L-高半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 73
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Ile Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_72
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 74
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_73
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 75
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_74
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 76
Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_75
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa13为氨基酸残基，源自L-高丝氨酸.
<400> 77
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Xaa Lys Lys
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_76
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 78
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_77
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 79
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_78
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 80
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_79
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 81
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_80
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-3-[（2-氯乙酰基）氨基]丙酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 82
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_81
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
（2S）-2-氨基-4-[（2-氯乙酰基）氨基]丁酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 83
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Cyclic peptide 87
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-δ-氯乙酰基-L-鸟氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 84
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_83
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 85
Asp Xaa Ala Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_91
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-谷氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由酰胺键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自L-谷氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-赖氨酸.
Xaa2与Xaa12经由酰胺键结合.
<400> 86
Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 87
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_92
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2与Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由二硫键结合.
<400> 87
Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_93
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-青霉胺.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 88
Asp Xaa Ser Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 89
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_94
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 89
Asp Xaa Ser Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_95
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 90
Asp Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 环肽_96
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa1为氨基酸残基，源自L-高丝氨酸.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa2为氨基酸残基，源自
N-ε-氯乙酰基-L-赖氨酸.
Xaa12为氨基酸残基，源自L-半胱氨酸.
Xaa2与Xaa12经由硫醚键结合.
<400> 91
Xaa Xaa Ala Tyr His Arg Gly Glu Leu Val Trp Xaa Thr Lys Lys
1 5 10 15
Claims (10)
1.一种环肽，其由下述式(I)表示，
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC……(I)
式(I)中，
RN表示N末端基；
RC表示C末端基；
X1表示L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-精氨酸残基；
X2表示L-缬氨酸残基或L-异亮氨酸残基；
X3为L-色氨酸残基；
Xa及Xb分别独立地表示源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，且经由二硫键结合；或者，Xa及Xb中一个表示源自L-高半胱氨酸或D-高半胱氨酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合；
Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn分别表示连续的g个X、连续的h个X、连续的i个X、连续的j个X、连续的m个X及连续的n个X；
X表示氨基酸残基，当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
g、h、i及j分别独立地为0以上的整数；
m及n为同时满足0≤m≤9、0≤n≤9及3≤m+n≤9的整数；
k为1以上的整数，当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤50。
2.根据权利要求1所述的环肽，其由下述式(IA)表示，
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC……(IA)
式(IA)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xg、Xh、Xm、Xn、X、g、h、m、n及k的含义与所述式(I)中的含义相同；
X4 r、X5 s、Xp1、Xp2、Xq1及Xq2分别表示连续的r个X4、连续的s个X5、连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X及连续的q2个X；
X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤50。
3.根据权利要求1所述的环肽，其由下述式(IB)表示，
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(IB)
式(IB)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm、Xn、X、i、j、m、n及k的含义与所述式(I)中的含义相同；
X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50。
4.根据权利要求1所述的环肽，其由下述式(IC)表示，
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(IC)
式(IC)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、X、m、n及k的含义与所述式(I)中的含义相同；
Xp1、Xp2、Xq1、Xq2、X4 r、X5 s、X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X、连续的q2个X、连续的r个X4、连续的s个X5、连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
X4及X5分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基或源自侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
X6及X7分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50。
5.一种环肽，其由下述式(I’)表示，
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC……(I’)
式(I’)中，
RN表示N末端基；
RC表示C末端基；
X1表示L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-精氨酸残基；
X2表示L-缬氨酸残基或L-异亮氨酸残基；
X3表示L-色氨酸残基；
Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合；或者，Xa及Xb中一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基，另一个表示源自侧链上具有卤代乙酰基的氨基酸的氨基酸残基，且经由硫醚键结合；
Xg、Xh、Xi、Xj、Xm及Xn分别表示连续的g个X、连续的h个X、连续的i个X、连续的j个X、连续的m个X及连续的n个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
g、h、i及j分别独立地为0以上的整数；
m及n为同时满足0≤m≤9、0≤n≤9及3≤m+n≤9的整数；
k为1以上的整数，当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤g+h+(i+j+m+n+5)×k≤50，
所述式(I’)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn为下述式(1)所表示的氨基酸序列，
A-Y-H-L-G-E-L-V-W……(1)
式(1)中，
A表示L-丙氨酸残基；
Y表示L-酪氨酸残基；
H表示L-组氨酸残基；
L表示L-亮氨酸残基；
G表示甘氨酸残基；
E表示L-谷氨酸残基；
V表示L-缬氨酸残基；
W表示L-色氨酸残基。
6.根据权利要求5所述的环肽，其由下述式(I’A)表示，
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC……(I’A)
式(I’A)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xg、Xh、Xm、Xn、g、h、m、n及k的含义与所述式(I’)中的含义相同；
X4 r、X5 s、Xp1、Xp2、Xq1及Xq2分别表示连续的r个X4、连续的s个X5、连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X及连续的q2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X4及X5，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤g+h+(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k≤50，
所述式(I’A)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn为所述式(1)所表示的氨基酸序列。
7.根据权利要求5所述的环肽，其由下述式(I’B)表示，
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(I’B)
式(I’B)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm、Xn、i、j、m、n及k的含义与所述式(I’)中的含义相同；
X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X6及X7，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、Xi、Xj、Xm及Xn分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤(i+j+m+n+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50，
所述式(I’B)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn为所述式(1)所表示的氨基酸序列。
8.根据权利要求5所述的环肽，其由下述式(I’C)表示，
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC……(I’C)
式(I’C)中，
RN、RC、X1、X2、X3、Xa、Xb、Xm、Xn、m、n及k的含义与所述式(I’)中的含义相同；
Xp1、Xp2、Xq1、Xq2、X4 r、X5 s、X6 t、X7 u、Xv1、Xv2、Xw1及Xw2分别表示连续的p1个X、连续的p2个X、连续的q1个X、连续的q2个X、连续的r个X4、连续的s个X5、连续的t个X6、连续的u个X7、连续的v1个X、连续的v2个X、连续的w1个X及连续的w2个X；
关于X，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的氨基酸的氨基酸残基，
当X为复数个时，复数个X彼此可以相同也可以不同；
关于X4及X5，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸及D-高丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自侧链上具有羧基的氨基酸的氨基酸残基、或源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有羟基的氨基酸的氨基酸残基，
当X4或X5为复数个时，复数个X4或X5彼此可以相同也可以不同；
关于X6及X7，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-半胱氨酸或D-半胱氨酸的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、L-精氨酸及D-精氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，分别独立地表示源自侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当Xa及Xb中的一个表示源自L-青霉胺或D-青霉胺的氨基酸残基时，分别独立地表示源自L-丝氨酸及D-丝氨酸以外的侧链上具有固定化官能团的氨基酸的氨基酸残基，
当X6或X7为复数个时，复数个X6或X7彼此可以相同也可以不同；
p1、p2、q1及q2分别独立地为0以上的整数；
r及s分别为满足0≤r≤5、0≤s≤5及1≤Max(r，s)≤5的整数，其中，关于Max(r，s)，当r≠s时表示r和s这两个数中大的数，当r＝s时表示r或s；
t及u分别为满足0≤t≤5、0≤u≤5及1≤Max(t，u)≤5的整数，其中，关于Max(t，u)，当t≠u时表示t和u这两个数中大的数，当t＝u时表示t或u；
v1、v2、w1及w2分别独立地为0以上的整数；
当k≥2时，重复单元[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]中的X1、X2、X3、Xa、Xb、X4 r、X5 s、Xm、Xn、Xp2、Xp1、Xq1及Xq2分别在各重复单元之间可以相同也可以不同，
满足8≤(m+n+p1+p2+q1+q2+r+s+5)×k+t+u+v1+v2+w1+w2≤50，
所述式(I’C)中的氨基酸部分序列Xm-X1-X2-X3-Xn为所述式(1)所表示的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的环肽，其为抗体结合性配体。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的环肽，其为抗体标记用连接物。
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