CN108125939A - 治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤的药物，所述药物含有如下式所示的活性成分。

Description

治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤的药物
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及木豆素衍生物及其应用，即木豆素衍生物在制备预防和治疗艾滋病神经系统损伤药物方面的应用，尤其是在预防和治疗HIV-1Tat蛋白所致神经元损伤药物方面的应用。
背景技术
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症，系感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫功能障碍性疾病。HIV属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，它进入人体后，选择性的侵犯CD4+T淋巴细胞，导致机体细胞免疫的严重受损，使机体肿瘤的易感性和机会感染的发生率因而增加。感染HIV的单核细胞可通过血脑屏障进入中枢神经系统，直接损害大脑、脊髓和周围神经。
HIV相关神经认知功能紊乱(HAND，HIV-assotiated neurocognitivedisorders)，以运动、行为和认知障碍为特征，近期根据病情严重程度被分为三种形式：无症状神经认知功能损伤(Asymptomatic neurocognitive impairment,ANI)，轻度神经认知功能紊乱(mild neurocognitive disorder,MND)和HIV相关痴呆(HIV associateddementia,HAD)。
HIV-1造成神经损伤的详细机制有待深入研究，但可以肯定的是HIV-1具有神经毒性的蛋白通过直接或间接的形式损伤神经元，是HAND发病的根本原因。HIV在感染15天后就可进入CNS(centralnervoussystem，CNS)，穿越血脑屏障的单核细胞释放病毒颗粒，然后感染脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞。与CNS病毒载量相比，HAD症状与神经元丢失、损伤关系更紧密(Kaul M,HIV-1infection and AIDS:consequences for the central nervoussystem.[J].Cell Death Differ 2005；12(Suppl1))，其损伤可分为直接损伤和间接损伤。直接损伤指HIV蛋白可以直接诱导神经元凋亡，减少神经树突和树突棘数量、损伤突触连接；间接损伤指由HIV感染的小胶质细胞或星形胶质细胞损伤神经元功能和神经再生(Kathryn A.HIV-Associated Neurocognitive Disorder:Pathogenesis andTherapeutic Opportunities.,J.neurimmune.pharamac，2010，5:294-309；Hazleton JE.Novel mechanisms of central nervous system damagein HIV infection.HIV AIDS(Auckl).2010，2:39-49)。神经再生与HAND发生也有关系；宿主因素对HAND发生也有影响。
Tat是HIV-1基因组编码的蛋白，具有神经毒性，是诱导HAND发生的重要因素。Tat可以通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体诱导神经元凋亡(Eugenin EA.HIV-tat inducesformation of an LRP-PSD-95-NMDAR-nNOS complex that promotes apoptosis inneurons and a strocytes.Proc Natl Acad Sci.2007，104(9):3438–3443)；Tat还可以诱导星形胶质细胞凋亡，而星形胶质细胞对神经元有支持、营养和保护作用，其丢失和无能对神经损伤有重要作用；另外，Tat和HIV编码的Gp120蛋白还能够刺激小胶质细胞和星形胶质细胞释放TNF-α、IL-1β破坏血脑屏障使更多的病毒或感染细胞进入脑内。Gp120且能通过神经元表面的CXCR4和CCR5直接诱导其凋亡；HIV的LTR、Nef、Vpr都有神经毒性，但现有研究结果表明其神经毒性可能远小于Tat和Gp 120(Jayadev S.Host and viral factorsinfluencing the pathogenesis of HIV-associated neurocognitive disorders.JNeuroimmune Pharmacol.2009，4(2):175-89)。
木豆(CaJanuscaJanL.)是豆科木豆属植物，具有广泛的药用价值，木豆种子主要功用有治疗肝肾水肿、血淋、痔疮下血等，木豆根具有清热解毒、利湿止血、止痛、杀虫等功效，主治咽喉肿痛、痔疮下血、血淋水肿、小便不利等。木豆叶则具有解毒消肿功效，主治小儿水痘、痈疽疮毒等。木豆叶中含有大量的芪类化合物，如木豆素，木豆素A，木豆素C，此类化合物具有广泛的药理作用，如抗骨质疏松，芪类提取物能有效促进骨细胞形成及抑制骨细胞吸收的作用(参见CN201110439347.X)；在治疗高脂血症方面，木豆芪类提取物可明显降低异常升高的血清TC和TG以及血清LDL-C水平(参见CN101204418A,2008.6.25.)。此外，木豆叶芪类提取物还具有抗脑缺血缺氧损伤作用，对脑缺血时脑组织中脑细胞膜及微血管膜的稳定性有保护作用(参见中药新药与临床药理,2006,17(3):172-174)。
CN201110439347.X虽然公开了一组木豆素结构类似化合物及其在抗丙肝病毒和抗艾滋病毒的应用。但是，天然提取的木豆素化合物活性有限，特别是在治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤中的作用有限。因此，如何获得对治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤更加有效的药物是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗艾滋病毒感染后致神经炎症介导神经元损伤的药物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明一方面涉及一种药物，其特征在于所述药物为木豆素衍生物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的木豆素衍生物具有如下式所示的化学结构：
在本发明的一个优选的实施方式中，所述药物还包含其它治疗艾滋病的药物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的其它治疗艾滋病的药物包括但不限于齐多夫定、地丹诺辛。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物为注射剂、片剂、胶囊剂、缓释制剂。
本发明另一方面还涉及上述木豆素衍生物在制备预防和治疗艾滋病神经系统损伤药物方面的应用，尤其是在预防和治疗HIV-1Tat蛋白所致神经元损伤药物方面的应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：合成实施例
合成方法：
木豆素结构类似化合物按CN201110439347.X获得，金刚烷胺购自Sigma化学试剂公司，其它为实验室常备试剂。将三乙胺溶解于乙酸乙酯中，按摩尔比1:1加入木豆素结构类似化合物和金刚烷胺，搅拌条件下依次加入摩尔比过量的HOBT和DCC，反应完成之后过滤除去沉淀，滤液减压浓缩干燥，加入乙醚萃取两次，合并乙醚层，并用饱和食盐水洗，干燥。过滤，减压浓缩除去乙醚，剩余物用石油醚：乙酸乙酯＝1:4过硅胶柱，得白色固体即为目标产物。MS m/z＝471(M+)对目标产物进行元素分析
计算值：C：78.95H：7.91O：10.18N：2.97
实测值：C：78.86H：7.89O：10.26N：2.99
实施例2：药效学实验
(一)主要试剂、细胞和仪器
HIV-1Tat蛋白购自深圳柏万森生物贸易有限公司(美国Prospec公司生产)。大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞株(PC12)购自中国科学院上海细胞所。MTT购自Sigma公司；LDH(乳酸脱氢酶)检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；Tunel检测试剂盒购于美国promega公司。灭活胎牛血清购于杭州四季青生物工程材料有限公司；马血清和DMEM培养基及MEM培养基均购自购于Gibco公司；其它试剂均为分析纯。酶标仪(美国BIOTEK公司)；奥林巴斯显微成像系统(Olympus，
FV10)；Mcllwain组织自动切片机(CAMPDEN，220-240)；震荡切片机(LR59590，USA)。
PC12细胞是大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞株，是一种类神经元细胞系，具有与神经元类似的生长特性，常用于神经退行性疾病的药物筛选、效果评价及机制研究。
(二)实验方法
1、实验设计与分组
实验共分为对照组、Tat蛋白损伤组、药物作用组、药物保护组和阳性对照组五个组，具体见表1。
表1、实验分组与设计
组别 培养液成分
空白对照组 培养基
Tat蛋白损伤组 培养基+Tat蛋白
药物作用组 培养基+100μg/mL目标化合物
药物保护组 培养基+Tat蛋白+100μg/mL目标化合物
阳性对照组 培养基+Tat蛋白+100μg/mL木豆素结构类似化合物
2、MTT法检测木豆素衍生物对PC12细胞存活率的影响
PC12细胞于含10％灭活胎牛血清、100U·mL-1青霉素和100μg·mL-1链霉素的DMEM培养基中，在37℃，5％CO2的培养箱中进行常规培养。取上述对数生长期的细胞，以5×103个/孔接种于96孔板中，细胞贴壁培养24h后，根据实验分组设计，药物作用组、阳性对照组和药物保护组加入目标化合物或木豆素结构类似化合物；继续培养4h后，药物保护组和Tat蛋白损伤组中加入Tat蛋白使其浓度为160μmol·mL-1；再继续培养24h，每孔加入20μl MTT(5mg·mL-1)，37℃孵育4h，吸弃培养液，每孔加入150μl DMSO，振荡10min，采用酶标仪在570nm处检测OD值，从而计算出各组的活细胞数量。实验重复3次。
细胞存活率＝(各组细胞A570/正常细胞A570)×100％。实验结果如下表2所示。
表2、MTT法检测木豆素衍生物对PC12细胞存活率的影响
组别 细胞存活率(％)
空白对照组 99±3
Tat蛋白损伤组 52±6
药物作用组 98±5
药物保护组 92±5
阳性对照组 68±7
3、PC12细胞培养上清LDH检测
PC12细胞于含10％灭活胎牛血清、100U·mL-1青霉素和100μg·mL-1链霉素的DMEM培养基中，在37℃，5％CO2的培养箱中进行常规培养。待其生长至对数生长期，胰酶消化，以5×103个/孔接种于96孔板中，细胞培养24h后，根据实验分组设计，药物保护组加入不同浓度的丹酚酸A或丹参酮ⅡA，继续培养4h后，药物保护组和Tat损伤组再加入Tat蛋白，使其浓度为160μmol·mL-1；再继续培养24h，检测细胞培养上清中的LDH酶活性(细胞死亡时细胞内的LDH释放)。按照LDH试剂盒说明书进行操作，采用酶联免疫检测仪在450nm处检测OD值，并计算不同组别的LDH酶活性。实验重复3次。实验结果如下表3所示。
表3、PC12细胞培养上清LDH检测
组别 LDH酶活性
空白对照组 89.53±23.36
Tat蛋白损伤组 392.20±21.62
药物作用组 83.35±25.46
药物保护组 205.89±22.58
阳性对照组 358.71±20.39
从上述试验结果来看，相比于木豆素结构类似化合物，本发明的目标化合物对于HIV-1Tat蛋白所致神经损伤具有很好的保护作用，可用于制备预防和治疗艾滋病神经元损伤的药物和保健品。

Claims (6)

1.一种药物，其特征在于所述药物含有木豆素衍生物作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物，所述的木豆素衍生物具有如下式所示的化学结构：
3.根据权利要求1所述的药物，所述药物还包含其它治疗艾滋病的药物。
4.根据权利要求3所述的药物，所述的其它治疗艾滋病的药物包括但不限于齐多夫定、地丹诺辛。
5.根据权利要求3所述的药物，所述的药物为注射剂、片剂、胶囊剂、缓释制剂。
6.上述木豆素衍生物在制备预防和治疗艾滋病神经系统损伤药物方面的应用，尤其是在预防和治疗HIV-1Tat蛋白所致神经元损伤药物方面的应用。
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