CN108117534A - 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 - Google Patents
苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108117534A CN108117534A CN201611073277.2A CN201611073277A CN108117534A CN 108117534 A CN108117534 A CN 108117534A CN 201611073277 A CN201611073277 A CN 201611073277A CN 108117534 A CN108117534 A CN 108117534A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- alkene
- amine
- propyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **CN(*)Cc1ccc(**C**2)c2c1 Chemical compound **CN(*)Cc1ccc(**C**2)c2c1 0.000 description 13
- HCRIQIBDBDXUEG-ONEGZZNKSA-N CN(C/C=C/c(cc1)ccc1C(OC)=O)Cc(cc1)cc2c1OCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c(cc1)ccc1C(OC)=O)Cc(cc1)cc2c1OCO2 HCRIQIBDBDXUEG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IJPWGFTUCJMWIT-NSCUHMNNSA-N CN(C/C=C/c(cc1)ccc1Cl)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c(cc1)ccc1Cl)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 IJPWGFTUCJMWIT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UUURZWBUFNDNIQ-ONEGZZNKSA-N CN(C/C=C/c(cc1)ccc1OC)Cc1ccc2OCCOc2c1 Chemical compound CN(C/C=C/c(cc1)ccc1OC)Cc1ccc2OCCOc2c1 UUURZWBUFNDNIQ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- UDDAOUHBDQNCJQ-DUXPYHPUSA-N CN(C/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1Cl)CC1=CC2OCCCC2C=C1 Chemical compound CN(C/C=C/c(ccc(Cl)c1)c1Cl)CC1=CC2OCCCC2C=C1 UDDAOUHBDQNCJQ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- DYKWGYHCENXIFA-ONEGZZNKSA-N CN(C/C=C/c(ccc(OC)c1)c1F)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c(ccc(OC)c1)c1F)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 DYKWGYHCENXIFA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- XCJPGQGOAHTXBS-QPJJXVBHSA-N CN(C/C=C/c(cccc1)c1F)Cc1cc(OCCC2)c2cc1 Chemical compound CN(C/C=C/c(cccc1)c1F)Cc1cc(OCCC2)c2cc1 XCJPGQGOAHTXBS-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- UWCMMAXXKKLYQT-NSCUHMNNSA-N CN(C/C=C/c1ccc(C(F)(F)F)c(F)c1)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c1ccc(C(F)(F)F)c(F)c1)Cc(cc1)cc2c1OCCO2 UWCMMAXXKKLYQT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- GQMFNHAAQJJKLA-NSCUHMNNSA-N CN(C/C=C/c1ccc(C(F)(F)F)cc1)Cc1ccc2OCCOc2c1 Chemical compound CN(C/C=C/c1ccc(C(F)(F)F)cc1)Cc1ccc2OCCOc2c1 GQMFNHAAQJJKLA-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- DIRIADFKXLYKHI-DUXPYHPUSA-N CN(C/C=C/c1ccc[o]1)Cc(cc1)cc2c1OCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c1ccc[o]1)Cc(cc1)cc2c1OCO2 DIRIADFKXLYKHI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- DDQKRBWPWYJHEV-DUXPYHPUSA-N CN(C/C=C/c1ccc[s]1)Cc(cc1)cc2c1OCC2 Chemical compound CN(C/C=C/c1ccc[s]1)Cc(cc1)cc2c1OCC2 DDQKRBWPWYJHEV-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- ZKADFDPJJIECHI-QPJJXVBHSA-N CN(C/C=C/c1cccc(OC)c1)Cc(cc1)cc2c1OCCCO2 Chemical compound CN(C/C=C/c1cccc(OC)c1)Cc(cc1)cc2c1OCCCO2 ZKADFDPJJIECHI-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ILBRBTMKTRSRHN-DUXPYHPUSA-N CN(CC(C1)C=CC2=C1OCCC2)C/C=C/c1ccc(C(F)F)cc1 Chemical compound CN(CC(C1)C=CC2=C1OCCC2)C/C=C/c1ccc(C(F)F)cc1 ILBRBTMKTRSRHN-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- YIEKAROZFMDXMX-UHFFFAOYSA-N CNCC(CC1)=CC2=C1OCO2 Chemical compound CNCC(CC1)=CC2=C1OCO2 YIEKAROZFMDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWFHKGUXDRQTA-ONEGZZNKSA-N Cc1ccc(/C=C/CN(C)Cc2ccc3OCOc3c2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(/C=C/CN(C)Cc2ccc3OCOc3c2)cc1 PKWFHKGUXDRQTA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FWZOOPLHGYIYCO-QPJJXVBHSA-N FC(C/C=C/c1ccccc1)(F)F Chemical compound FC(C/C=C/c1ccccc1)(F)F FWZOOPLHGYIYCO-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- YBAMXMIBYUUQIB-OWOJBTEDSA-N FC(c1ccc(/C=C/CNCc(cc2)cc3c2OCO3)c(F)c1)(F)F Chemical compound FC(c1ccc(/C=C/CNCc(cc2)cc3c2OCO3)c(F)c1)(F)F YBAMXMIBYUUQIB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NHBAXTALHBWCMW-UXBLZVDNSA-N O/N=C/c1cc(OCC2)c2cc1 Chemical compound O/N=C/c1cc(OCC2)c2cc1 NHBAXTALHBWCMW-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N OCc(cc1)cc2c1OCO2 Chemical compound OCc(cc1)cc2c1OCO2 BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种苯并含氧脂肪环取代甲胺类化合物及其用途,涉及所述苯并含氧脂肪环取代甲胺类化合物即式I所示化合物或其药学上可接受的盐,以及其在制备金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物中的运用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,更具体涉及苯并含氧脂肪环甲胺类化合物化合物及其制备方法和用途。
背景技术
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)是世界范围内导致医疗保健相关感染最常见的病原体,从发现至今,SA的感染几乎遍及全球。作为革兰氏阳性菌的代表,它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌,可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、脑膜炎、败血症、脓毒症等全身感染。SA的感染可分医院获得性感染和社区获得性感染,后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。目前不仅发现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus,MRSA),还出现了极高耐药性(XDR)和完全耐药性(TDR)的MRSA;甚至出现了万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus,VISA)、糖肽类抗生素中度耐药的金黄色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateStaphylococcus aureus,GISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Vancomycin-resistantStaphylococcus aureus,VRSA)。因MRSA对多种抗菌药物耐药,导致感染治疗困难,病死率较高,濒临“无药可救”的状况,给临床治疗造成严重的困难,已成为全球公共卫生体系的重大危害,被称为“超级细菌”。
随着生命科学及医学的发展,人们发现病原菌包括金黄色葡萄球菌具有致病性是因为它们通过产生各种各样的毒力因子(Virulence factor)以帮助细菌的定植、粘附、细胞毒性、免疫逃避等从而使得细菌成功地实施了感染。抗细菌毒力的药物(Anti-virulencedrugs)正在成为新型抗细菌感染药物研究所关注的热点。抗细菌毒力的药物对已经产生耐药的菌株可能有效,因为无论对抗生素耐药的菌株还是敏感菌株而言,它们在致病性的分子机理方面,一般来说是类似的。
综上所述,本领域迫切需要研发出新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物,尤其是抗金黄色色素合成的抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并含氧脂肪环甲胺类化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、及其用途。
本发明第一方面,提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体:
式中,
R1为H、取代或未取代的C1-C10烷基;
R2为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的-(C=C)-p和取代或未取代的C2-C6炔基,其中p为2-5的正整数;
R3为H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基;
X、Y各自独立地为碳原子或氧原子;
n为1-4的整数(较佳地n为2);
其中,所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-NH-(C=O)-C1-C6烷基、-(C=O)-O-C1-C4烷基C1-C4烷氧基。
在另一优选例中,所述R1为甲基。
在另一优选例中,所述X为碳原子且Y为氧原子。
在另一优选例中,所述X为氧原子且Y为氧原子。
在另一优选例中,所述X为氧原子且Y为碳原子。
在另一优选例中,所述R2为取代或未取代的C2-C6烯基或取代或未取代的-(C=C)-p,其中p为2-4的正整数。
在另一优选例中,所述R2为乙烯基、丁二烯基或己三烯基。
在另一优选例中,所述R3为氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基。
在另一优选例中,所述R3为取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C5-C6杂芳环基、萘环基、苯基,其中所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-NH-(C=O)-C1-C6烷基、-(C=O)-O-C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中,所述R3为取代的苯基,所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、甲酯基、-NH-(C=O)-C1-C6烷基、硝基或苯基,较佳地所述取代指具有1个或2个选自下组的取代基:氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、甲酯基或苯基。
在另一优选例中,所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自下组:
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(IA-01);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-02);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-03);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-04);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-05);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-06);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-07);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-08);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-09);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-10);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IA-11);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IA-12);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-13);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-14);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-15);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-16);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-17);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-18);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-19);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IA-20);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-21);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-22);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-23);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(IA-24);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-25);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-26);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IA-27);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IA-28);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-29);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IA-30);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-31);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(IA-32);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-33);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-34);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-35);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-36);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-37);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-38);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-01);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-02);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基--(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-03);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-04);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-05);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-06);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-07);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3--(2-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-08);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-09);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3--(3-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-10);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-11);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-12);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-13);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-14);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-15);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-16);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-17);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-18);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-19);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-20);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-21);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-22);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-23);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IB-24);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IB-25);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-26);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-27);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-环己烷-丙-2-烯-1-胺(IB-28);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙-2-烯-1-胺(IB-29);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IB-30);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-31);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-乙酰氨基)-丙-2-烯-1-胺(IB-32);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-33);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-34);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-35);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-36);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-37);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IB-38);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-39);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IC-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-02);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-03);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-04);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-05);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-06);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-07);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-08);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-09);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-10);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IC-11);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IC-12);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-13);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-14);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-15);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-16);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-17);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-18);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-19);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IC-20);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-21);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-22);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-23);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-24);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-25);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-26);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(Ic-27);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(Ic-28);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-29);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(Ic-30);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-31);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(Ic-32);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-33);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-34);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-35);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-36);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-37);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-38);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(ID-01);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-02);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-03);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-04);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-05);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-06);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-07);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-08);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-09);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-10);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(ID-11);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(ID-12);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-13);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-14);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-15);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-16);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-17);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-18);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-19);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(ID-20);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-21);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-22);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-23);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(ID-24);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-25);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-26);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(ID-27);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(ID-28);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-29);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(ID-30);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-31);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(ID-32);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-33);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-34);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-35);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-36);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-37);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-38);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-01);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-02);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-03);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-04);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-苯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-05);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-06);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-甲苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-07)
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-08);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-09);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-10);
(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-11);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IF-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-02);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-03);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-04);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-05);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-06);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-07);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-08);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-09);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-10);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IF-11);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IF-12);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-13);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-14);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-15);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-16);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-17);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-18);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-19);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IF-20);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-21);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-22);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-23);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(IF-24);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-25);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-26);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IF-27);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IF-28);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-29);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IF-30);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-31);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(IF-32);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-33);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-34);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-35);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-36);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-37);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-38);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙酰氨基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-39);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XVIII);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IG-01);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-异丙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IG-02);
(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(XXII);
(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-N-乙基-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(IH-01);
(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-N-异丙基-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(IH-02);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XXIV);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-乙基3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(II-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-异丙基3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(II-02);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XXVII);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-N-乙基-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IJ-01);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-N-异丙基-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IJ-02);
(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXI);
(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IK-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXIV);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IL-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-异丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IL-02);
(E,E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-01);
(E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-02);
(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-03);
(E,E,E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-04);
(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-05);
(E,E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-01);
(E,E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-02);
(E,E,E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-03);
(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-04);
N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-丙胺(IO-01);
N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-1-丙胺(IO-02);
N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-1-丙胺(IO-03);
N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1-丙胺(IO-04);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-01);
(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IP-02);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-03);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-04);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IP-05);
(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-01);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-02);
(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-03);
(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基--5-(4-三氟甲基苯基)-4-烯-1-戊胺(IQ-04);
N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-01);
N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-02);
N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-03);
N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-2-1-丙炔胺(IS-01);
N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-2-1-丙炔胺(IS-02);或
N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-2-1-丙炔胺(IS-03)。
本发明第二方面,提供一种药物组合物,所述药物组合物包括:
(1)如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体;和
(2)药学上可接受的载体。
本发明第三方面,提供一种抗菌药物,所述抗菌药物包括:
(1)如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或如本发明第二方面所述的药物组合物;和/或
(2)选自下组的药物:青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类和硝咪唑类。
在另一优选例中,所述青霉素类选自下组:盘尼西林、甲氧西林、阿莫西林、氨苄西林和美罗培南。
在另一优选例中,所述头孢菌素类选自下组:头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒。
在另一优选例中,所述β-内酰胺酶抑制剂选自阿莫西林克拉维酸钾和阿莫西林舒巴坦。
在另一优选例中,所述氨基糖苷类选自下组:丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星和链霉素。
在另一优选例中,所述酰胺类为氯霉素。
在另一优选例中,所述糖肽类选自下组:万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁和达托霉素。
在另一优选例中,所述大环内酯类选自下组:红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素阿齐红霉素、罗红霉素和克拉霉素。
在另一优选例中,所述四环素选自下组:四环素、多西环素、土霉素米诺环素和替加环素。
在另一优选例中,所述磺胺类选自磺胺甲恶唑和甲氧苄啶。
在另一优选例中,所述喹诺酮类选自环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和帕珠沙星。
在另一优选例中,所述硝咪唑类选自下组:甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑和奥硝唑。
在另一优选例中,所述唑烷酮类为利奈唑胺。
本发明第四方面,提供一种如本发明第一方面中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备选自下组的药物中的应用:
(1)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂;和/或
(2)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制剂;和/或
(3)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物;和/或
(4)如本发明第三方面所述的抗菌药物。
本发明第五方面,提供一种非治疗性地抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成的方法,包括步骤:将本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与金黄色葡萄球菌接触,从而抑制金黄色色素的合成。
在另一优选例中,体外抑制浓度为小于1μM,较佳地为小于10nM,更佳地为小于5nM。
本发明第六方面,提供一种预防和/或治疗哺乳动物中与金黄色葡萄球菌相关的疾病的方法,包括对需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,或给予治疗有效量的如本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中,所述金黄色葡萄球菌相关的疾病指与金黄色色素的合成相关的疾病,较佳地为局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎、败血症、脓毒症。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究,首次意外地发现了一种苯并含氧脂肪环甲胺类化合物化合物,及其作为金黄色葡萄球菌抑制剂的用途。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1%。例如,如本文所用,表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
除非另有定义,否则在说明书和权利要求书中所使用的下述术语具有的含义为所属领域技术人员通常理解的涵义。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解,上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释,而不对本发明主题作任何限制。在本申请中,除非另有具体说明,否则使用单数时也包括复数。必须注意,除非文中另有清楚的说明,否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意,除非另有说明,否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言,-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的,而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文,均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如,C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外,当用于本申请的说明书及权利要求书中时,除非另外特别指明,否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中,术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中),术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基,仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至7个碳原子,且通过单键与分子的其余部分连接,例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至8个(优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。如本文所用,“C2-C6直链或支链烯基”包括单个双键、或者多个不连续的双键。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键,任选含有至少一个双键、具有例如2至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。如本文所用,“C2-C6直链或支链炔基”包括单个三键、或者多个不连续的三键。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言,芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言,杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团,更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中,“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生,且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如,“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代,且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当本发明的化合物中含有烯双键时,除非另有说明,否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
在本申请中,术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的,与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类,被取代的胺类,包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂,例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中,“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂),并且相对无毒,即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中,“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义:
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现,特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症,但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时;
(ii)抑制疾病或病症,即遏制其发展;
(iii)缓解疾病或病症,即,使该疾病或病症的状态消退;或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解,或生物系统的任何其它所需变化。例如,用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术,例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中,本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗,其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。
本发明的主要优点在于:
1.提供了一种如式I所示的化合物,具有全新的苯并含氧脂肪环甲胺类化合物。
2.提供了一种结构新颖的金黄色葡萄球菌抑制剂、其制备方法和应用,所述的抑制剂对金黄色色素有较高抑制活性,以金黄色色素合成过程中关键的酶CrtN为作用靶标,本发明大部分化合物对金黄色色素合成有强效的抑制活性。
3.提供了一类治疗与金黄色葡萄球菌活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
本发明还提供通式I结构的苯并含氧脂肪环甲胺类化合物化合物IA~IS,及其中间体II~ILVIII的制备方法,包括步骤:
IA的合成:
1)将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛缓慢加入到甲胺的甲醇醇溶液中,20~30℃下反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺(中间体II)。
2)将(E)-3-R3-丙烯醛溶于甲醇中,冰浴下分批加入硼氢化钠,室温反应10~30分钟。浓缩,残余物中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体(E)-3-R3-丙烯醇(中间体III)。
3)将中间体III溶于无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得中间体(E)-3-R3-丙烯溴(中间体IV)。
4)将中间体IV,中间体II,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IA)。
IB的合成:
1)将3,4-二氧亚甲基苯甲醇溶于二氯甲烷中,缓慢分批加入二氧化锰,加毕搅拌4~6小时,过滤浓缩得到中间体3,4-二氧亚甲基苯甲醛(中间体V)。
2)将中间体V缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-1,3-二氧亚甲基苯-5-甲胺(中间体VI)。
3)将中间体IV,中间体VI,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–[1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IB)。
Ic的合成:
1)将3,4-二氢-2H-7-溴-苯并吡喃溶于四氢呋喃中,降温至-70℃以下,缓慢加入正丁基锂反应1~3小时,将N,N-二甲基甲酰胺缓慢注入反应体系中,保持温度在-60℃以下,并持续反应1~3小时。反应结束后,体系加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲醛(中间体VII)。
2)将中间体VII液缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺(中间体VIII)。
3)将中间体IV,中间体VIII,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–[3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(Ic)。
ID的合成:
1)将3,4-二羟基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾,60~90℃反应6~8小时。反应结束后,体系加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体1,4-苯并二噁烷-7-甲醛(中间体IX)。
2)将中间体IX液缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-1,4-苯并二噁烷-7-甲胺(中间体X)。
3)将中间体IV,中间体X,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–[1,4-苯并二噁烷-7-甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(ID)。
IE的合成:
1)将3,4-二氢-2H-4-羰基-7-溴苯并氧杂卓溶于三氟乙酸中,缓慢加入三乙基硅,60~90℃反应6~8小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体2,3,4,5-四氢-7-溴苯并氧杂卓(中间体XI)。
2)将中间体XI溶于四氢呋喃中,降温至-70℃以下,缓慢加入正丁基锂反应1~3小时,将N,N-二甲基甲酰胺缓慢注入反应体系中,保持温度在-60℃以下,并持续反应1~3小时。反应结束后,体系加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲醛(中间体XII)。
3)将中间体XII液缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺(中间体XIII)。
4)将中间体IV,中间体XIII,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IE)。
IF的合成:
1)将3,4-二羟基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入1,3-二溴丙烷和碳酸钾,60~90℃反应6~8小时。反应结束后,体系加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲醛(中间体XIV)。
2)将中间体XIV液缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺(中间体XV)。
3)将中间体IV,中间体XV,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–[3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IF)。
IG的合成:
1)将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲肟(中间体XVI)直接用于下步反应。
2)将中间体XVI溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺(中间体XVII)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XVII,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XVIII)。
4)将中间体XVIII,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IG)。
IH的合成:
1)将3,4-二氧亚甲基苯甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氧亚甲基苯-6-甲肟(中间体XX)直接用于下步反应。
2)将中间体XX溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氧亚甲基苯-6-甲胺(中间体XXI)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XXI,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXII)。
4)将中间体XXII,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IH)。
II的合成:
1)将3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲肟(中间体XXIII)直接用于下步反应。
2)将中间体XXIII溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺(中间体XXV)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XXV,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXIV)。
4)将中间体XXIV,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(II)。
IJ的合成:
1)将1,4-苯并二噁烷-7-甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将1,4-苯并二噁烷-7-甲肟(中间体XXV)直接用于下步反应。
2)将中间体XXV溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将1,4-苯并二噁烷-7-甲胺(中间体XXVI)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XXVI,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXVII)。
4)将中间体XXVII,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(31,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IJ)。
IK的合成:
1)将2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲肟(中间体XXVIII)直接用于下步反应。
2)将中间体XXV溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺(中间体XXX)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XXX,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXI)。
4)将中间体XXXI,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IK)。
IL的合成:
1)将3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲醛溶于乙醇中,并加入盐酸羟胺,搅拌下滴加20%的氢氧化钠水溶液,加毕,30~60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲肟(中间体XXXII)直接用于下步反应。
2)将中间体XXXII溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6~8小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺(中间体XXXIII)直接用于下步反应。
3)将中间体IV,中间体XXXIII,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到中间体(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXIV)。
4)将中间体XXXIV,碘代R1,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-R1-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IL)。
IM的合成:
1)将(E)-R3-肉桂醛中间体溶于甲苯中,分批加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E)-5-R3-2,4-二烯戊酸甲酯(中间体XXXV)。
2)将中间体XXXV溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将二异丙基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E)-5-R3-2,4-二烯戊醇(中间体XXXVI)。
3)将中间体XXXVI溶于无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得中间体((E,E)-5-R3-2,4-二烯-1-戊溴(中间体XXXVII).
4)将中间体XXXVII,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E)-N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-5-R3-2,4-二烯-1-戊胺(IM)。
IN的合成:
1)将(E)-R3-肉桂醛中间体溶于甲苯中,分批加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E)-5-R3-2,4-二烯-1-戊酸甲酯(中间体XXXVIII)。
2)将中间体XXXVIII溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将二异丙基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E)-5-R3-2,4-二烯-1-戊醇(中间体XXXIX)。
3)中间体XXXIX溶于二氯甲烷中,分批加入二氧化锰,搅拌1~3小时,反应结束后,过滤,水洗,浓缩,得中间体(E,E)-R3-2,4-二烯-1-戊醛(中间体XL)。
4)将中间体XL溶于甲苯中,分批加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E,E)-7-R3-2,4,6-三烯-1-庚酸甲酯(中间体XLI)。
5)将中间体XLI溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将二异丙基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E,E)-7-R3-2,4,6-三烯-1-庚醇(中间体XLII)。
6)将中间体XLII溶于无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得中间体(E,E,E)-7-R3-2,4,6-三烯-1-庚溴(中间体XLIII).
7)将中间体XLIII,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E,E,E)-N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-7-R3-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN)。
IO的合成:
1)将R3肉桂醇溶于甲醇中,加入催化量的钯碳,置换空气并通入氢气,20~30℃反应8~10小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到3-R3-丙醇(中间体XLIV)。
2)将四溴化碳溶于二氯甲烷中,搅拌下分批加入三苯基膦,搅拌15分钟后加入中间体XLIV,反应1~3小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到3-R3-1-溴丙烷(中间体XLV)。
3)将中间体XLV,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-3-R3-1-丙胺(IO)。
IP的合成:
1)R3-甲醛中间体溶于甲苯中,分批加入甲氧羰基-1-甲基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-2-甲基-3-R3-肉桂酸甲酯(中间体XLVI)。
2)将中间体XLVI溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将二异丙基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-2-甲基-3-R3-肉桂醇(中间体XLVII)。
3)将中间体XLVII溶于无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得中间体(E)-2-甲基-3-R3-丙烯溴(中间体XLVIII).
4)将中间体XXXVII,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-R3-丙-2-烯-1-胺(IP)。
IQ的合成:
1)R3-甲醛中间体溶于甲苯中,分批加入甲氧羰基-亚乙基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-5-R3-4-烯-1-戊酸(中间体IL)。
2)中间体IL溶于甲醇,加入催化量的浓硫酸,回流反应3~5小时,反应结束后,浓缩,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-5-R3-4-烯-1-戊酸甲酯(中间体ILI)。
3)将中间体ILI溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将二异丙基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-5-R3-4-烯-1-戊醇(中间体ILII)。
4)将四溴化碳溶于二氯甲烷中,搅拌下分批加入三苯基膦,搅拌15分钟后加入中间体ILII,反应1~3小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-5-R3-1-溴-4-戊烯(中间体ILIII)。
5)将中间体XXXVII,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基--5-R3-4-烯-1-戊胺(IQ)。
IR的合成:
1)将乙基锌溶于二氯甲烷中,氮气保护下,缓慢加入三氟乙酸和二碘甲烷,5℃反应30分钟,将R3肉桂醇溶于二氯甲烷中,并缓慢滴加入上述溶液中,反应3小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(1S,2S)-2-R3-1-羟甲基环丙烷(ILIV)。
2)将四溴化碳溶于二氯甲烷中,搅拌下分批加入三苯基膦,搅拌15分钟后加入中间体ILII,反应1~3小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(1S,2S)-2-R3-1-溴甲基环丙烷(中间体ILV)。
3)将中间体ILV,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-(1S,2S)-2-R3-1-环丙甲胺(IR)。
IS的合成:
1)碘取代R3中间体,TBDMS保护炔丙醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中,分别加入碘化亚铜,四三苯基膦钯及三乙胺,80℃反应4~6小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到O-TBDMS基-3-R3-丙醇-2-炔(中间体ILVI)。
2)将中间体ILVI溶于四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,加入四丁基氟化铵,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,3-R3-丙醇-2-炔(中间体ILVII)。
3)将中间体ILVII溶于无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得中间体3-R3-1-丙溴-2-炔(中间体ILVIII).
4)将中间体ILVIII,N-甲基苯并氧代脂肪环甲胺中间体,碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到(E)-N–(苯并氧代脂肪环-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-R3-2-1-丙炔胺(IS)。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明,但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明,除另有说明外,都是以质量(克)为单位。
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1%。例如,如本文所用,表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明的主要优点在于:
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的金黄色葡萄球菌抑制剂、其制备方法和应用,所述的抑制剂对金黄色色素有较高抑制活性。
3.提供了一类治疗与金黄色葡萄球菌活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除另有说明外,都是以质量(克)为单位。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1:N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺(中间体II)的制备。
将148mg 2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛缓慢加入到3毫升甲胺甲醇醇溶液中,25℃反应2小时,将100毫克硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体154毫克N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(s,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),4.37(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),3.89–3.78(m,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.84–2.66(m,3H);
实施例2:(E)-3-苯基丙-2-烯-1-醇(中间体III-1)的制备。
将100毫克(E)-3-苯基丙烯醛溶于10毫升甲醇中,冰浴下分批加入28毫克硼氢化钠,室温反应15分钟。浓缩,残余物中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得标题化合物,99毫克油,直接投下一步反应,收率98%。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,2H),7.43(d,2H),7.22(dd,J=19.3,8.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),6.39–6.28(m,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H);
实施例3:(E)-1-苯基-3-溴-丙烯(中间体VI-1)的制备。
将370毫克中间体III-1溶于20毫升无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入85微升三溴化磷,室温反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得标题化合物,460毫克白色固体,收率85%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,5H),6.64(d,J=15.6Hz,1H),6.40(dt,J=15.6,7.8Hz,1H),4.15(dd,J=0.9,7.8Hz,2H)
实施例4:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(IA-01)的制备。
将178毫克中间体II,197毫克中间体VI-01,167毫克碳酸钾加入到20毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应过夜。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,139毫克无色油状物,收率54%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IA-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.42(m,2H),7.43–7.28(m,4H),7.22(dd,J=19.3,8.4Hz,1H),6.91(d,J=15.8Hz,1H),6.82(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),6.39–6.28(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.37(t,J=13.2Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.02(dd,J=13.0,6.8Hz,1H),3.85(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.72(d,J=47.2Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H22NO(M+H)+280.1701,found 280.1702。
实施例5:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到197毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.59(m,4H),7.37(s,1H),7.25(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.82(t,J=6.9Hz,1H),6.56–6.43(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.30(d,J=61.8Hz,2H),4.03(dd,J=44.2,25.6Hz,2H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N2O3(M+H)+282.1494,found348.1573。
实施例6:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到198毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.83–7.67(m,2H),7.65–7.52(m,1H),7.43–7.20(m,3H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.36–6.24(m,1H),4.68–4.52(m,2H),4.40(t,J=10.5Hz,1H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),4.06(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),3.91(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),3.26(t,J=8.8Hz,2H),2.86(d,J=19.1Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N2O3(M+H)+325.1552,found 325.1553。
实施例7:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到193毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.45–7.20(m,5H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.90(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.38(ddd,J=15.3,9.5,5.5Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),4.19(d,J=13.1Hz,1H),4.02(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),3.85(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.81(d,J=20.6Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOF(M+H)+298.1608,found 298.1608。
实施例8:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到201毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=5.5Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.85(dd,J=18.8,12.0Hz,2H),6.43–6.27(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.18(d,J=13.3Hz,1H),3.99(d,J=6.9Hz,1H),3.90–3.78(m,1H),3.23(d,J=8.8Hz,2H),2.80(d,J=21.1Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOBr(M+H)+358.0807,found 358.0806。
实施例9:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到195毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.66(m,1H),7.44(dd,J=6.2,3.1Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.35–7.19(m,4H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.37(dt,J=22.5,7.2Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.1Hz,1H),4.07(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),3.91(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.84(d,J=20.5Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOCl(M+H)+314.1312,found 314.1311。
实施例10:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到209毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(dd,J=8.2,3.1Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dt,J=27.0,13.5Hz,2H),7.23(d,J=15.7Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.39(dd,J=15.7,8.8Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.3Hz,1H),4.21(d,J=12.9Hz,1H),4.13–4.00(m,1H),3.98–3.82(m,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.86–2.61(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20NOCl2(M+H)+348.0922,found 348.0923。
实施例11:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到191毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(t,J=12.8Hz,2H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.26(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.02(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.65–6.52(m,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),4.08(dd,J=13.5,7.0Hz,1H),3.92(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N2O3(M+H)+325.1552,found 325.1551。
实施例12:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到194毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=15.9Hz,1H),6.82(dd,J=8.2,5.1Hz,1H),6.55–6.43(m,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.44–4.37(m,1H),4.20(d,J=13.0Hz,1H),4.08–4.01(m,1H),3.94–3.85(m,4H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H21NOF3(M+H)+348.1575,found 348.1574。
实施例13:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到189毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.84–6.81(m,1H),6.34–6.21(m,1H),4.65–4.55(m,2H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),4.15(dd,J=14.1,10.2Hz,1H),4.00(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.82(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),3.24(t,J=8.7Hz,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24NO(M+H)+294.1858,found 294.1856。
实施例14:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IA-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到207毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.94–7.85(m,2H),7.80–7.71(m,2H),7.54(dddd,J=15.6,11.4,8.4,4.6Hz,3H),7.39(s,1H),7.27(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.37(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.35(d,J=66.8Hz,2H),4.20–3.88(m,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.86(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C23H24NO(M+H)+330.1858,found 330.1859。
实施例15:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IA-12)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到199毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.90(dd,J=7.2,5.6Hz,2H),7.81–7.67(m,2H),7.64–7.42(m,3H),7.39(s,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.43–6.30(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.45(d,J=13.0Hz,1H),4.24(d,J=13.0Hz,1H),4.15(dd,J=13.0,6.5Hz,1H),3.99(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.92–2.71(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C23H24NO(M+H)+330.1858,found330.1859。
实施例16:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-13)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到192毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(ddd,J=8.9,7.5,1.7Hz,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),6.40–6.29(m,1H),4.64–4.54(m,2H),4.37(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.89–3.78(m,4H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.84–2.66(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24NO2(M+H)+329.1807,found 329.1806。
实施例17:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-14)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到191毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(ddd,J=8.9,7.5,1.7Hz,1H),7.24(dt,J=8.4,4.2Hz,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),6.40–6.29(m,1H),4.64–4.54(m,2H),4.37(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.89–3.78(m,4H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.84–2.66(m,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H24NO2(M+H)+310.1807,found 310.1806。
实施例18:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-15)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到192毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.43–7.28(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.08(t,J=8.6Hz,1H),6.87–6.74(m,2H),6.27–6.15(m,1H),4.59(t,J=8.7Hz,2H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),3.98(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.91–3.74(m,4H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.79–2.64(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO2F(M+H)+328.1713,found 328.1712。
实施例19:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-16)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到196毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.50–7.41(m,2H),7.36(d,J=11.4Hz,1H),7.25(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.94–6.90(m,2H),6.87–6.78(m,2H),6.24–6.12(m,1H),4.63–4.56(m,2H),4.37(t,J=10.8Hz,1H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),3.98(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),3.87–3.75(m,5H),3.24(t,J=8.7Hz,3H),2.80–2.72(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C20H24NO2(M+H)+310.1807,found 310.1805。
实施例20:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-17)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到183毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(t,J=10.0Hz,2H),7.32–7.20(m,3H),7.16(d,J=7.4Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),6.85–6.79(m,1H),6.37–6.25(m,1H),4.65–4.55(m,2H),4.37(t,J=12.8Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.01(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.84(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.81–2.63(m,3H),2.35(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H24NO(M+H)+294.1858,found 294.1859。
实施例21:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-18)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到189毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.50(m,1H),7.38(s,1H),7.33–7.08(m,5H),6.81(dd,J=11.8,5.8Hz,1H),6.21(dt,J=15.0,7.4Hz,1H),4.66–4.52(m,2H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),4.21(t,J=13.3Hz,1H),4.11–4.00(m,1H),3.92–3.80(m,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.76(d,J=25.1Hz,3H),2.34(d,J=36.7Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H24NO(M+H)+294.1858,found 294.1859。
实施例22:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-19)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到196毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.37(s,1H),7.33–7.20(m,2H),7.12–7.02(m,2H),6.93–6.75(m,3H),6.39–6.26(m,1H),4.65–4.52(m,2H),4.37(t,J=13.2Hz,1H),4.24–4.14(m,1H),4.01(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),3.92–3.72(m,4H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.81(d,J=20.7Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24NO2(M+H)+310.1807,found310.1808。
实施例23:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IA-20)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环戊基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到195毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(s,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.80(t,J=9.6Hz,1H),6.03(dd,J=15.3,7.9Hz,1H),5.58(dt,J=15.1,7.4Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.40–3.99(m,2H),3.69(d,J=52.6Hz,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.68(d,J=8.2Hz,3H),2.57(dt,J=15.9,7.9Hz,1H),1.92–1.77(m,2H),1.77–1.52(m,4H),1.38(dt,J=15.6,7.5Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H26NO(M+H)+272.2014,found 272.2012。
实施例24:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-21)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到192毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.48(m,2H),7.34(d,J=22.3Hz,1H),7.24(t,J=9.3Hz,1H),7.11(t,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=15.8Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.38–6.23(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.01(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.84(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.72(d,J=44.9Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOF(M+H)+298.1607,found 298.1606。
实施例25:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-22)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到196毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(dd,J=19.9,8.3Hz,2H),7.43–7.05(m,4H),6.89(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.35(dd,J=15.7,7.3Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),4.18(d,J=12.9Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.84(dd,J=13.0,7.9Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.85–2.64(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOCl(M+H)+314.1312,found 314.1314。
实施例26:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-23)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到203毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.59–6.48(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.41(d,J=12.8Hz,1H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),4.05(d,J=7.5Hz,1H),3.92(d,J=7.1Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.74(d,J=59.0Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N2O3(M+H)+325.1552,found 325.1551。
实施例27:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(IA-24)
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到198毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.3Hz,2H),7.64(t,J=10.0Hz,2H),7.36(d,J=13.8Hz,1H),7.24(t,J=9.9Hz,1H),6.97(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.55–6.43(m,1H),4.65–4.54(m,2H),4.38(t,J=14.8Hz,1H),4.20(d,J=13.0Hz,1H),4.05(dd,J=13.3,7.0Hz,1H),3.96–3.81(m,4H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.86–2.65(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24NO3(M+H)+338.1756,found 338.1755。
实施例28:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-25)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到189毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(s,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.67(dd,J=20.4,5.8Hz,1H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(t,J=13.7Hz,1H),6.98(d,J=15.9Hz,1H),6.82(t,J=8.2Hz,1H),6.54–6.41(m,1H),4.59(td,J=8.8,4.9Hz,2H),4.30(d,J=57.2Hz,2H),4.11–3.78(m,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.74(d,J=48.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21NOF3(M+H)+348.1575,found 348.1573。
实施例29:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-26)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到199毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=11.9Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(t,J=11.6Hz,1H),7.01–6.91(m,1H),6.86–6.78(m,1H),6.61–6.49(m,1H),4.64–4.54(m,2H),4.47–4.15(m,2H),4.12–3.81(m,2H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.83(d,J=21.9Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H20NOF4(M+H)+366.1482,found 366.1482。
实施例30:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IA-27)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-呋喃基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到185毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(t,J=6.7Hz,1H),7.34–7.17(m,2H),6.81(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.75(d,J=15.6Hz,1H),6.58–6.43(m,2H),6.16(dt,J=15.4,7.6Hz,1H),4.66–4.54(m,2H),4.36(dd,J=13.0,5.7Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),3.99(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.81(dd,J=13.3,8.3Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.79–2.72(m,3H);
实施例31:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IA-28)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到168毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(t,J=7.9Hz,1H),6.90(ddd,J=13.2,11.3,9.0Hz,2H),6.07(dt,J=21.7,6.7Hz,1H),5.62(dt,J=15.0,7.3Hz,1H),4.28(d,J=12.9Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),4.05(d,J=13.0Hz,1H),3.77(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),3.61(dd,J=12.6,7.9Hz,1H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),2.77–2.65(m,3H),2.07–1.93(m,2H).
实施例32:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-29)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到201毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.47–7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.86–6.79(m,2H),6.17(dt,J=15.4,7.5Hz,1H),4.61(q,J=8.8Hz,2H),4.38(d,J=12.3Hz,1H),4.16(d,J=12.1Hz,1H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),3.97(s,1H),3.82(d,J=8.1Hz,1H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.79(d,J=20.4Hz,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H26NO2(M+H)+324.1964,found 324.1963。
实施例33:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IA-30)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-噻吩基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到206毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(s,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),6.85(dd,J=16.5,12.0Hz,2H),6.36–6.24(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.27(d,J=69.0Hz,2H),3.92(d,J=47.6Hz,2H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.78(s,3H)。
实施例34:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-31)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到197毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.43(dt,J=7.0,1.8Hz,1H),7.40–7.29(m,3H),7.25(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.44–6.33(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.50–4.10(m,2H),3.93(d,J=52.1Hz,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NOCl(M+H)+314.1312,found 314.1314。
实施例35:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(IA-32)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环己基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到179毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45–7.14(m,3H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.00(dd,J=15.4,6.9Hz,1H),5.62–5.50(m,1H),4.64–4.55(m,2H),4.33(dd,J=22.9,13.1Hz,1H),4.17–4.04(m,1H),3.79(dd,J=13.0,6.8Hz,1H),3.60(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.72–2.63(m,3H),2.20–2.00(m,1H),1.73(ddd,J=15.6,13.3,7.7Hz,5H),1.49–0.90(m,6H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H28NO(M+H)+286.2171,found 286.2170。
实施例36:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-33)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到203毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.54(m,6H),7.45(dd,J=10.3,4.8Hz,2H),7.40–7.29(m,2H),7.26(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.99–6.90(m,1H),6.82(t,J=7.6Hz,1H),6.44–6.32(m,1H),4.61(q,J=8.5Hz,2H),4.38(t,J=16.6Hz,1H),4.26–4.13(m,1H),4.11–3.98(m,1H),3.89(d,J=7.9Hz,1H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.82(d,J=20.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C25H26NO(M+H)+356.2014,found 356.2012。
实施例37:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-34)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到195毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.49–7.39(m,4H),7.36(s,1H),7.24(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.84–6.77(m,1H),6.35–6.23(m,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.27(d,J=69.8Hz,2H),3.91(d,J=55.5Hz,2H),3.24(t,J=8.7Hz,2H),2.77(s,3H),1.32(s,9H);HRMS(ESI)m/z calcd for C23H30NO(M+H)+336.2327,found 336.2328。
实施例38:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-35)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到195毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.65–6.53(m,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.31(d,J=43.3Hz,2H),4.00(d,J=30.7Hz,2H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H20NOF4(M+H)+366.1481,found 366.1479。
实施例39:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-36)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到197毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.24(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.14(ddd,J=11.1,8.3,1.0Hz,1H),7.04(d,J=15.9Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.50–6.37(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.29(d,J=53.1Hz,2H),3.96(d,J=34.5Hz,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C19H21NOF(M+H)+298.1607,found 298.1609。
实施例40:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-37)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到201毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.66(m,4H),7.40(s,1H),7.32–7.24(m,1H),6.97(d,J=15.8Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),6.61–6.49(m,1H),4.64–4.54(m,2H),4.42–4.20(m,2H),4.03(d,J=34.3Hz,2H),3.23(q,J=8.6Hz,2H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21N2O(M+H)+305.1654,found 305.1653。
实施例41:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IA-38)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-二氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2-4,得到193毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.96(d,J=15.8Hz,1H),7.02–6.60(m,3H),6.86–6.81(m,1H),6.50–6.38(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.30(d,J=49.8Hz,2H),4.00(d,J=63.2Hz,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.82(d,J=21.1Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C20H22NOF2(M+H)+330.1668,found 330.1668。
实施例42:3,4-二氧亚甲基苯甲醛(中间体V)的制备。
将165毫克3,4-二氧亚甲基苯甲醇溶于5ml二氯甲烷中,缓慢分批加入300毫克二氧化锰,加毕搅拌4~6小时,过滤浓缩得到标题化合物150毫克,收率91%,直接下一步反应。
实施例43:N-甲基-1,3-二氧亚甲基苯-5-甲胺(中间体VI)的制备
将150mg 3,4-二氧亚甲基苯甲醛缓慢加入到甲胺的甲醇醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-1,3-二氧亚甲基苯-5-甲胺不处理直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(s,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),4.37(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),3.25(s,J=8.8Hz,2H),2.84–2.66(m,3H);
实施例44:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-01)的制备。
将200毫克中间体II,164毫克中间体VI-01,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应1~3小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,193毫克无色油状物,收率68%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IB-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J=7.1Hz,2H),7.42–7.30(m,3H),7.06–6.99(m,2H),6.94(s,1H),6.91(d,J=9.4Hz,1H),6.35(dt,J=15.2,7.5Hz,1H),6.02(d,J=7.6Hz,2H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),4.03(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.86(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H20NO2(M+H)+282.1494,found 282.1492。
实施例45:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到189毫克油状标题化合物,收率是63%。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),7.04–6.98(m,2H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=15.6Hz,1H),6.32–6.23(m,1H),6.03(s,2H),4.27(s,2H),3.91(s,2H),2.77(s,3H),2.34(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H22NO2(M+H)+296.1651,found 296.1648。
实施例46:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基--(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到176毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(q,J=8.7Hz,4H),7.07–6.96(m,3H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.57–6.46(m,1H),6.02(d,J=8.1Hz,2H),4.42(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.1Hz,1H),4.07(dd,J=13.3,6.9Hz,1H),3.91(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO2F3(M+H)+350.1368,found 350.1368。
实施例47:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到156毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.90(dd,J=7.6,5.5Hz,2H),7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.61–7.47(m,3H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.39(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),6.02(d,J=9.9Hz,2H),4.46(d,J=13.1Hz,1H),4.25(d,J=13.1Hz,1H),4.17(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),4.00(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.86(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C22H22NO2(M+H)+332.1651,found 332.1649。
实施例48:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到165毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.00(d,J=3.7Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.62–6.53(m,1H),6.01(s,2H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.1Hz,1H),4.07(dd,J=13.4,6.9Hz,1H),3.92(dd,J=13.4,7.7Hz,1H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19N2O4(M+H)+327.1345,found 327.1348。
实施例49:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到174毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.05–6.98(m,3H),6.98–6.90(m,2H),6.40–6.28(m,1H),6.01(d,J=8.3Hz,2H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),4.17(d,J=13.2Hz,1H),4.01(t,J=13.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(d,J=12.7Hz,1H),2.77(d,J=6.9Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H22NO3(M+H)+312.1600,found 312.1601。
实施例50:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到169毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.39(dd,J=13.7,6.9Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,2H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.51–6.41(m,1H),6.04(d,J=7.8Hz,2H),4.32(d,J=60.9Hz,2H),4.14–3.82(m,2H),2.82(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2F(M+H)+300.1400,found 300.1400。
实施例51:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3--(2-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到171毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.67(m,1H),7.41(dt,J=6.5,3.0Hz,1H),7.32(dt,J=4.8,3.8Hz,2H),7.27(d,J=15.8Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.40–6.30(m,1H),5.99(d,J=8.4Hz,2H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),4.05(dd,J=13.0,7.0Hz,1H),3.90(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2Cl(M+H)+316.1104,found 316.1104。
实施例52:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到181毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.62(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),7.36(d,J=15.6Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),6.96(d,J=7.7Hz,1H),6.33(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),6.05(s,2H),4.30(s,2H),4.20–3.92(m,2H),2.86(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19N2O4(M+H)+327.1345,found 327.1344。
实施例53:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3--(3-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到189毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(td,J=8.0,5.9Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.13–6.99(m,3H),6.92(dd,J=11.7,9.2Hz,2H),6.45–6.35(m,1H),6.02(d,J=8.0Hz,2H),4.40(d,J=13.1Hz,1H),4.19(d,J=13.0Hz,1H),4.03(dd,J=13.3,7.1Hz,1H),3.87(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2F(M+H)+300.1400,found300.1403。
实施例54:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到185毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.06–7.01(m,2H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.59–6.47(m,1H),6.03(s,2H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.0Hz,1H),4.07(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),3.91(dd,J=13.3,7.7Hz,1H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19N2O2(M+H)+307.1447,found307.1445。
实施例55:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-12)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到183毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.49(m,2H),7.17–7.07(m,2H),7.04–6.86(m,4H),6.28(dt,J=15.2,7.5Hz,1H),6.02(d,J=8.5Hz,2H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),3.99(d,J=6.4Hz,1H),3.90–3.77(m,1H),2.73(d,J=40.2Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2F(M+H)+300.1400,found 300.1399。
实施例56:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-13)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到184毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.05–6.99(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=16.0Hz,1H),6.42–6.29(m,1H),6.01(d,J=8.0Hz,2H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=12.9Hz,1H),4.02(dd,J=13.3,7.0Hz,1H),3.86(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2Cl(M+H)+316.1104,found 316.1104。
实施例57:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-14)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到171毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.48–7.36(m,2H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.43–6.31(m,1H),6.02(s,2H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.1,6.9Hz,1H),3.85(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2Br(M+H)+360.0599,found 360.0601。
实施例58:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-15)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到176毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J=17.8Hz,1H),7.43(d,J=6.8Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.09–6.94(m,2H),6.91(dd,J=19.0,11.6Hz,2H),6.40(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),6.02(s,2H),4.29(d,J=67.9Hz,2H),4.09–3.79(m,2H),2.92–2.75(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2Cl(M+H)+316.1104,found 316.1104。
实施例59:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-16)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到184毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=7.6Hz,2H),6.92(t,J=8.9Hz,3H),6.84(d,J=15.7Hz,1H),6.23–6.09(m,1H),6.03(s,2H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.16(t,J=11.6Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.97(d,J=6.4Hz,1H),3.83(d,J=7.5Hz,1H),2.77(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24NO3(M+H)+326.1756,found 326.1757。
实施例60:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-17)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到157毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(dd,J=12.5,2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.09(t,J=8.6Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=15.7Hz,1H),6.27–6.15(m,1H),6.02(s,2H),4.27(d,J=43.4Hz,2H),3.89(s,5H),3.89(s,3H),2.77(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NO3F(M+H)+330.1505,found 330.1507。
实施例61:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-18)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到163毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57–7.52(m,1H),7.29–7.11(m,4H),7.06–6.99(m,2H),6.96–6.91(m,1H),6.20(dt,J=15.3,7.4Hz,1H),6.01(d,J=8.4Hz,2H),4.40(d,J=13.1Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.09–4.01(m,1H),3.88(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.80(s,3H),2.38(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H22NO2(M+H)+296.1651,found296.1652。
实施例62:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-19)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到166毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.33(s,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.05–6.99(m,2H),6.95–6.91(m,1H),6.87(d,J=15.7Hz,1H),6.37–6.25(m,1H),6.01(d,J=7.9Hz,2H),4.37(t,J=11.5Hz,1H),4.17(d,J=13.1Hz,1H),4.01(dd,J=12.9,6.8Hz,1H),3.85(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),2.78(s,3H),2.35(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H22NO2(M+H)+296.1651,found 296.1648。
实施例63:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-20)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到189毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.49–7.36(m,4H),7.00(dd,J=8.8,7.2Hz,2H),6.97–6.91(m,1H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.29(dt,J=15.2,7.5Hz,1H),6.01(d,J=7.6Hz,2H),4.37(t,J=11.0Hz,1H),4.17(d,J=13.1Hz,1H),4.01(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),3.84(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),2.78(s,3H),1.32(s,9H);HRMS(ESI)m/z calcd forC22H28NO2(M+H)+338.2120,found 338.2119。
实施例64:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-21)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到172毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(t,J=1.8Hz,1H),8.20(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.04(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.61–6.48(m,1H),6.03(d,J=2.6Hz,2H),4.41(t,J=10.1Hz,1H),4.22(d,J=13.1Hz,1H),4.08(dd,J=14.6,7.3Hz,1H),3.92(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),2.82(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19N2O4(M+H)+327.1345,found 327.1344。
实施例65:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-22)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到175毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.50–7.40(m,2H),7.07–6.97(m,2H),6.92(dt,J=4.8,2.0Hz,3H),6.84(d,J=15.7Hz,1H),6.22–6.12(m,1H),6.02(s,2H),4.38(d,J=13.1Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),3.99(dd,J=12.9,6.8Hz,1H),3.89–3.74(m,4H),2.77(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H22NO3(M+H)+312.1600,found 312.1603。
实施例66:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-23)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到165毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.02(s,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=17.1Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.54–6.42(m,1H),6.02(s,2H),4.18(dd,J=93.4,44.7Hz,4H),3.91(s,3H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22NO4(M+H)+340.1549,found 340.1548。
实施例67:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IB-24)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环戊基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到163毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ6.94(dd,J=20.9,7.9Hz,3H),6.09–5.98(m,3H),5.66–5.51(m,1H),4.42–3.99(m,2H),3.63(t,J=57.3Hz,2H),2.77–2.65(m,3H),2.57(tt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.86(dd,J=11.0,7.0Hz,2H),1.67(ddt,J=11.1,7.9,5.6Hz,4H),1.38(dt,J=15.3,7.2Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C17H24NO2(M+H)+274.1807,found274.1808。
实施例68:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IB-25)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-呋喃基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到174毫克油状标题化合物,收率是63%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.05–6.87(m,3H),6.75(d,J=15.7Hz,1H),6.57–6.43(m,2H),6.15(dt,J=15.4,7.6Hz,1H),6.02(d,J=8.7Hz,2H),4.37(d,J=13.1Hz,1H),4.14(d,J=13.1Hz,1H),4.00(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.81(dd,J=13.0,8.3Hz,1H),2.79–2.65(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C16H18NO3(M+H)+272.1287,found272.1289。
实施例69:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-26)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到183毫克油状标题化合物,收率是35%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.51(dd,J=24.5,9.8Hz,2H),7.05–6.87(m,3H),6.60–6.47(m,1H),6.02(d,J=8.6Hz,2H),4.30(d,J=59.8Hz,2H),4.12–3.82(m,2H),2.74(d,J=49.1Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H18NO2F4(M+H)+368.1274,found 368.1276。
实施例70:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IB-27)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-二氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到189毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(dd,J=32.9,8.0Hz,3H),7.05–6.92(m,3H),6.77(t,J=56.2Hz,1H),6.49–6.36(m,1H),6.02(d,J=8.0Hz,2H),4.29(d,J=68.1Hz,2H),3.96(d,J=41.9Hz,2H),2.74(d,J=45.7Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H20NO2F2(M+H)+332.1462,found 332.1461。
实施例71:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-环己烷-丙-2-烯-1-胺(IB-28)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环己烷-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到162毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.00–6.88(m,3H),6.06–5.95(m,3H),5.55(dt,J=14.8,7.4Hz,1H),4.30(d,J=13.1Hz,1H),4.12–4.04(m,1H),3.79(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),3.61(dd,J=13.0,7.9Hz,1H),2.69(d,J=7.6Hz,3H),2.10(s,1H),1.73(dd,J=31.9,11.2Hz,5H),1.41–1.08(m,5H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H26NO2(M+H)+288.1964,found288.1963。
实施例72:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙-2-烯-1-胺(IB-29)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到173毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.86(t,J=8.3Hz,3H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),7.06(dd,J=22.6,11.6Hz,3H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.53–6.39(m,1H),6.02(d,J=8.3Hz,2H),4.43(d,J=13.1Hz,1H),4.21(d,J=13.1Hz,1H),4.13–4.02(m,1H),3.96–3.86(m,1H),2.82(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C22H22NO2(M+H)+332.1651,found 332.1651。
实施例73:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IB-30)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-噻吩基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到174毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=5.0Hz,1H),7.18(d,J=3.3Hz,1H),7.10–6.87(m,5H),6.08(dt,J=15.5,7.6Hz,1H),6.01(d,J=7.8Hz,2H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),4.00(dd,J=13.3,7.1Hz,1H),3.82(dd,J=13.2,8.1Hz,1H),2.77–2.66(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C16H18NO2S(M+H)+288.1058,found 288.1057。
实施例74:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-31)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到181毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.73–7.52(m,6H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.07–6.89(m,4H),6.49–6.31(m,1H),6.02(d,J=10.0Hz,2H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.19(d,J=13.1Hz,1H),4.05(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),3.88(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C24H24NO2(M+H)+358.1807,found358.1806。
实施例75:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(4-乙酰氨基)-丙-2-烯-1-胺(IB-32)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙酰氨基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到151毫克油状标题化合物,收率是45%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.02(s,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=17.1Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.54–6.42(m,1H),6.02(s,2H),4.18(dd,J=93.4,44.7Hz,4H),3.91(s,3H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H22NO4(M+H)+338.1630,found338.1628。
实施例76:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-33)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到182毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=15.0Hz,1H),7.05–6.89(m,3H),6.34(dt,J=15.4,7.6Hz,1H),6.02(d,J=9.7Hz,2H),4.30(d,J=67.6Hz,2H),4.01(d,J=51.1Hz,2H),2.74(d,J=45.6Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO2F3(M+H)+350.1368,found 350.1370。
实施例77:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-34)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到179毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J=7.9Hz,1H),7.13–6.97(m,4H),6.90(dd,J=22.2,11.8Hz,3H),6.39–6.26(m,1H),6.03(s,2H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.17(d,J=13.1Hz,1H),4.01(dd,J=13.0,7.0Hz,1H),3.91–3.74(m,4H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO2F3(M+H)+350.1368,found 350.1369。
实施例78:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-35)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到182毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J=7.9Hz,1H),7.13–6.97(m,4H),6.90(dd,J=22.2,11.8Hz,3H),6.39–6.26(m,1H),6.03(s,2H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.17(d,J=13.1Hz,1H),4.01(dd,J=13.0,7.0Hz,1H),3.91–3.74(m,4H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C19H22NO3(M+H)+312.1600,found 312.1602。
实施例79:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-36)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到177毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(t,J=7.7Hz,1H),7.65–7.42(m,2H),7.09(d,J=16.0Hz,1H),7.05–6.82(m,3H),6.67–6.49(m,1H),6.02(d,J=8.2Hz,2H),4.31(d,J=65.0Hz,2H),4.01(d,J=55.9Hz,2H),2.88–2.66(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H18NO2F4(M+H)+368.1274,found 368.1272。
实施例80:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-37)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到182毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(t,J=8.8Hz,1H),7.07–6.88(m,4H),6.81–6.68(m,2H),6.34–6.21(m,1H),6.02(d,J=8.3Hz,2H),4.38(d,J=12.4Hz,1H),4.16(d,J=12.6Hz,1H),4.00(d,J=6.1Hz,1H),3.91–3.73(m,4H),2.73(d,J=36.2Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NO3F(M+H)+330.1505,found 330.1504。
实施例81:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IB-38)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-甲基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到137毫克油状标题化合物,收率是62%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.17–5.96(m,3H),5.63(dt,J=15.1,7.4Hz,1H),4.13(d,J=40.7Hz,2H),3.84–3.58(m,2H),2.71(d,J=16.2Hz,3H),1.79(dd,J=29.4,6.7Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H19NO2F(M+H)+300.1400,found 220.1341。
实施例82:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IB-39)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例44,得到192毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.23(d,J=15.8Hz,1H),7.01(d,J=7.9Hz,2H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.44–6.33(m,1H),6.03(s,2H),4.29(d,J=62.8Hz,2H),3.99(d,J=38.3Hz,2H),2.81(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C12H18NO2(M+H)+220.1338,found 220.1341。
实施例83:3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲醛(中间体VII)的制备。
将211毫克3,4-二氢-2H-7-溴-苯并吡喃溶于5毫升四氢呋喃中,降温至-70℃以下,缓慢加入1ml正丁基锂反应1~3小时,将1ml N,N-二甲基甲酰胺缓慢注入反应体系中,保持温度在-60℃以下,并持续反应1~3小时。反应结束后,体系加水淬灭,用30毫升乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得118毫克中间体3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲醛(中间体VII),收率是72%,直接用于下一步反应。
实施例84:N-甲基3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺(中间体VIII)的制备。
将162毫克3,4-二氧亚甲基苯甲醛缓慢加入到5毫升甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得96毫克中间体N-甲基3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺不处理直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(s,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),4.37(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),3.89–3.78(m,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.91(t,J=8.8Hz,2H),2.84–2.66(m,3H);
实施例85:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IC-01)的制备。
将200毫克中间体VIII,176毫克中间体IV-01,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应1~3小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,176毫克无色油状物,收率45%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IC-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J=7.1Hz,2H),7.35(dq,J=14.2,7.0Hz,3H),7.09–6.84(m,4H),6.42–6.26(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.15(d,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.85(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H23NO(M+H)+294.1858,found 294.1857。
实施例86:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到197毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.64(m,4H),7.12–6.91(m,4H),6.58–6.44(m,1H),4.35(s,1H),4.26(d,J=3.4Hz,4H),4.24–4.20(m,1H),4.12–3.85(m,2H),2.79(d,J=5.3Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO(M+H)+362.1732,found 362.1732。
实施例87:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到198毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87–7.78(m,2H),7.63(dt,J=15.4,7.7Hz,2H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),7.04–6.93(m,3H),6.54–6.43(m,1H),4.41(d,J=12.3Hz,1H),4.23(dd,J=22.8,17.6Hz,3H),4.13–3.85(m,2H),2.09–1.94(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC20H23N2O3(M+H)+339.1709,found 339.1708。
实施例88:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到193毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44–7.34(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=15.5,12.1Hz,2H),6.38(d,J=15.7Hz,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.86(s,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO(M+H)+312.4011,found 312.4012。
实施例89:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到201毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(d,J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.99(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.64–6.53(m,1H),4.42–4.36(m,1H),4.31–4.24(m,5H),4.07(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),3.91(dd,J=22.2,8.2Hz,1H),2.79(d,J=12.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H22BrNO(M+H)+372.0963,found 372.0961。
实施例90:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到195毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),7.34(dt,J=4.8,3.6Hz,2H),7.27(d,J=15.7Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),6.94(dd,J=12.9,5.1Hz,2H),6.41–6.23(m,1H),4.46–4.13(m,4H),4.00(s,2H),2.91–2.74(m,5H),2.08–1.91(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO(M+H)+328.1468,found 328.1468。
实施例91:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到209毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),6.95(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.42–6.32(m,1H),4.37(d,J=12.8Hz,1H),4.17(dd,J=12.2,7.0Hz,3H),4.06(dd,J=12.2,7.3Hz,1H),3.97–3.89(m,1H),2.84–2.77(m,5H),2.03–1.95(m,2H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H21Cl2NO(M+H)+362.1078,found 362.1079。
实施例92:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到191毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(dd,J=15.9,7.4Hz,4H),7.72(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=15.7Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.50–6.40(m,1H),4.29(s,2H),4.23–4.13(m,2H),3.99(s,2H),2.89–2.73(m,5H),2.09–1.90(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N2O3(M+H)+339.1709,found 339.1708。
实施例93:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到194毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=1.9Hz,1H),6.86(ddd,J=21.0,10.5,5.3Hz,4H),6.74(d,J=15.7Hz,1H),6.15–6.03(m,1H),4.26(d,J=13.0Hz,1H),4.18(s,4H),4.04(d,J=13.0Hz,1H),3.89(dd,J=13.1,7.1Hz,1H),3.72(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),2.67(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO(M+H)+362.1732,found 362.1732。
实施例94:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到189毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.26–7.06(m,3H),7.04–6.75(m,3H),6.32–6.17(m,1H),4.34(s,1H),4.26–4.05(m,3H),3.91(d,J=48.7Hz,2H),2.87–2.73(m,4H),2.34(s,3H),2.07–1.90(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO(M+H)+308.2014,found 308.2015。
实施例95:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IC-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到207毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.94–7.86(m,2H),7.74(dd,J=11.3,4.0Hz,2H),7.64–7.43(m,3H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.03–6.92(m,2H),6.36(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),4.43(d,J=11.6Hz,1H),4.34–3.91(m,5H),2.86(s,3H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.06–1.84(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C24H25NO(M+H)+344.2014,found344.2015。
实施例96:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IC-12)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到199毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(dd,J=15.9,7.4Hz,4H),7.72(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=15.7Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.50–6.40(m,1H),4.29(s,2H),4.23–4.13(m,2H),3.99(s,2H),2.89–2.73(m,5H),2.09–1.90(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C24H25NO(M+H)+344.2014,found 344.2015。
实施例97:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-13)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到192毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(t,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.99–6.87(m,3H),6.75(tt,J=24.0,6.8Hz,2H),6.33–6.20(m,1H),4.36(d,J=12.9Hz,1H),4.23–4.11(m,3H),4.00(dd,J=13.3,6.9Hz,1H),3.89–3.77(m,4H),2.85–2.71(m,5H),1.99(dt,J=8.6,6.4Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24FNO2(M+H)+342.1869,found 342.1868。
实施例98:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-14)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到191毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.21–7.11(m,2H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.98–6.94(m,1H),6.92(dd,J=10.8,1.5Hz,2H),6.39–6.27(m,1H),4.20(dd,J=16.3,11.2Hz,4H),3.89(d,J=16.2Hz,5H),2.87–2.69(m,5H),2.07–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO2(M+H)+324.1964,found324.1965。
实施例99:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-15)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到192毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33(ddd,J=12.4,6.6,1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J=10.5,6.6Hz,2H),6.94(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),6.82(dd,J=15.5,8.1Hz,1H),6.21(dt,J=15.1,7.2Hz,1H),4.35(d,J=12.9Hz,1H),4.25–4.12(m,3H),4.06–3.95(m,1H),3.92–3.80(m,4H),2.89–2.72(m,5H),2.08–1.94(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24FNO2(M+H)+342.1869,found 342.1868。
实施例100:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-16)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到196毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54–7.38(m,2H),7.16(t,J=9.5Hz,1H),7.01–6.96(m,1H),6.93(dd,J=13.1,8.0Hz,4H),6.83(d,J=15.7Hz,1H),6.26–6.15(m,1H),4.43–4.32(m,1H),4.16(dd,J=11.9,7.7Hz,3H),3.98(dd,J=13.1,7.0Hz,1H),3.88–3.73(m,5H),2.83–2.74(m,5H),1.97(dd,J=10.8,5.7Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC21H25NO2(M+H)+324.1964,found 324.1965。
实施例101:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-17)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到183毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85–7.73(m,2H),7.61(dt,J=15.4,7.7Hz,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.02–6.87(m,3H),6.52–6.39(m,1H),4.36(s,1H),4.27–4.14(m,3H),3.97(d,J=41.2Hz,2H),2.87–2.72(m,5H),2.05–1.91(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H25NO(M+H)+308.2014,found 308.2015。
实施例102:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-18)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到189毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.28–7.09(m,5H),6.98–6.88(m,2H),6.18(dt,J=15.3,7.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.20(dd,J=13.5,8.3Hz,3H),3.96(d,J=35.7Hz,2H),2.93–2.71(m,5H),2.38(s,3H),2.06–1.91(m,2H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H25NO(M+H)+308.2014,found 308.2015。
实施例103:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-19)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到196毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),7.06(dd,J=9.7,5.0Hz,2H),6.96(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.93–6.83(m,3H),6.37–6.27(m,1H),4.37(d,J=12.9Hz,1H),4.24–4.10(m,3H),4.07–3.95(m,1H),3.91–3.78(m,4H),2.87–2.75(m,5H),2.05–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO2(M+H)+324.1964,found 324.1965。
实施例104:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IC-20)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环戊基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到195毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(t,J=12.1Hz,1H),7.05–6.81(m,2H),6.03(dd,J=15.3,7.9Hz,1H),5.58(dt,J=14.8,7.3Hz,1H),4.26(t,J=13.1Hz,1H),4.17(dd,J=14.5,9.4Hz,2H),4.07(d,J=13.0Hz,1H),3.91–3.72(m,1H),3.62(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),2.89–2.78(m,2H),2.72(d,J=17.3Hz,3H),2.57(dt,J=16.0,8.0Hz,1H),2.09–1.92(m,2H),1.92–1.76(m,2H),1.76–1.53(m,4H),1.50–1.25(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H27NO(M+H)+286.2171,found 286.2172。
实施例105:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-21)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到192毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(dt,J=9.1,4.7Hz,2H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.7Hz,2H),7.06–7.00(m,1H),6.99–6.85(m,2H),6.32(dt,J=15.5,7.7Hz,1H),4.49(t,J=13.5Hz,1H),4.23–4.12(m,3H),4.09–3.92(m,2H),2.90–2.73(m,5H),2.08–1.94(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO(M+H)+312.4011,found 312.4012。
实施例106:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-22)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到196毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54–7.46(m,2H),7.38(dd,J=8.8,2.1Hz,2H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.95(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.89(dd,J=12.6,8.7Hz,2H),6.40–6.25(m,1H),4.37(d,J=12.9Hz,1H),4.26–4.11(m,3H),4.09–3.93(m,1H),3.86(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.86–2.72(m,5H),2.06–1.89(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO(M+H)+328.1468,found 328.1468。
实施例107:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-23)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到203毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),7.06–6.77(m,6H),6.29–6.13(m,1H),4.36(d,J=12.8Hz,1H),4.26–4.11(m,3H),4.01–3.93(m,1H),3.83(dd,J=12.5,7.9Hz,1H),2.79(dd,J=18.7,12.3Hz,5H),1.99(d,J=11.7Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N2O3(M+H)+339.1709,found 339.1708。
实施例108:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-24)
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到198毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),6.99–6.84(m,3H),6.51–6.40(m,1H),4.26(s,2H),4.22–4.15(m,2H),3.93(d,J=16.1Hz,5H),2.93–2.67(m,5H),2.05–1.91(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H25NO3(M+H)+352.1913,found 352.1914。
实施例109:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-25)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到189毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=15.4Hz,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),7.04–6.91(m,2H),6.37(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),4.40(d,J=11.9Hz,1H),4.31–4.16(m,3H),4.16–3.89(m,2H),2.12–1.90(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO(M+H)+362.1732,found 362.1732。
实施例110:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-26)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到199毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.7Hz,1H),7.48(dd,J=12.2,6.5Hz,1H),7.19–7.10(m,2H),6.96(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.53(dt,J=23.0,7.8Hz,1H),4.26(d,J=23.3Hz,1H),4.18(dd,J=9.2,4.1Hz,3H),4.00(d,J=4.5Hz,2H),2.84–2.76(m,5H),2.01–1.96(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21F4NO(M+H)+380.1638,found 380.1638。
实施例111:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(Ic-27)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-呋喃基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到185毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17–7.12(m,2H),7.02(s,2H),6.90(d,J=9.5Hz,3H),6.55(s,2H),6.35(d,J=3.4Hz,1H),4.44(s,1H),4.40(s,2H),4.27–4.26(m,1H),3.77(s,1H),3.50(s,1H),3.06–3.02(m,5H),1.95(s,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21NO2(M+H)+284.1651,found 284.1652。
实施例112:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(Ic-28)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到168毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(t,J=7.9Hz,1H),6.90(ddd,J=13.2,11.3,9.0Hz,2H),6.07(dt,J=21.7,6.7Hz,1H),5.62(dt,J=15.0,7.3Hz,1H),4.28(d,J=12.9Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),4.05(d,J=13.0Hz,1H),3.77(dd,J=13.4,5.8Hz,1H),3.61(dd,J=12.6,7.9Hz,1H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.77–2.65(m,3H),2.07–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C15H21NO(M+H)+232.1701,found 232.1700。
实施例113:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-29)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到201毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(dd,J=10.3,7.4Hz,2H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),6.94(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.92–6.87(m,3H),6.82(d,J=15.7Hz,1H),6.16(dt,J=15.4,7.5Hz,1H),4.34(t,J=13.2Hz,1H),4.25–4.09(m,3H),3.97(dd,J=13.1,7.2Hz,1H),3.87–3.76(m,1H),2.87–2.71(m,5H),2.06–1.92(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC22H27NO2(M+H)+338.2120,found 338.2120。
实施例114:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(Ic-30)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-噻吩基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到206毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.10(m,5H),6.93(ddd,J=38.8,19.3,12.1Hz,3H),6.36–6.25(m,1H),4.36(d,J=13.1Hz,1H),4.17(dd,J=13.6,8.5Hz,3H),4.01(t,J=17.0Hz,1H),3.86(d,J=7.2Hz,1H),2.89–2.70(m,5H),2.07–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H21NOS(M+H)+300.1422,found 300.1423。
实施例115:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-31)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到197毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89–7.77(m,2H),7.72–7.55(m,2H),7.25–7.14(m,1H),7.05–6.90(m,3H),6.55–6.43(m,1H),4.57–4.30(m,1H),4.23(dd,J=22.8,17.6Hz,3H),4.13–3.84(m,2H),2.11–1.91(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO(M+H)+328.1468,found 328.1468。
实施例116:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(Ic-32)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环己基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到179毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(d,J=7.7Hz,1H),6.94–6.79(m,2H),5.98(dd,J=15.2,6.8Hz,1H),5.59–5.45(m,1H),4.26–4.05(m,3H),3.66(s,2H),2.81(t,J=6.3Hz,2H),2.68(s,2H),2.09(s,1H),2.03–1.95(m,2H),1.77(d,J=10.6Hz,2H),1.67(s,1H),1.30(d,J=14.4Hz,4H),1.18(dd,J=22.2,10.8Hz,3H),0.90(s,2H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C20H29NO(M+H)+300.2327,found 300.2328。
实施例117:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-33)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到203毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(dd,J=14.2,7.2Hz,7H),7.34(t,J=7.6Hz,3H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.91–6.79(m,3H),6.33–6.24(m,1H),4.28(d,J=12.9Hz,1H),4.07(dd,J=13.4,8.0Hz,3H),3.93(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),3.85–3.73(m,1H),2.74–2.64(m,5H),1.91(d,J=3.5Hz,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC26H27NO(M+H)+370.2171,found 370.2172。
实施例118:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-34)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到195毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40–7.32(m,4H),7.11(d,J=1.8Hz,1H),7.14–7.00(m,4H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.35–6.19(m,1H),4.35(s,1H),4.26–4.14(m,5H),3.97(s,1H),3.86(s,1H),2.78(s,3H),2.29–2.10(m,4H),1.32(s,9H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H31NO(M+H)+350.2484,found 350.2485。
实施例119:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-35)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到195毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.05(t,J=12.7Hz,1H),6.99–6.86(m,2H),6.63–6.50(m,1H),4.28(s,2H),4.21–4.14(m,2H),3.98(s,2H),2.91–2.71(m,5H),2.05–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H18NO2F4(M+H)+368.1274,found 368.1272。
实施例120:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-36)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到197毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J=7.7,6.2Hz,1H),7.36(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),7.26–7.09(m,3H),7.03(d,J=15.9Hz,1H),6.93(dd,J=12.8,5.1Hz,2H),6.48–6.35(m,1H),4.20(dd,J=19.4,14.3Hz,4H),3.96(s,2H),2.88–2.67(m,5H),2.09–1.81(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO(M+H)+312.4011,found 312.4012。
实施例121:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(Ic-37)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到201毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),7.01–6.88(m,3H),6.57–6.46(m,1H),4.36(s,1H),4.27–4.12(m,3H),4.04(s,1H),3.91(s,1H),2.85–2.75(m,5H),2.04–1.92(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC21H22N2O(M+H)+319.1810,found 319.1810。
实施例122:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IC-38)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-二氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到193毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(dt,J=29.5,9.9Hz,4H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.04–6.89(m,3H),6.44(td,J=15.9,8.0Hz,1H),4.42–4.21(m,2H),4.17(dd,J=13.4,8.2Hz,2H),3.96(s,1H),2.88–2.75(m,5H),2.03–1.93(m,2H);HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H23F2NO(M+H)+344.1826,found 344.1826。
实施例123:1,4-苯并二噁烷-7-甲醛(中间体IX)的制备。
将138毫克3,4-二羟基苯甲醛溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加入100毫克1,2-二溴乙烷和300毫克碳酸钾,60~90℃反应8小时。反应结束后,体系加水淬灭,用30毫升乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体120毫克1,4-苯并二噁烷-7-甲醛,收率是74%,不经处理,直接用于下一步反应。
实施例124:N-甲基-1,4-苯并二噁烷-7-甲胺(中间体X)的制备
将162mg 2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛缓慢加入到3毫升甲胺甲醇醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将100毫克硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体129毫克N-甲基-1,4-苯并二噁烷-7-甲胺,收率是72%。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(s,1H),7.17(d,J=15.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.96(dd,J=10.9,4.1Hz,1H),4.27(s,4H),3.89–3.78(m,2H),2.84–2.66(m,3H);
实施例125:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-胺(ID-01)的制备。
将178毫克中间体X,197毫克中间体IV-01,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应过夜。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,151毫克无色油状物,收率62%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物ID-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J=7.1Hz,2H),7.35(dq,J=14.2,7.0Hz,3H),7.09–6.84(m,4H),6.42–6.26(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.15(d,J=13.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.85(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21NO2(M+H)+296.1651,found 296.1652。
实施例126:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到185毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.64(m,4H),7.12–6.91(m,4H),6.58–6.44(m,1H),4.35(s,1H),4.26(d,J=3.4Hz,4H),4.24–4.20(m,1H),4.12–3.85(m,2H),2.79(d,J=5.3Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H20F3NO2(M+H)+364.1524,found364.1524。
实施例127:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到187毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08–8.00(m,1H),7.77–7.73(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.33(d,J=15.6Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dt,J=15.2,5.1Hz,2H),6.36–6.21(m,1H),4.42–4.36(m,1H),4.31–4.23(m,4H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.06(dd,J=13.3,6.1Hz,1H),3.94–3.89(m,1H),2.83(s,3H),HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20N2O4(M+H)+341.1501,found 341.1500。
实施例128:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到182毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44–7.34(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=15.5,12.1Hz,2H),6.38(d,J=15.7Hz,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.86(s,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20FNO2(M+H)+314.1556,found 314.1556。
实施例129:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到192毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(d,J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.99(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.64–6.53(m,1H),4.42–4.36(m,1H),4.31–4.24(m,5H),4.07(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),3.91(dd,J=22.2,8.2Hz,1H),2.79(d,J=12.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H20BrNO2(M+H)+374.0756,found 374.0756。
实施例130:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到184毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J=12.8Hz,2H),7.60(dt,J=15.2,7.7Hz,2H),7.12–6.90(m,4H),6.54–6.44(m,1H),4.38(d,J=11.9Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),4.04(d,J=10.3Hz,1H),3.89(s,1H),2.80(d,J=25.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20ClNO2(M+H)+330.1261,found 330.1260。
实施例131:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到201毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),7.02–6.90(m,3H),6.50–6.38(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(d,J=3.9Hz,4H),4.19(dd,J=17.6,7.8Hz,1H),4.03(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),3.87(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.34(s,1H),2.79(s,3H),1.30(s,1H).HRMS(ESI)m/z calcd forC19H19Cl2NO2(M+H)+363.0793,found 336.0790。
实施例132:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到186毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(t,J=7.3Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.10–6.91(m,4H),6.65–6.53(m,1H),4.38(dd,J=14.1,8.3Hz,1H),4.33–4.24(m,5H),4.07(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),4.00–3.87(m,1H),2.79(d,J=12.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/zcalcd for C19H20N2O4(M+H)+341.1501,found 341.1500。
实施例133:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到187毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(d,J=12.8Hz,2H),7.60(dt,J=15.2,7.7Hz,2H),7.12–6.90(m,4H),6.57–6.43(m,1H),4.38(d,J=11.9Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),4.05(d,J=10.3Hz,1H),3.90(s,1H),2.83(d,J=25.6Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H20F3NO2(M+H)+364.1524,found 364.1524。
实施例134:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到181毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.06(s,1H),6.96(dd,J=26.5,8.2Hz,2H),6.87(t,J=12.0Hz,1H),6.45–6.31(m,1H),4.36(d,J=12.9Hz,1H),4.26(s,4H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),4.01(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),3.85(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.54(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H23NO2(M+H)+310.1807,found 310.1808。
实施例135:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(ID-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到199毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93–7.84(m,2H),7.81–7.70(m,2H),7.62–7.53(m,3H),7.53–7.45(m,3H),6.93(dd,J=13.0,5.9Hz,2H),6.46–6.28(m,1H),4.41(d,J=12.9Hz,1H),4.34–4.24(m,4H),4.21(d,J=10.9Hz,1H),4.12(dd,J=11.2,6.2Hz,1H),4.03–3.93(m,1H),2.86(d,J=11.9Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C23H23NO2(M+H)+346.1807,found 346.1807。
实施例136:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(ID-12)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到187毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99–7.86(m,2H),7.83–7.63(m,2H),7.62–7.53(m,3H),7.53–7.45(m,3H),6.93(dd,J=13.0,5.9Hz,2H),6.46–6.28(m,1H),4.41(d,J=12.9Hz,1H),4.34–4.24(m,4H),4.21(d,J=10.9Hz,1H),4.12(dd,J=11.2,6.2Hz,1H),4.03–3.99(m,1H),2.86(d,J=11.9Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H23NO2(M+H)+346.1807,found 346.1807。
实施例137:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-13)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到182毫克油状标题化合物,收率是46%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(t,J=8.7Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),6.82–6.67(m,3H),6.39–6.28(m,1H),4.38(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.05–3.99(m,1H),3.87(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.81(d,J=7.7Hz,3H),2.77(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO3(M+H)+344.1662,found 344.1662。
实施例138:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-14)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到185毫克油状标题化合物,收率是43%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=15.9Hz,1H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),7.03–6.92(m,4H),6.40–6.30(m,1H),4.34(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.14(d,J=13.4Hz,1H),3.98(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),3.86(d,J=6.1Hz,3H),3.80(s,1H),2.75(d,J=14.6Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H23NO3(M+H)+326.1756,found 326.1756。
实施例139:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-15)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到181毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49–7.41(m,3H),6.94(dd,J=11.5,6.4Hz,4H),6.23–6.12(m,1H),4.34(d,J=12.2Hz,1H),4.27(s,4H),4.12(d,J=12.3Hz,1H),3.96(s,1H),3.80(s,3H),3.79–3.75(m,1H),2.76(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO3(M+H)+344.1662,found 344.1662。
实施例140:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-16)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到186毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37–7.27(m,2H),7.25(d,J=7.1Hz,1H),7.15(d,J=6.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.89(dd,J=19.2,10.3Hz,2H),6.36(s,1H),4.35(s,1H),4.24(d,J=17.4Hz,4H),4.13(d,J=24.2Hz,1H),4.00(s,1H),3.81(d,J=28.3Hz,1H),2.77(s,3H),2.36(d,J=14.5Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO3(M+H)+326.1756,found 326.1756。
实施例141:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-17)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到173毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(q,J=7.7Hz,2H),7.46(t,J=8.3Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),6.96–6.90(m,2H),6.38–6.22(m,1H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),4.25(d,J=12.7Hz,4H),4.23–4.16(m,1H),4.06(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),3.90(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.83–2.74(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO2(M+H)+310.1807,found310.1808
实施例142:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-18)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到178毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(t,J=9.7Hz,1H),7.22–7.10(m,4H),7.06–6.86(m,3H),6.21(ddd,J=20.1,13.0,6.7Hz,1H),4.36(d,J=13.1Hz,1H),4.31–4.20(m,4H),4.16(d,J=13.1Hz,1H),4.03(dd,J=13.1,6.4Hz,1H),3.87(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.85–2.60(m,3H),1.32–1.24(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO2(M+H)+310.1807,found 310.1808
实施例143:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-19)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到183毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.43(d,J=7.1Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.05(s,1H),6.95(t,J=8.9Hz,2H),6.87(d,J=16.0Hz,1H),6.44–6.32(m,1H),4.36(d,J=12.7Hz,1H),4.26(s,4H),4.16(d,J=12.9Hz,1H),4.02(dd,J=14.3,8.3Hz,1H),3.84(dd,J=20.6,7.1Hz,1H),2.78(d,J=4.4Hz,3H),1.28(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO3(M+H)+326.1756,found 326.1756。
实施例144:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(ID-20)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环戊基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到189毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.75(dd,J=15.2,9.5Hz,3H),5.67–5.56(m,1H),5.47(dt,J=26.9,9.3Hz,1H),4.21(s,4H),2.95(d,J=6.7Hz,2H),2.55–2.37(m,1H),2.23–2.08(m,3H),1.79(dt,J=17.9,8.9Hz,2H),1.70–1.50(m,5H),1.29(dt,J=31.3,17.0Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C18H25NO2(M+H)+288.1964,found 288.1964。
实施例145:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-21)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到185毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,2H),7.20–6.82(m,7H),6.34(s,1H),4.36(s,1H),4.24(d,J=17.2Hz,5H),4.20–4.11(m,1H),4.01(s,1H),3.86(s,1H),2.73(d,J=39.4Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20FNO2(M+H)+314.1556,found 314.1556。
实施例146:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-22)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到189毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.06(s,1H),6.96(dd,J=26.5,8.2Hz,2H),6.87(t,J=12.0Hz,1H),6.45–6.31(m,1H),4.36(d,J=12.9Hz,1H),4.26(s,4H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),4.01(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),3.85(dd,J=12.7,7.8Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20ClNO2(M+H)+330.1261,found 330.1260。
实施例147:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-23)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到197毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=7.1Hz,2H),7.18(d,J=6.9Hz,2H),7.08–6.84(m,4H),6.29(s,1H),4.43–4.31(m,1H),4.24(d,J=17.6Hz,4H),4.14(d,J=12.1Hz,1H),4.02(d,J=27.4Hz,1H),3.83(s,1H),2.72(d,J=36.4Hz,3H),2.34(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20N2O4(M+H)+341.1501,found 341.1500。
实施例148:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(ID-24)
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到190毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.3Hz,2H),7.64(t,J=10.1Hz,2H),6.98(ddd,J=31.3,19.4,5.3Hz,4H),6.55–6.43(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.05(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),3.94–3.84(m,4H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23NO4(M+H)+354.1705,found 354.1705。
实施例149:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-25)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到181毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J=12.8Hz,2H),7.50(dt,J=15.2,7.7Hz,2H),7.09–6.87(m,4H),6.48–6.39(m,1H),4.29(d,J=11.9Hz,1H),4.24(s,4H),4.13(d,J=13.1Hz,1H),3.99(d,J=10.3Hz,1H),3.92(s,1H),2.78(d,J=25.6Hz,3H),HRMS(ESI)m/z calcd for C20H20F3NO2(M+H)+364.1524,found 364.1524。
实施例150:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-26)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到189毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.73(q,J=7.7Hz,2H),7.46(t,J=8.3Hz,2H),7.38–7.28(m,2H),6.96–6.90(m,2H),6.38–6.22(m,1H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),4.25(d,J=12.7Hz,4H),4.23–4.16(m,1H),4.06(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),3.90(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.89–2.77(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19NO4(M+H)+382.1430,found 382.1430。
实施例151:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(ID-27)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-呋喃基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到172毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.13–6.91(m,3H),6.75(d,J=15.6Hz,1H),6.50(dd,J=13.6,2.4Hz,2H),6.16(dt,J=15.5,7.6Hz,1H),4.34(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.20–4.10(m,1H),4.07–3.93(m,1H),3.81(dd,J=13.2,8.2Hz,1H),2.75(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C17H19NO3(M+H)+286.1443,found 286.1442。
实施例152:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(ID-28)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到152毫克油状标题化合物,收率是45%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(d,J=10.3Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=1.8Hz,1H),6.97(dt,J=17.3,5.1Hz,2H),6.86(d,J=15.7Hz,1H),6.37–6.25(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.19–4.11(m,1H),4.00(dd,J=13.1,7.1Hz,1H),3.83(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.77(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C14H19NO2(M+H)+234.1494,found 234.1494。
实施例153:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-29)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到192毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=1.9Hz,1H),6.86(ddd,J=21.0,10.5,5.3Hz,4H),6.74(d,J=15.7Hz,1H),6.14–6.02(m,1H),4.26(d,J=13.0Hz,1H),4.18(s,4H),4.10–4.00(m,1H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),3.89(dd,J=13.1,7.1Hz,1H),3.72(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),2.67(s,3H),1.37–1.22(m,3H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H25NO3(M+H)+340.1913,found 340.1914。
实施例154:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(ID-30)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-噻吩基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到198毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.11–6.89(m,3H),6.75(d,J1H),6.50(dd,J=13.6,2.4Hz,2H),6.16(dt,J=15.5,7.6Hz,1H),4.34(d,J=13.0Hz,1H),4.31(s,4H),4.20–4.10(m,1H),4.07–3.93(m,1H),3.76(dd,J=13.2,8.2Hz,1H),2.78(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C17H19NO2S(M+H)+302.1215,found 302.1215。
实施例155:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-31)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到190毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.43(d,J=6.9Hz,1H),7.36(q,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.96(dt,J=16.7,8.3Hz,2H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.44–6.32(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),3.86(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H20ClNO2(M+H)+330.1261,found 330.1260。
实施例156:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(ID-32)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环己基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到170毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δδ6.75(dd,J=15.2,9.5Hz,3H),5.67–5.56(m,1H),5.47(dt,J=26.9,9.3Hz,1H),4.21(s,4H),2.95(d,J=6.7Hz,2H),2.55–2.37(m,1H),2.23–2.08(m,3H),2.09(s,1H),2.03–1.95(m,2H),1.77(d,J=10.6Hz,2H),1.67(s,1H),1.30(d,J=14.4Hz,4H),1.18(dd,J=22.2,10.8Hz,3H),0.90(s,2H);HRMS(ESI)m/z calcd forC19H27NO2(M+H)+301.2042,found 301.2042。
实施例157:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-33)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到197毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=8.3Hz,2H),7.64(t,J=10.1Hz,2H),6.98(ddd,J=31.3,19.4,5.3Hz,4H),6.55–6.43(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.05(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),3.94–3.84(m,4H),2.79(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C25H25NO2(M+H)+372.1964,found 372.1964。
实施例158:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-34)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到188毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43(q,J=8.4Hz,4H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),6.96(dd,J=18.9,8.3Hz,2H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.29(dt,J=15.3,7.5Hz,1H),4.35(d,J=13.0Hz,1H),4.26(s,4H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),4.00(dd,J=13.0,6.9Hz,1H),3.83(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.77(s,8H);HRMS(ESI)m/z calcd for C23H29NO2(M+H)+352.2277,found 352.2278。
实施例159:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-35)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到187毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(t,J=7.7Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.12–7.02(m,2H),6.96(q,J=8.3Hz,2H),6.63–6.50(m,1H),4.37(d,J=12.9Hz,1H),4.26(s,4H),4.18(d,J=12.7Hz,1H),4.08(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),3.98–3.85(m,1H),2.80(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19NO4(M+H)+382.1430,found 382.1430。
实施例160:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-36)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到189毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44–7.34(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=15.5,12.1Hz,2H),6.38(d,J=15.7Hz,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.86(s,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20FNO2(M+H)+314.1556,found 314.1556。
实施例161:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-37)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到184毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.43(d,J=6.9Hz,1H),7.36(q,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.96(dt,J=16.7,8.3Hz,2H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.44–6.33(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.27(s,4H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),3.86(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.78(s,3H);HRMS(ESI)m/z calcd forC20H20N2O2(M+H)+321.1603,found 321.164。
实施例162:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(ID-38)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-二氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例125,得到186毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),7.02–6.90(m,3H),6.50–6.38(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(d,J=3.9Hz,4H),4.19(dd,J=17.6,7.8Hz,1H),4.03(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),3.87(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.34(s,1H),2.79(s,3H),1.30(s,1H).HRMS(ESI)m/z calcd forC20H21F2NO2(M+H)+345.1540,found 345.1539。
实施例163:2,3,4,5-四氢-7-溴苯并氧杂卓(中间体XI)的制备。
将239毫克3,4-二氢-2H-4-羰基-7-溴苯并氧杂卓溶于3毫升三氟乙酸中,缓慢加入2毫升三乙基硅,60~90℃反应6~8小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到178毫克中间体2,3,4,5-四氢-7-溴苯并氧杂卓(中间体XI),收率是79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.22(m,2H),7.04(d,1H),6.99(d,1H),4.01(m,2H),2.76(m,2H),1.96(m,2H),1.71(m,2H)
实施例164:2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲醛(中间体XII)的制备。
将226毫克中间体XI溶于四氢呋喃中,降温至-70℃以下,缓慢加入正丁基锂反应1~3小时,将N,N-二甲基甲酰胺缓慢注入反应体系中,保持温度在-60℃以下,并持续反应1~3小时。反应结束后,体系加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得147毫克中间体2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲醛(中间体XII),收率是83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H)7.53–7.47(m,2H),7.08(d,1H),6.99(d,1H),4.01(m,2H),2.76(m,2H),1.96(m,2H),1.71(m,2H)
实施例165:N-甲基-2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺(中间体XIII)的制备。
将中间体XII液缓慢加入到甲胺的甲醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体N-甲基-2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺(中间体XIII),不经进一步处理,直接用于下一步反应。
实施例166:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-01)的制备。
将190毫克中间体XIII,197毫克中间体IV-01,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应过夜。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,160毫克无色油状物,收率52%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48–7.39(m,2H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.05(t,J=7.0Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.84(d,J=15.7Hz,1H),6.24–6.10(m,1H),4.25(dt,J=22.8,11.4Hz,2H),4.02–3.93(m,3H),3.87–3.78(m,4H),2.91–2.80(m,2H),2.77(s,3H),2.05–1.91(m,2H),1.79–1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27NO2(M+H)+338.2042,found338.2040。
实施例167:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到196毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.33–7.22(m,2H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=15.5Hz,1H),6.40–6.26(m,1H),4.45–4.32(m,1H),4.20(s,1H),4.03–3.95(m,3H),3.91–3.79(m,1H),2.84(d,J=11.6Hz,2H),2.78(s,3H),1.98(dd,J=12.8,7.1Hz,2H),1.74(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC21H24BrNO(M+H)+386.1041found 386.1039。
实施例168:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到189毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73–7.65(m,4H),7.34(s,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.55–6.44(m,1H),4.42(d,J=12.8Hz,1H),4.24(dd,J=17.5,9.6Hz,1H),4.07–4.01(m,1H),4.01–3.96(m,2H),3.94–3.86(m,1H),2.87–2.83(m,2H),2.81(s,3H),1.96(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),1.75(dd,J=7.6,3.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H24F3NO(M+H)+375.1018,found 375.1808,。
实施例169:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到192毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,5.9Hz,2H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.08(d,J=16.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.63–6.50(m,1H),4.41(d,J=12.8Hz,1H),4.22(d,J=12.7Hz,1H),4.08(d,J=7.0Hz,1H),3.97(dd,J=13.4,8.2Hz,3H),2.87–2.83(m,2H),2.82(s,3H),2.01–1.90(m,2H),1.74(dd,J=11.2,5.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC22H23F4NO(M+H)+394.1716,found 394.1714。
实施例170:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-苯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到193毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.56(m,6H),7.47–7.41(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.29(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=15.8Hz,1H),6.46–6.25(m,1H),4.42(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.0Hz,1H),4.04(dt,J=11.5,5.8Hz,1H),4.01–3.96(m,2H),3.89(dd,J=13.5,8.0Hz,1H),2.89–2.83(m,2H),2.81(s,3H),2.02–1.93(m,2H),1.78–1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C27H29NO(M+H)+384.2249,found384.2249。
实施例171:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到192毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.33(t,J=3.9Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.23(d,J=15.8Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.49–6.29(m,1H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.0Hz,1H),4.07(dd,J=12.9,6.5Hz,1H),4.01–3.96(m,2H),3.93(dd,J=13.3,8.2Hz,1H),2.84(dd,J=10.8,5.1Hz,2H),2.81(s,3H),2.02–1.92(m,2H),1.79–1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23F2NO(M+H)+376.1157,found 376.1154。
实施例172:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-甲苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到188毫克油状标题化合物,收率是56%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.31(s,1H),7.27(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=15.7Hz,1H),6.32–6.20(m,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.05–3.95(m,3H),3.84(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.88–2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.34(s,3H),2.03–1.92(m,2H),1.80–1.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27NO(M+H)+322.2093,found322.2091。
实施例173:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到189毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06–7.97(m,2H),7.62(dd,J=8.3,4.2Hz,2H),7.33(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=15.8Hz,1H),6.54–6.42(m,1H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.21(d,J=13.0Hz,1H),4.06(dd,J=13.7,7.2Hz,1H),4.01–3.94(m,2H),3.94–3.85(m,4H),2.85(dd,J=8.9,5.0Hz,2H),2.80(s,3H),1.96(dd,J=10.3,5.7Hz,2H),1.79–1.69(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27NO3(M+H)+366.1991,found 366.1992。
实施例174:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到193毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53–7.48(m,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.33(s,1H),7.28(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=15.8Hz,1H),6.36(dt,J=15.2,7.4Hz,1H),4.40(d,J=13.0Hz,1H),4.19(d,J=13.0Hz,1H),4.06–3.96(m,3H),3.87(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.87–2.82(m,2H),2.79(s,3H),2.04–1.92(m,2H),1.81–1.64(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24ClNO(M+H)+342.1546,found 342.1544。
实施例175:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到191毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(t,J=8.7Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.76(ddd,J=15.3,10.7,2.5Hz,2H),6.36–6.18(m,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.08–3.94(m,3H),3.85(dd,J=13.8,8.5Hz,1H),2.90–2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.00–1.91(m,2H),1.80–1.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H26FNO2(M+H)+356.1948,found 356.1946。
实施例176:(E)-N–[2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基]-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IE-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例166,得到197毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=12.0Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=2.2Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=15.8Hz,1H),6.59–6.47(m,1H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),4.06(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),4.01–3.96(m,2H),3.92(dd,J=13.6,7.8Hz,1H),2.87–2.83(m,2H),2.81(s,3H),1.98(td,J=10.1,5.1Hz,2H),1.78–1.68(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H23F4NO(M+H)+394.1716,found 394.1714。
实施例177:3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲醛(中间体XIV)的制备。
将138毫克3,4-二羟基苯甲醛溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加入100毫克1,3-二溴丙烷和300毫克碳酸钾,60~90℃反应8小时。反应结束后,体系加水淬灭,用30毫升乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体135毫克1,4-苯并二噁烷-7-甲醛,收率是76%。、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.40(m,2H),7.02(m,1H),4.30(t,2H),4.22(t,2H),4.06(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),2.20(m,2H).
实施例178:N-甲基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺(中间体XV)。
将178毫克2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛缓慢加入到3毫升甲胺甲醇醇溶液中,20~30℃反应2~4小时,将100毫克硼氢化钠分批缓慢加入反应液中,保持温度不高于50℃,并持续搅拌反应1~3小时。反应结束后,体系加氯化铵淬灭,减压蒸除溶剂并加水,用用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得中间体138毫克N-甲基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺,收率是71%,不处理直接用于下一步反应。
实施例179:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-苯基-丙-2-烯-1-胺(IF-01)的制备。
将193毫克中间体X,197毫克中间体IV-01,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,室温反应过夜。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,164毫克无色油状物,收率53%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IF-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.00(ddd,J=18.1,14.3,5.9Hz,5H),6.78(t,J=15.4Hz,1H),6.32–6.07(m,1H),4.28(d,J=13.0Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,4H),4.07(d,J=13.1Hz,1H),3.91(dd,J=13.1,7.1Hz,1H),3.75(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.19–2.02(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23NO2(M+H)+310.1729,found 310.1727。
实施例180:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-02)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到174毫克油状标题化合物,收率是46%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.55(m,4H),7.14(s,1H),7.06(q,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.56–6.38(m,1H),4.35(s,1H),4.28–4.14(m,5H),3.97(d,J=28.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.26–2.10(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC22H27NO2(M+H)+338.2042,found 338.2040。
实施例181:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-03)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到198毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.38(dd,J=11.2,4.1Hz,1H),7.07–6.88(m,4H),6.28(dt,J=15.6,6.6Hz,1H),4.20(td,J=5.6,2.9Hz,4H),3.48(s,2H),3.22(d,J=6.4Hz,2H),2.27(s,3H),2.22–2.08(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22N2O4(M+H)+355.1580,found 355.1578。
实施例182:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-04)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到193毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.10(dd,J=24.8,9.0Hz,2H),6.92(ddd,J=9.8,8.9,1.7Hz,4H),6.48(t,J=14.0Hz,1H),6.30(dt,J=15.8,6.5Hz,1H),4.20(td,J=5.6,2.8Hz,4H),3.45(s,2H),3.16(t,J=10.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.18(dt,J=11.2,5.7Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO2(M+H)+328.1635,found 328.1633。
实施例183:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-05)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-溴苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到201毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(t,J=8.9Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=1.7Hz,1H),7.09(dd,J=18.3,7.1Hz,5H),6.89(d,J=15.8Hz,1H),6.44–6.33(m,1H),4.48–4.31(m,2H),4.22(dd,J=14.3,8.7Hz,8H),4.03(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),3.94–3.82(m,1H),2.81(s,3H),2.25–2.16(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22BrNO2(M+H)+388.0834,found 388.0832。
实施例184:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-06)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到195毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),6.98(d,J=15.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.92–6.84(m,2H),6.31–6.14(m,1H),4.07(dd,J=8.4,5.5Hz,4H),3.72(s,2H),3.47(dd,J=29.9,6.8Hz,2H),2.38(s,3H),2.12–2.02(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO2(M+H)+344.1339,found344.1337。
实施例185:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-07)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2,4-二氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到209毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),6.99–6.88(m,3H),6.84(d,J=15.9Hz,1H),6.25(dt,J=15.9,6.6Hz,1H),4.20(td,J=5.6,2.3Hz,4H),3.45(s,2H),3.20(d,J=6.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.23–2.14(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21Cl2NO2(M+H)+378.0949,found378.0946。
实施例186:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-08)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到191毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.02–6.86(m,3H),6.69–6.56(m,1H),6.55–6.40(m,1H),4.25–4.14(m,4H),3.48(s,2H),3.23(d,J=5.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.22–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC20H22N2O4(M+H)+355.1580,found 355.1578。
实施例187:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-09)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到194毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=14.7Hz,1H),7.13(d,J=11.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,5.0Hz,2H),6.34(dt,J=15.3,7.6Hz,1H),4.38(d,J=13.1Hz,1H),4.21(d,J=5.5Hz,5H),4.10–4.05(m,1H),3.92(dd,J=13.2,8.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.20(dd,J=11.1,5.6Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22FNO2(M+H)+378.1630,found 378.1628。
实施例188:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-10)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到189毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(d,J=1.8Hz,2H),6.86(d,J=15.5Hz,1H),6.33–6.18(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.21(t,J=5.6Hz,4H),4.15(d,J=13.1Hz,1H),3.99(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),3.83(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.77(s,3H),2.34(s,3H),2.24–2.14(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO2(M+H)+324.1885,found 324.1883。
实施例189:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(1-萘基)丙-2-烯-1-胺(IF-11)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(1-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到207毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J=7.3Hz,1H),7.90(s,2H),7.73(s,2H),7.54(d,J=10.5Hz,3H),7.19–7.03(m,3H),6.37(s,1H),4.43(d,J=12.3Hz,1H),4.24(d,J=7.4Hz,1H),4.21(s,4H),4.00(s,2H),2.86(s,3H),2.19(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC24H25NO2(M+H)+360.1885,found 360.1885。
实施例190:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙-2-烯-1-胺(IF-12)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-萘基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到199毫克油状标题化合物,收率是58%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(dd,J=16.5,8.1Hz,4H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),7.15(t,J=9.1Hz,1H),7.12–7.01(m,3H),6.54–6.35(m,1H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.28–4.13(m,5H),4.14–3.98(m,1H),3.92(dd,J=13.2,7.8Hz,1H),2.84(d,J=14.8Hz,3H),2.26–2.09(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H25NO2(M+H)+360.1885,found 360.1885。
实施例191:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-13)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到182毫克油状标题化合物,收率是45%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(t,J=8.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(q,J=8.2Hz,2H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.84–6.68(m,2H),6.36–6.18(m,1H),4.37(d,J=13.1Hz,1H),4.21(t,J=5.6Hz,4H),4.15(d,J=13.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.2,7.0Hz,1H),3.88–3.82(m,1H),3.82(s,3H),2.77(s,3H),2.25–2.10(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H24FNO3(M+H)+318.1740,found 318.1738。
实施例192:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-14)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到184毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.36–7.28(m,1H),7.17(d,J=10.7Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),7.10–6.99(m,3H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),6.41–6.23(m,1H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.26–4.18(m,4H),4.18–4.12(m,1H),4.00(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),3.91–3.80(m,4H),2.78(s,3H),2.24–2.13(m,2H)HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H25NO3(M+H)+340.1834,found 340.1832。
实施例193:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-15)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到176毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33(dd,J=12.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.09(t,J=5.9Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),6.81(d,J=15.6Hz,1H),6.25–6.12(m,1H),4.34(s,1H),4.21(t,J=5.6Hz,4H),4.18–4.08(m,1H),3.96(s,1H),3.89(s,3H),3.86–3.73(m,1H),2.77(s,3H),2.26–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H24FNO3(M+H)+318.1740,found 318.1738。
实施例194:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-16)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到175毫克油状标题化合物,收率是42%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=7.5Hz,2H),6.90(dd,J=28.9,13.4Hz,5H),6.53(d,J=15.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.14(s,4H),3.78(s,3H),3.52(d,J=27.3Hz,2H),3.23(s,2H),2.27(s,3H),2.14(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO3(M+H)+340.1834,found 340.1832。
实施例195:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-17)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到171毫克油状标题化合物,收率是42%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33(s,1H),7.27(dt,J=15.0,7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.86(d,J=15.8Hz,1H),6.36–6.18(m,1H),4.34(s,1H),4.25–4.14(m,5H),3.97(s,1H),3.87(s,1H),2.78(s,3H),2.35(s,3H),2.25–2.14(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO2(M+H)+324.1885,found324.1883。
实施例196:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-18)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到180毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56–7.50(m,1H),7.22–7.18(m,3H),7.16(d,J=6.1Hz,1H),7.14(d,J=1.9Hz,1H),7.08–7.04(m,2H),6.24–6.11(m,1H),4.36(s,1H),4.27–4.15(m,5H),4.02(s,1H),3.90(s,1H),2.80(s,3H),2.38(s,3H),2.27–2.13(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H25NO2(M+H)+324.1885,found 324.1883。
实施例197:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-19)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到181毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.94–6.81(m,2H),6.38–6.27(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.22–4.16(m,4H),4.08(q,J=7.1Hz,1H),4.00(dd,J=13.1,7.0Hz,1H),3.84(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.23–2.09(m,2H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H25NO3(M+H)+340.1834,found 340.1832。
实施例198:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-环戊基-丙-2-烯-1-胺(IF-20)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环戊基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到187毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.08(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,2H),6.03(dd,J=15.4,7.9Hz,1H),5.56(dt,J=15.0,7.4Hz,1H),4.27(d,J=13.1Hz,1H),4.20(t,J=5.5Hz,4H),4.06(d,J=13.2Hz,1H),3.77(dd,J=13.0,6.8Hz,1H),3.60(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),2.69(s,3H),2.57(dd,J=16.0,7.9Hz,1H),2.23–2.12(m,2H),1.84(s,2H),1.66(ddd,J=16.1,13.0,8.3Hz,4H),1.38(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H27NO2(M+H)+302.2042,found302.2040。
实施例199:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-21)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到184毫克油状标题化合物,收率是48%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.50(m,2H),7.15–7.02(m,5H),6.89(d,J=15.8Hz,1H),6.36–6.19(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.24–4.12(m,5H),4.00(dd,J=13.3,7.2Hz,1H),3.84(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.25–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO2(M+H)+328.1635,found 328.1633。
实施例200:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-22)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到182毫克油状标题化合物,收率是45%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,4H),6.99–6.85(m,3H),6.49(d,J=16.0Hz,1H),6.38–6.14(m,1H),4.22(dd,J=20.8,16.7Hz,4H),3.48(s,2H),3.13(d,J=49.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.22–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO2(M+H)+344.1339,found 344.1336。
实施例201:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-23)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-硝基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到185毫克油状标题化合物,收率是46%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.39(t,J=1.9Hz,1H),8.21(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.90(t,J=10.3Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.14(t,J=4.8Hz,1H),7.11–6.98(m,3H),6.63–6.43(m,1H),4.39(t,J=10.1Hz,1H),4.23–4.18(m,5H),4.13–4.00(m,2H),3.92(dd,J=13.4,7.6Hz,1H),2.82(s,3H),2.25–2.09(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22NO4(M+H)+355.1580,found 355.1578。
实施例202:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯甲酸甲酯基)丙-2-烯-1-胺(IF-24)
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯甲酸甲酯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到159毫克油状标题化合物,收率是42%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J=7.4Hz,2H),7.63(s,2H),7.14(s,1H),7.06(s,2H),6.97(d,J=16.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.37(s,1H),4.21(s,6H),4.03(s,1H),3.91(s,4H),2.80(s,3H),2.19(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25NO4(M+H)+368.1784,found 368.1782。
实施例203:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-25)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到176毫克油状标题化合物,收率是46%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(s,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=1.7Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.98(d,J=16.0Hz,1H),6.52–6.36(m,1H),4.37(s,1H),4.21(t,J=5.6Hz,5H),4.01(s,1H),3.91(s,1H),2.80(s,3H),2.25–2.13(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO2(M+H)+378.1603,found 378.1601,。
实施例204:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-26)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氟4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到184毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=11.7Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(t,J=7.6Hz,2H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),4.21(t,J=5.4Hz,5H),4.05(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),3.97–3.85(m,1H),2.81(s,3H),2.26–2.11(m,2H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H21F4NO2(M+H)+396.1508,found 396.1506。
实施例205:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-呋喃基-丙-2-烯-1-胺(IF-27)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-呋喃基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到174毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(s,1H),6.92(d,J=17.7Hz,3H),6.41(d,J=15.3Hz,2H),6.28(s,1H),6.18(s,1H),4.14(s,4H),3.47(s,2H),3.16(s,2H),2.19(d,J=12.0Hz,3H),2.14(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21NO3(M+H)+300.1521,found 300.1519。
实施例206:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-甲基-丙-2-烯-1-胺(IF-28)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到154毫克油状标题化合物,收率是43%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(s,1H),7.04(s,2H),6.08(d,J=8.5Hz,1H),5.62(s,1H),4.29(d,J=12.7Hz,1H),4.21(s,4H),4.06(d,J=12.7Hz,1H),3.76(s,1H),3.62(d,J=7.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.19(s,2H),1.80(d,J=24.3Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C15H21NO2(M+H)+248.1572,found 248.1570。
实施例207:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙氧基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-29)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙氧基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到194毫克油状标题化合物,收率是47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=10.4Hz,1H),6.85(t,J=11.6Hz,2H),6.47(d,J=15.8Hz,1H),6.20(d,J=16.1Hz,1H),4.08(s,2H),4.00(d,J=4.2Hz,2H),1.31(s,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H27NO3(M+H)+354.1991,found 354.1989。
实施例208:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-噻吩基-丙-2-烯-1-胺(IF-30)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-噻吩基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到195毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(d,J=5.1Hz,1H),7.18(d,J=3.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.09–7.02(m,4H),6.12–6.00(m,1H),4.35(d,J=13.2Hz,1H),4.21(t,J=5.6Hz,4H),4.16(s,1H),3.97(s,1H),3.82(s,1H),2.76(s,3H),2.20(dd,J=11.2,5.5Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H21NO2S(M+H)+316.1293,found 316.1291。
实施例209:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-31)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(3-氯苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到186毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.45–7.43(m,1H),7.42(t,J=1.8Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.87(d,J=15.7Hz,1H),6.44–6.29(m,1H),4.35(s,1H),4.25–4.12(m,5H),3.98(s,1H),3.88(s,1H),2.79(s,3H),2.25–2.13(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22ClNO2(M+H)+344.1339,found344.1337。
实施例210:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-环己基-丙-2-烯-1-胺(IF-32)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-环己基-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到163毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(s,1H),7.04(d,J=8.2Hz,2H),6.00(dd,J=15.4,6.9Hz,1H),5.54(dt,J=15.1,7.5Hz,1H),4.28(d,J=13.0Hz,1H),4.21(t,J=5.5Hz,4H),4.07(d,J=13.0Hz,1H),3.78(dd,J=13.0,6.8Hz,1H),3.60(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.70(s,3H),2.25–2.16(m,2H),2.10(s,1H),1.78–1.64(m,4H),1.42–1.02(m,6H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H29NO2(M+H)+316.2198,found 316.2196。
实施例211:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-苯基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-33)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-苯基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到192毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.56(m,6H),7.45(dd,J=18.1,10.7Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.08(dd,J=19.9,8.2Hz,2H),6.95(d,J=15.7Hz,1H),6.46–6.32(m,1H),4.38(s,1H),4.29–4.12(m,5H),4.13–3.97(m,1H),3.90(s,1H),2.80(s,3H),2.20(dd,J=11.0,5.5Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27NO2(M+H)+386.2042,found 386.2040。
实施例212:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-叔丁基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-34)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到189毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51–7.32(m,4H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),7.09–7.00(m,2H),6.87(d,J=15.8Hz,1H),6.35–6.19(m,1H),4.35(s,1H),4.26–4.14(m,5H),3.97(s,1H),3.86(s,1H),2.78(s,3H),2.29–2.10(m,2H),1.32(s,9H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H31NO2(M+H)+366.2355,found 366.2352。
实施例213:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-35)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到185毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(t,J=7.7Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.16–7.01(m,4H),6.62–6.51(m,1H),4.39(d,J=12.9Hz,1H),4.21(t,J=5.4Hz,5H),4.09(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),3.93(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),2.81(s,3H),2.26-2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21F4NO2(M+H)+396.1508.found 396.1503。
实施例214:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-36)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(2-氟苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到188毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.39(m,1H),7.24–6.81(m,6H),6.79–6.60(m,1H),6.46–6.30(m,1H),4.20(td,J=5.5,3.0Hz,4H),3.46(s,2H),3.21(d,J=6.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.22–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22FNO2(M+H)+328.1635,found 327.1633。
实施例215:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-37)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-氰基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到194毫克油状标题化合物,收率是49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(t,J=7.8Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=3.6Hz,1H),7.07(dt,J=10.9,8.3Hz,2H),6.96(d,J=15.8Hz,1H),6.51(dd,J=15.7,7.3Hz,1H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.20(dd,J=11.8,6.1Hz,5H),4.12–4.00(m,1H),3.98–3.79(m,1H),2.80(s,3H),2.27–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC21H22N2O2(M+H)+335.1681,found 335.1678。
实施例216:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-二氟甲基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-38)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-二氟甲基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例179,得到183毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=11.7Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(t,J=7.6Hz,2H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),4.38(d,J=12.9Hz,1H),4.21(t,J=5.4Hz,5H),4.05(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),3.97–3.85(m,1H),2.81(s,3H),2.26–2.11(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC21H23F2NO2(M+H)+360.1697,found 360.1694。
实施例217:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-乙酰氨基苯基)丙-2-烯-1-胺(IF-39)的制备。
除了将(E)-3-苯基-丙烯醛换成(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-丙烯醛之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85,得到187毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(s,2H),6.85(d,J=15.3Hz,1H),6.23(d,J=15.6Hz,1H),4.36(d,J=13.1Hz,1H),4.20(d,J=4.6Hz,4H),4.13(s,1H),4.02–3.93(m,1H),3.84(s,1H),2.78(s,3H),2.20(d,J=5.6Hz,2H),2.12(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H26N2O3(M+H)+367.1943,found 367.1941。
实施例218:2,3-二氢苯并呋喃-6-甲肟(中间体XVI)的制备。
将148毫克2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲肟直接用于下步反应。
实施例219:2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺(中间体XVII)的制备。
将163毫克中间体XVI溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲胺(中间体XVII)直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),4.61(t,J=8.7Hz,2H),3.75(s,2H)。
实施例220:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XVIII)的制备。
将162毫克中间体IV,273毫克中间体XVII,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到154毫克中间体(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是49%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J=15.8,6.2Hz,3H),7.45(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(d,J=7.7Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.88(d,J=1.7Hz,2H),6.49–6.32(m,1H),4.31(s,2H),4.07–3.98(m,4H),3.75(s,2H)。HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H23NO(M+H)+342.1780,found 342.1778。
实施例221:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IG-01)的制备。
将369毫克中间体XVIII,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到341毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是90%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J=15.8,6.2Hz,3H),7.45(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(d,J=7.7Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.88(d,J=1.7Hz,2H),6.49–6.32(m,1H),4.31(s,2H),4.07–3.98(m,4H),3.75(q,2H)3.35(s,2H),2.15(t,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27NO(M+H)+370.2093,found 370.2091。
实施例222:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-异丙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IG-02)的制备。
将369毫克中间体XVIII,150毫克碘丙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到315毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是83%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(q,J=8.6Hz,2H),7.07–6.94(m,4H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.42–6.25(m,1H),3.97(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),3.08(d,J=7.2Hz,1H),2.78(d,J=6.3Hz,3H),2.00–1.96(m,4H),1.45–1.36(m,6H).HRMS(ESI)m/z calcd for C27H29NO,(M+H)+384.2294,found 384.2292。
实施例223:3,4-二氧亚甲基苯-6-甲肟(中间体XX)的制备。
将150毫克2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3-二氢苯并呋喃-6-甲肟直接用于下步反应。
实施例224:3,4-二氧亚甲基苯-6-甲胺(中间体XXI)的制备。
将163毫克中间体XX溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氧亚甲基苯-6-甲胺(中间体XXI)直接用于下步反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),6.77(s,2H),5.94(s,2H),3.67(s,2H)。
实施例225:(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(XXII)的制备。
将262毫克中间体IV,213毫克中间体XXI,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到254毫克中间体(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺,收率是70%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J=20.7Hz,3H),6.99–6.81(m,4H),6.48–6.36(m,1H),4.33–4.14(m,7H),3.93(d,J=7.1Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H15F4NO2,(M+H)+354.1039,found 354.1037。
实施例226:(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-N-乙基-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(IH-01)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到305毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.60(m,4H),7.15–6.88(m,3H),6.56–6.41(m,1H),4.28(d,J=16.4Hz,6H),4.02–3.89(m,2H),3.36–3.16(m,2H),1.50–1.30(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19F4NO2,(M+H)+382.1352,found382.1354。
实施例227:(E)-N–(3,4-二氧亚甲基苯-6-甲基)-N-异丙基-3-(2-氟-4-三氟甲基)-丙-2-烯-1-胺(IH-02)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘异丙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到304毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(q,J=8.6Hz,2H),7.07–6.94(m,3H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.42–6.25(m,1H),4.38(d,J=13.5Hz,1H),4.23(s,2H),4.16(d,J=13.3Hz,1H),3.91(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),3.74(dt,J=13.4,6.8Hz,1H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21F4NO2(M+H)+396.1508,found 396.1504。
实施例228:3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲肟(中间体XXIII)的制备。
将162毫克3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲肟直接用于下步反应。
实施例229:3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺(中间体XXV)的制备。
将177毫克中间体XXXIII溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲胺直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),4.56(t,J=8.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.19(t,J=8.7Hz,2H)。
实施例230:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XXIV)的制备。
将262毫克中间体IV,162毫克中间体XXIII,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到212毫克中间体(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是65%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J=15.8,6.2Hz,3H),7.45(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),7.16(t,J=6.9Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,2H),7.01(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.97–6.89(m,4H),6.88(d,J=1.7Hz,2H),6.49–6.32(m,1H),4.31(s,2H),4.08(s,4H),4.02–3.92(m,2H),3.28–3.18(m,2H),2.78(s,2H),2.00(t,J=4.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C25H25NO,(M+H)+356.1936,found356.1934。
实施例231:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-乙基3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(II-01)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到305毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.54(m,5H),7.45(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,2H),6.99–6.90(m,4H),6.47–6.30(m,1H),3.97(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),3.08(d,J=7.2Hz,3H),2.78(d,J=6.3Hz,3H),2.00–1.96(m,4H),1.45–1.36(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C27H29NO,(M+H)+384.2249,found 384.2245。
实施例232:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-异丙基3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(II-02)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘异丙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到304毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(q,J=8.6Hz,2H),7.07–6.94(m,4H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.42–6.25(m,1H),3.97(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),3.08(d,J=7.2Hz,3H),2.78(d,J=6.3Hz,3H),2.00–1.96(m,4H),1.45–1.36(m,6H).HRMS(ESI)m/z calcd for C28H31NO,(M+H)+398.2406,found 398.2404。
实施例233:1,4-苯并二噁烷-7-甲肟(中间体XXV)的制备。
将162毫克1,4-苯并二噁烷-7-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将1,4-苯并二噁烷-7-甲肟直接用于下步反应。
实施例234:1,4-苯并二噁烷-7-甲胺(中间体XXVI)的制备。
将177毫克中间体XXV溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将1,4-苯并二噁烷-7-甲胺直接用于下步反应。
实施例235:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(XXVII)的制备。
将258毫克中间体IV,162毫克中间体XXVI,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到205毫克中间体(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是65%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J=20.7Hz,3H),6.99–6.81(m,5H),6.48–6.36(m,1H),4.33–4.14(m,9H),3.93(d,J=7.1Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H18F3NO2,(M+H)+350.1590,found 350.1588。
实施例236:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-N-乙基-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IJ-01)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到305毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.60(m,4H),7.15–6.88(m,4H),6.56–6.41(m,1H),4.28(d,J=16.4Hz,6H),4.02–3.89(m,2H),3.36–3.16(m,4H),1.50–1.30(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO2,(M+H)+375.1759,found375.1757。
实施例237:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-3-N-异丙基-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IJ-02)的制备。
将369毫克中间体XXI,150毫克碘异丙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到304毫克(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-乙基-3-(4-苯基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(q,J=8.6Hz,2H),7.07–6.94(m,4H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.42–6.25(m,1H),4.38(d,J=13.5Hz,1H),4.23(s,4H),4.16(d,J=13.3Hz,1H),3.91(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),3.74(dt,J=13.4,6.8Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H24F3NO2,(M+H)+392.1759,found 392.1757。
实施例238:2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲肟(中间体XXVIII)的制备。
将162毫克2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲肟直接用于下步反应。
实施例239:2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺(中间体XXX)的制备。
将177毫克中间体XXVIII溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲胺直接用于下步反应。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),4.56(t,J=8.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.19(t,J=8.7Hz,2H),2.15(t,J=8.7Hz,2H)。
实施例240:(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXI)的制备。
将258毫克中间体IV,162毫克中间体XXX,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到205毫克中间体(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺,收率是65%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73–7.65(m,4H),7.34(s,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.55–6.44(m,1H),4.42(d,J=12.8Hz,1H),4.24(dd,J=17.5,9.6Hz,1H),4.07–4.01(m,1H),4.01–3.96(m,2H),3.94–3.86(m,1H),2.87–2.83(m,2H),1.96(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),1.75(dd,J=7.6,3.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21F3NO2,(M+H)+377.1759,found 377.1757。
实施例241:(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IK-01)的制备。
将369毫克中间体XXXI,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到305毫克(E)-N–(2,3,4,5-四氢苯并氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是82%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73–7.65(m,4H),7.34(s,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=15.8Hz,1H),6.55–6.44(m,1H),4.42(d,J=12.8Hz,1H),4.24(dd,J=17.5,9.6Hz,1H),4.07–4.01(m,1H),4.01–3.96(m,2H),3.94–3.86(m,1H),2.87–2.83(m,2H),1.96(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),1.75(dd,J=7.6,3.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H26F3NO2,(M+H)+389.1759,found 389.1757。
实施例242:3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲肟(中间体XXXII)的制备。
将176毫克1,4-苯并二噁烷-7-甲醛溶于5毫升乙醇中,并加入70毫克盐酸羟胺,搅拌下滴加等当量的20%的氢氧化钠水溶液,加毕,60℃反应2小时。反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲肟直接用于下步反应。
实施例243:3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺(中间体XXXIII)的制备。
将196毫克中间体XXXII溶于乙醇中,加入催化量的氢氧化钯,置换空气并通入氢气,30~60℃反应6小时,反应结束后,减压蒸出乙醇,残余物加水,乙酸乙酯萃取,不经纯化,得到中间体将3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲胺直接用于下步反应。
实施例244:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺(XXXIV)的制备。
将258毫克中间体IV,187毫克中间体XXXIII,碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到196毫克中间体(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-3-R3-丙-2-烯-1-胺,收率是55%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.85(s,2H),6.45(d,J=16.0Hz,1H),6.36–6.20(m,1H),4.11–4.08(m,4H),3.43(s,3H),2.11–2.08(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C25H25NO2(M+H)+372.1964,found 372.1964。
实施例245:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IL-01)的制备。
将354毫克中间体XXXIV,150毫克碘乙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到193毫克(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-乙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是78%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(s,4H),7.14(s,1H),7.07(q,J=8.3Hz,2H),6.96(d,J=16.1Hz,1H),6.45(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.20(t,J=5.3Hz,4H),3.95(s,2H),3.25(d,J=7.4Hz,2H),2.24–2.08(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C27H29NO2(M+H)+399.2198,found 399.2198。
实施例246:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-异丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IL-02)的制备。
将354毫克中间体XXXIV,150毫克碘异丙烷,300毫克碳酸钾加入到5毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到296毫克(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-异丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺,收率是79%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.03(d,J=14.5Hz,2H),6.94(dd,J=23.3,8.2Hz,2H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),6.38–6.26(m,1H),4.23–4.15(m,1H),4.10(dd,J=10.2,5.1Hz,5H),3.75(s,2H),3.45(d,J=24.7Hz,2H),3.28–3.19(m,1H),2.12(dt,J=11.4,5.8Hz,2H),1.21(d,J=5.7Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd for C28H31NO2(M+H)+413.2355,found 413.2355。
实施例247:(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊酸甲酯(中间体XXXV-1)的制备。
将208毫克(E)-(1,1’-联苯)-肉桂醛中间体溶于10毫升甲苯中,分批加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷共401毫克,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,201毫克白色固体,收率为80%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77–7.69(m,4H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.51–7.36(m,4H),7.24–7.12(m,2H),6.11(d,J=15.2Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
实施例248:(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醇(中间体XXXVI-1)的制备。
将251毫克中间体(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊酸甲酯中间体溶于20毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将2毫升二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,224毫克白色固体,收率为95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.44(m,4H),7.38(dd,J=15.1,8.0Hz,3H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),6.60(d,J=15.7Hz,1H),6.22(dd,J=15.9,6.4Hz,1H),5.98–5.86(m,1H),5.38–5.23(m,2H),5.15(d,J=10.4Hz,1H),4.78(t,J=6.1Hz,1H).
实施例249:(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊溴(XXXVII-1)的制备。
将236毫克中间体(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醇溶于10毫升无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入38微升三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得标题化合物,262毫克黄色油状物,收率为88%,不经处理,直接用于下一步反应。
实施例250:(E,E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-01)的制备。
将299毫克中间体(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊溴,179毫克中间体II,276毫克碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到156毫克油状标题化合物,收率为40%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IM-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(ddd,J=23.7,8.6,4.9Hz,6H),7.44(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.34(dd,J=12.9,5.5Hz,2H),7.23(t,J=8.5Hz,1H),6.99(dt,J=18.8,9.4Hz,1H),6.86–6.67(m,3H),5.92(dt,J=15.0,7.6Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.36(t,J=8.4Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.95(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.78(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),3.25(dd,J=16.1,7.4Hz,2H),2.71(d,J=37.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H27NO(M+H)+382.2171,found 382.2171。
实施例251:(E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-02)的制备。
将309毫克中间体(E,E)-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4-二烯-1-戊溴,182毫克中间体VI,276毫克碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到184毫克油状标题化合物,收率为47%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(dd,J=16.9,9.0Hz,1H),7.47(t,J=9.7Hz,2H),7.17(dd,J=15.8,10.5Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.93(q,J=8.2Hz,2H),6.85–6.70(m,1H),6.12–5.92(m,3H),4.36–4.11(m,2H),3.91(d,J=14.9Hz,2H),2.89–2.65(m,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C21H19F4NO2(M+H)+394.1430,found 394.1430。
实施例252:(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-03)制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例250,得到200毫克油状标题化合物,收率是51%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(ddd,J=23.7,8.6,4.9Hz,6H),7.44(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.34(dd,J=12.9,5.5Hz,2H),7.23(t,J=8.5Hz,1H),6.99(dt,J=18.8,9.4Hz,1H),6.86–6.67(m,3H),5.92(dt,J=15.0,7.6Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.36(t,J=8.4Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.95(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.78(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),3.25(dd,J=16.1,7.4Hz,2H),2.71(d,J=37.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C27H27NO(M+H)+382.2171,found 382.2171。
实施例253:(E,E,E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-04)制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例250,得到213毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.60(m,4H),7.15–7.02(m,2H),7.01–6.91(m,2H),6.83(d,J=15.7Hz,1H),6.77–6.67(m,1H),6.00(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),4.33(d,J=12.2Hz,1H),4.30–4.23(m,4H),4.13(d,J=11.7Hz,1H),3.94(d,J=6.1Hz,1H),3.81(d,J=7.7Hz,1H),2.75(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H22F3NO2(M+H)+389.1603,found 389.1601。
实施例254:(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二烯-1-戊胺(IM-05)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例254,得到230毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.60(m,4H),7.15–7.02(m,2H),7.01–6.91(m,2H),6.83(d,J=15.7Hz,1H),6.77–6.67(m,1H),6.00(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),4.33(d,J=12.2Hz,1H),4.30–4.23(m,4H),4.13(d,J=11.7Hz,1H),3.94(d,J=6.1Hz,1H),3.81(d,J=7.7Hz,1H),2.75(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H24F3NO2(M+H)+404.1759,found 404.1754。
实施例255:(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊酸甲酯(中间体XXXVIII)的制备。
将208毫克(E)-(1,1’-联苯)-肉桂醛中间体溶于10毫升甲苯中,分批加入甲氧羰基亚甲基三苯基正磷共401毫克,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,201毫克白色固体,收率为80%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77–7.69(m,4H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.51–7.36(m,4H),7.24–7.12(m,2H),6.11(d,J=15.2Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
实施例256:(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醇(中间体XXXIX-1)的制备。
将251毫克中间体(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊酸甲酯中间体溶于20毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将2毫升二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,224毫克白色固体,收率为95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=7.6Hz,1H),7.76–7.63(m,4H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),6.78(dd,J=16.0,7.6Hz,1H).
实施例257:(E,E)-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醛(中间体XL-1)的制备。
将236毫克中间体(E,E)-5-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醇溶于20毫升二氯甲烷中,分批加入870毫克二氧化锰,搅拌1~3小时,反应结束后,过滤,水洗,浓缩,得标题化合物,229毫克淡黄色固体,收率为98%,不经处理直接用于下步反应。
实施例258:(E,E,E)-7-(1,1’-联苯)-2,4,6-三烯-1-庚酸甲酯(中间体XLI-1)的制备。
将234毫克中间体(E,E)-(1,1’-联苯)-2,4-二烯-1-戊醛溶于10毫升甲苯中,分批加入401毫克甲氧羰基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,229毫克白色固体,收率为79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.37(dd,J=15.1,11.3Hz,1H),6.94(dd,J=15.5,10.8Hz,1H),6.72(dd,J=15.0,10.6Hz,2H),6.50(dd,J=15.0,11.3Hz,1H),5.96(d,J=15.2Hz,1H),4.27–4.18(m,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).
实施例259:(E,E,E)-7-(1,1’-联苯)-2,4,6-三烯-1-庚醇(中间体XLII-1)的制备。
将290毫克中间体(E,E,E)-7-(1,1’-联苯)-2,4,6-三烯-1-庚酸甲酯溶于20毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将2毫升二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,241毫克白色固体,收率为92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=7.6Hz,1H),7.76–7.63(m,6H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),6.78(dd,J=16.0,7.6Hz,1H).
实施例260:(E,E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-01)的制备。
将335毫克中间体(E,E,E)-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚溴,182毫克中间体VI,276毫克碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到204毫克油状标题化合物,收率为49%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.66(m,2H),7.64(td,J=5.7,1.7Hz,4H),7.49–7.43(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.28(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.46–4.33(m,2H),4.28(d,J=25.0Hz,2H),3.26(t,J=8.8Hz,2H),2.97(s,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C23H21F4NO2(M+H)+420.1587,found 420.1587。
实施例261:(E,E,E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-7-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-01)的制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例260,得到242毫克油状标题化合物,收率是57%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(ddd,J=23.7,8.6,4.9Hz,6H),7.44(dd,J=10.4,4.8Hz,2H),7.34(dd,J=12.9,5.5Hz,2H),7.23(t,J=8.5Hz,1H),6.99(dt,J=18.8,9.4Hz,4H),6.86–6.67(m,3H),5.92(dt,J=15.0,7.6Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.36(t,J=8.4Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.95(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.78(dd,J=13.2,8.0Hz,1H),3.25(dd,J=16.1,7.4Hz,2H),2.71(d,J=37.4Hz,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd for C30H31NO(M+H)+422.2406,found 422.2171。
实施例262:(E,E,E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-7-(1,1’-联苯)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-03)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例260,得到234毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71–7.56(m,4H),7.07(dt,J=15.6,7.7Hz,1H),7.01(t,J=5.3Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),6.76(d,J=15.6Hz,1H),6.70–6.51(m,3H),5.86(dt,J=15.1,7.7Hz,1H),4.38–4.23(m,5H),4.15–4.05(m,1H),3.92(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),3.75(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),2.75(d,J=10.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H21F4NO2(M+H)+420.1587,found 420.1587。
实施例263:(E,E,E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-2,4,6-三烯-1-庚胺(IN-04)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例260,得到232毫克油状标题化合物,收率是54%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.57(m,4H),7.12(t,J=2.4Hz,1H),7.10–7.01(m,3H),6.76(d,J=15.6Hz,1H),6.69–6.52(m,3H),5.86(dt,J=15.1,7.7Hz,1H),4.34(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),4.21(dd,J=10.7,5.1Hz,4H),4.12(d,J=13.0Hz,1H),3.92(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),3.77(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),2.74(s,3H),2.24–2.15(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC25H26F3NO2(M+H)+430.1916,found 430.1914,。
实施例264:3-(1,1’-联苯)-丙醇(中间体XLIV-1)的制备。
将(E)-(1,1’-联苯)-肉桂醇溶于甲醇中,加入催化量的钯碳,置换空气并通入氢气,20~30℃反应8~10小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,204毫克无色油状物,收率为96%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),3.78–3.67(m,2H),2.82–2.71(m,2H),2.02–1.87(m,2H).
实施例265:3-(1,1’-联苯)-1-溴丙烷(中间体XLV-1)的制备。
将654毫克四溴化碳溶于10毫升二氯甲烷中,搅拌下分批加入786毫克三苯基膦,搅拌15分钟后加入212毫克中间体3-(1,1’-联苯)-丙醇,反应1~3小时。过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,206毫克白色固体,收率为75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.50(m,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.35–7.05(m,5H),3.43(t,J=6.6Hz,1H),2.83(t,J=7.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.24–2.16(m,1H).
实施例266:N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-丙胺(IO-01)的制备。
将285毫克中间体3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-溴丙烷,182毫克中间体VI,276毫克碳酸钾加入到10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到221毫克油状标题化合物收率为60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),6.98(s,1H),6.79(d,J=9.7Hz,1H),4.29(d,J=13.0Hz,1H),4.50(td,J=5.6,3.3Hz,2H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),3.19(td,J=12.2,5.1Hz,1H),3.05(td,J=12.1,5.1Hz,1H),2.83–2.73(m,5H),2.18(dd,J=11.3,5.6Hz,2H)HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19F4NO2(M+H)+370.1352,found 370.1350。
实施例267
N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-1-丙胺(IO-02)的制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例270,得到206毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.01(s,1H),6.83(d,J=9.7Hz,1H),4.31(d,J=13.0Hz,1H),4.49(td,J=5.6,3.3Hz,2H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),3.19(td,J=12.2,5.1Hz,1H),3.05(td,J=12.1,5.1Hz,3H),2.83–2.73(m,6H),2.18(dd,J=11.3,5.6Hz,2H),HRMS(ESI)m/z calcd for C26H29NO2(M+H)+372.2249,found372.2245。
实施例268:N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-1-丙胺(IO-03)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例270,得到186毫克油状标题化合物,收率是50%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.07(s,1H),6.99(d,J=9.7Hz,2H),4.29(d,J=13.0Hz,1H),4.20(td,J=5.6,3.3Hz,4H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),3.19(td,J=12.2,5.1Hz,1H),3.05(td,J=12.1,5.1Hz,1H),2.83–2.73(m,5H),2.18(dd,J=11.3,5.6Hz,2H),HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22F3NO2(M+H)+366.1603,found366.1601。
实施例269:N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1-丙胺(IO-04)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例274,得到230毫克油状标题化合物,收率是61%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.07(s,1H),6.99(d,J=9.7Hz,2H),4.29(d,J=13.0Hz,1H),4.20(td,J=5.6,3.3Hz,4H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),3.19(td,J=12.2,5.1Hz,1H),3.05(td,J=12.1,5.1Hz,1H),2.83–2.73(m,5H),2.18(dd,J=11.3,5.6Hz,2H),HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO2(M+H)+380.1759,found380.1757。
实施例270:(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-肉桂酸甲酯(中间体XLVI-1)的制备。
将182毫克中间体(1,1’-联苯)-甲醛溶于10毫升甲苯中,分批加入543毫克甲氧羰基-1-甲基亚甲基三苯基正磷,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,250毫克淡黄色油状化合物,收率为94%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79–7.69(m,4H),7.66(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),4.27–4.17(m,2H),2.11(d,J=1.3Hz,3H),1.33–1.25(m,3H).
实施例271:(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-肉桂醇(中间体XLVII-1)的制备。
将266毫克中间体(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-肉桂酸甲酯溶于20毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将2毫升二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,193毫克无色油状化合物,收率为86%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80–7.70(m,4H),7.66(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.52–7.44(m,2H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),4.22–4.15(m,1H),2.08(dd,J=24.0,1.3Hz,3H).
实施例272:(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙烯溴(中间体XLVIII-1)的制备。
将224毫克中间体(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-肉桂醇溶于10毫升无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入38微升三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得标题化合物,198毫克黄色油状化合物,收率为69%,不经处理,直接用于下步反应。
实施例273:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-01)的制备。
将287毫克中间体(E)-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙烯溴,179毫克中间体II,276毫克碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到284毫克标题化合物,收率65%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IP-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(dt,J=8.5,7.6Hz,4H),7.53–7.39(m,4H),7.40–7.31(m,2H),7.27(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.84(dd,J=14.6,6.4Hz,2H),4.62(q,J=8.5Hz,2H),4.31(dd,J=65.3,13.1Hz,2H),3.90(dd,J=74.2,12.7Hz,2H),3.26(t,J=8.7Hz,2H),2.85(d,J=19.6Hz,3H),2.13–1.97(m,3H)。HRMS(ESI)m/z calcd forC27H28NO(M+H)+383.2249,found 383.2249。
实施例274:(E)-N–(1,3-二氧亚甲基苯-5-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IP-02)的制备。
将297毫克中间体(E)-2-甲基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-丙烯溴,182毫克中间体VI,276毫克碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到246毫克标题化合物,收率65%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(dt,J=18.2,8.8Hz,3H),7.07–7.00(m,2H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.04(s,2H),4.32(dd,J=63.1,13.0Hz,2H),4.09–3.81(m,2H),2.83(s,3H),1.93(t,J=1.2Hz,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C26H26NO2(M+H)+385.2042,found 385.2042。。
实施例275:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-03)的制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例273,得到200毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(dd,J=23.9,8.1Hz,5H),7.37(ddd,J=20.6,14.3,6.8Hz,3H),7.07–6.72(m,4H),5.96(dt,J=20.7,6.9Hz,1H),4.44(dd,J=26.8,13.7Hz,1H),4.18(dt,J=19.1,10.1Hz,2H),3.92(ddt,J=41.3,34.0,6.5Hz,2H),2.91–2.74(m,4H),2.63–2.52(m,1H),2.14–1.98(m,1H),1.53(dt,J=15.3,7.5Hz,1H),1.35(dt,J=14.7,7.3Hz,1H);HRMS(ESI)m/z calcd for C28H31NO(M+H)+398.2484,found 398.2484。
实施例276:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(1,1’-联苯)-丙-2-烯-1-胺(IP-04)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例273,得到232毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.28(d,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.76(ddd,J=15.3,10.7,2.5Hz,2H),6.36–6.18(m,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.07(m,4H),3.85(dd,J=13.8,8.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.00–1.91(m,3H);HRMS(ESI)m/z calcd for C21H22F3NO2(M+H)+398.2484,found 398.2484。
实施例277:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-胺(IP-05)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例273,得到203毫克油状标题化合物,收率是52%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(t,J=8.7Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=15.9Hz,1H),6.76(ddd,J=15.3,10.7,2.5Hz,2H),6.36–6.18(m,1H),4.39(d,J=13.0Hz,1H),4.18(d,J=13.0Hz,1H),4.08–3.94(m,3H),3.85(dd,J=13.8,8.5Hz,1H),2.90–2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.00–1.91(m,2H),1.80–1.67(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H24F3NO2(M+H)+392.1579,found 392.1576。
实施例278:(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊酸(中间体IL-1)的制备。
将182毫克(1,1’-联苯)-甲醛中间体溶于10毫升甲苯中,分批加入457毫克2-羧乙基三苯基溴化磷和53毫克氢化钠,70~100℃反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,90毫克白色固体,收率38%,产物不经处理直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.53(m,4H),7.49–7.40(m,4H),7.37–7.31(m,1H),6.56(d,J=15.9Hz,1H),6.34(dt,J=15.9,7.1Hz,1H),3.33(dd,J=7.1,1.4Hz,2H).
实施例279:(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊酸甲酯(中间体ILI-1)的制备。
将238毫克中间体(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊酸溶于10毫升甲醇,加入催化量的浓硫酸,回流反应3~5小时,反应结束后,浓缩,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,237毫克白色固体,收率为94%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70–7.62(m,4H),7.55–7.43(m,4H),7.36(ddt,J=6.4,5.3,2.6Hz,1H),6.57(d,J=16.0Hz,1H),6.36(dt,J=15.9,7.1Hz,1H),4.10(p,J=7.2Hz,2H),3.30(dd,J=7.1,1.2Hz,2H),1.23–1.18(m,3H).
实施例280:(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊醇(中间体ILII-1)的制备。
将252毫克中间体(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊酸甲酯溶于20毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,将2毫升二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中,滴毕,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,179毫克白色固体,收率为80%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70–7.59(m,4H),7.50–7.43(m,4H),7.35(ddd,J=7.3,3.9,1.2Hz,1H),6.48(d,J=16.0Hz,1H),6.35(dt,J=16.0,6.9Hz,1H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),3.54(dd,J=12.0,6.7Hz,2H),2.41–2.30(m,2H).
实施例281:(E)-5-(1,1’-联苯)-1-溴-4-戊烯(中间体ILIII-1)的制备。
将654毫克四溴化碳溶于10毫升二氯甲烷中,搅拌下分批加入786三苯基膦,搅拌15分钟后加入224毫克中间体(E)-5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊醇,反应1~3小时。过滤,浓缩,得到标题化合物,247毫克黄色油状化合物,收率为86%,不经分离,直接用于下步反应。
实施例282:(E)-N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-01)的制备。
将287毫克中间体(E)-5-(1,1’-联苯)-1-溴-4-戊烯,179毫克中间体II,276毫克碳酸钾加入到10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到193毫克油状标题化合物,收率为52%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IQ-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62–7.47(m,5H),7.42–7.36(m,3H),7.31–7.11(m,6H),6.82(dd,J=11.1,4.4Hz,2H),5.52(dd,J=12.8,6.6Hz,2H),4.30(d,J=13.1Hz,1H),4.17(m,1H),3.18(dd,J=19.2,9.8Hz,1H),3.04(m,1H),2.83–2.74(m,3H),2.64(t,J=7.4Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27NO(M+H)+370.2693,found370.2691。
实施例283:(E)-N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-02)的制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例279,得到202毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65–7.52(m,5H),7.46–7.37(m,3H),7.35–7.14(m,6H),6.85(dd,J=11.1,4.4Hz,2H),5.54(dd,J=12.8,6.6Hz,2H),4.50(d,J=13.1Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),3.18(dd,J=19.2,9.8Hz,1H),3.11–2.97(m,1H),2.83–2.74(m,3H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),2.12–2.02(m,2H).C27H29NO(M+H)+384.2249,found 384.2246。
实施例284:(E)-N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基--5-(1,1’-联苯)-4-烯-1-戊胺(IQ-03)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例279,得到230毫克油状标题化合物,收率是60%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.540(q,J=8.7Hz,4H),7.08(s,1H),7.03(s,2H),6.67(d,J=16.0Hz,1H),6.32(dd,J=14.8,7.9Hz,1H),4.35(d,J=13.1Hz,1H),4.19(m,4H),4.14(m,1H),3.51(m,1H),3.13(dd,J=11.4,9.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.21–2.17(m,2H).C21H22F3NO2(M+H)+378.1603,found 378.1601。
实施例285:(E)-N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基--5-(4-三氟甲基苯基)-4-烯-1-戊胺(IQ-04)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例279,得到206毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(q,J=8.7Hz,4H),7.12(s,1H),7.05(s,2H),6.69(d,J=16.0Hz,1H),6.35(dd,J=14.8,7.9Hz,1H),4.38(d,J=13.1Hz,1H),4.24–4.18(m,7H),4.16–4.12(m,1H),3.53–3.45(m,1H),3.13(dd,J=11.4,9.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.21–2.17(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C29H33NO(M+H)+412.2640,found 412.2640。
实施例286:(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-羟甲基环丙烷(ILIV-1)的制备。
将1.8毫升二乙基锌(1.1M)正己烷溶液加入10毫升二氯甲烷中,氮气保护下,缓慢加入0.15毫升三氟乙酸和0.16毫升二碘甲烷,5℃反应30分钟,将1,1’-联苯肉桂醇溶于二氯甲烷中,并缓慢滴加入上述溶液中,反应3小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,197毫克无色油状化合物,收率为88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,3H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),3.69–3.61(m,2H),1.92–1.83(m,1H),1.50(d,J=5.8Hz,1H),1.00(ddt,J=13.9,10.7,5.2Hz,2H).
实施例287:(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-溴甲基环丙烷(中间体ILV-1)的制备。
将645毫克四溴化碳溶于20毫升二氯甲烷中,搅拌下分批加入786毫克三苯基膦,搅拌15分钟后加入中间体(1S,2S)-2-(1,1’-联苯)-1-羟甲基环丙烷,反应1~3小时。得到标题化合物,212毫克黄色油状化合物,收率为74%,不经处理,直接用于下一步反应
实施例288:N–(2,3-二氢苯并呋喃-6-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-01)的制备。
将287毫克中间体(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-溴甲基环丙烷,179毫克中间体II,276毫克碳酸钾加入到10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到167毫克油状标题化合物,收率为45%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IR-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐形式数据。δ7.53(d,J=7.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.41(t,J=7.6Hz,3H),7.30(t,J=7.4Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),4.36(d,J=13.0Hz,1H),4.26(d,J=4.2Hz,2H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.02(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),3.84(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),3.51(m,1H),2.86–2.74(m,5H),1.24(d,J=3.2Hz,1H),0.81(dt,J=7.8,5.8Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27NO(M+H)+370.2093,found 370.2091。
实施例289:N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-02)的制备。
除了将中间体II换成中间体VIII之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例285,得到202毫克油状标题化合物,收率是53%。该化合物盐酸盐为白色固体。δ7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.34(t,J=7.6Hz,3H),7.28(t,J=7.4Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(d,J=4.2Hz,2H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.05(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),3.89(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),3.65–3.46(m,3H),2.84–2.72(m,5H),1.29(d,J=3.2Hz,1H),0.88(dt,J=7.8,5.8Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd forC27H29NO(M+H)+384.2249,found 384.2245。
实施例290:N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-(1R,2R)-2-(1,1’-联苯)-1-环丙甲胺(IR-03)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例285,得到212毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75–7.64(m,4H),7.08–6.91(m,4H),6.55–6.41(m,1H),4.37(d,J=13.0Hz,1H),4.26(d,J=4.2Hz,4H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.05(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),3.89(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),3.65–3.46(m,1H),2.84–2.72(m,3H),1.29(d,J=3.2Hz,1H),0.88(dt,J=7.8,5.8Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd for C28H31NO(M+H)+398.2484,found 398.2484。
实施例291:O-TBDMS基-3-(1,1’-联苯)-丙醇-2-炔(中间体ILVI-1)的制备。
将280毫克中间体4-碘-1,1’-联苯,170毫克叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,分别加入57毫克碘化亚铜,124毫克四(三苯基膦)钯及10毫升三乙胺,80℃反应4~6小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,302毫克棕色油状化合物,产率为94%。
实施例292:3-(1,1’-联苯)-丙醇-2-炔(中间体ILVII-1)的制备。
将322毫克中间体O-TBDMS基-3-(1,1’-联苯)-丙醇-2-炔溶于10毫升四氢呋喃中,氮气保护并降温至小于5℃搅拌,加入适量四丁基氟化铵,反应1~3小时,反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到标题化合物,204毫克无色油状化合物,收率为98%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.70–7.60(m,2H),7.47(t,J=7.9Hz,4H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),3.34(s,2H).
实施例293:3-(1,1’-联苯)-1-丙溴-2-炔(中间体ILVIII-1)的制备。
将208毫克中间体3-(1,1’-联苯)-丙醇-2-炔溶于10毫升无水乙醚中,氮气保护冰浴下,加入38微升三溴化磷,20~30℃反应15分钟。反应结束后,将反应体系倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,30℃浓缩得标题化合物,187毫克黄色油状化合物,收率为69%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61–7.49(m,3H),7.41–7.29(m,4H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,2H).
实施例294:N–(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-2-1-丙炔胺(IS-01)的制备。
将271毫克中间体3-(1,1’-联苯)-1-丙溴-2-炔,179毫克中间体,276毫克碳酸钾加入到10毫升N,N-二甲基甲酰胺中,20~30℃反应10~20小时。反应结束后,向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残余物经柱层析分离,得到189毫克油状标题化合物,收率为54%。为了将其纯化,将化合物进溶于1毫升乙酸乙酯中,通入一分钟氯化氢气体,将其做成盐酸盐,蒸干溶剂,加入1/100的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,析出白色盐酸盐固体,抽滤,洗涤,得化合物IS-01盐酸盐。1H-NMR为其盐酸盐1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.67(m,2H),7.66–7.61(m,4H),7.50–7.43(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.00(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),6.90–6.82(m,2H),4.33(d,J=14.9Hz,2H),4.06(s,2H),2.68(s,3H),1.98–1.93(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20F3NO(M+H)+360.1575,found 360.1575。
实施例295:N–(1,4-苯并二噁烷-7-甲基)-N-甲基-3-(1,1’-联苯)-2-1-丙炔胺(IS-02)的制备。
除了将中间体II换成中间体X之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例292,得到202毫克油状标题化合物,收率是55%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(m,2H),7.63(m,2H),7.15(d,J=2.2Hz,1H),7.08(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.08(m,1H),4.35(d,J=29.9Hz,2H),4.24–4.17(m,4H),2.65(s,3H),2.28–2.12(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H18F3NO2(M+H)+362.1290,found 362.1286。
实施例296:N–(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-7-甲基)-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-2-1-丙炔胺(IS-03)的制备。
除了将中间体XIII换成中间体XV之外,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例292,得到223毫克油状标题化合物,收率是59%。该化合物盐酸盐为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81–7.67(m,4H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),7.12(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.08–7.03(m,1H),4.35(d,J=29.9Hz,2H),4.24–4.17(m,4H),2.59(s,3H),2.28–2.12(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C26H25NO2(M+H)+384.1964,found 384.1964。
实施例297:本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法
化合物浓度的选择:根据初筛结果,确定各个化合物抑制金黄色色素合成的能力。对于有较强活性的化合物,如其在初筛最低浓度时仍可强烈抑制色素的产生,则可按初筛类似方法继续实验,直至化合物基本不能抑制金黄色色素的产生。根据实验结果,针对每个化合物设计11个不同的浓度梯度,使其抑制色素合成的能力基本包含0%-100%。菌株的培养:从TSA平板上挑取Newman菌株及crtN突变株单克隆至装用4mL无菌TSB培养基的试管中,37℃,250rpm培养12小时后,备用。IC50的测定:取无菌试管,向每支试管中加入新鲜灭菌的TSB培养基3980μL。随后,向试管中分别加入20μL已配制好的11个浓度梯度的本发明化合物。同时,向另两支试管中,分别加入20μL的DMSO溶液(终浓度0.5%),作为无化合物的对照。向加入DMSO溶液的两支试管中分别加入40μL培养12小时的Newman(阴性对照)和crtN突变株(阳性对照)。其余加入化合物的试管中分别加入40μL培养12小时的Newman菌株。所有试管于37℃,250rpm培养12小时后换至30℃,250rpm继续培养36小时以增加色素的积累。完成培养后,取2mL菌液于2mL EP管中,14000g离心2分钟后,去上清,用PBS缓冲液洗涤两次(每次1mL)后,加入300μL甲醇溶液,蜗旋混匀后于55℃水浴锅中加热3分钟提取色素。随后14000g离心2分钟,吸取甲醇提取液于1.5mL EP管,再加入等量甲醇溶液,重复提取两次,合并三次提取的色素。以crtN突变体中的甲醇提取液为空白对照,测定450nm波长下各样品的吸光度值,并测定无化合物阴性对照的吸光度值。本发明化合物在各浓度下,色素合成的相对水平=A450(样品)/A450(阴性对照)*100%。以化合物的摩尔浓度为横座标,以色素合成的相对水平为纵座标,在Graphpad prism 5.0软件中进行抑制剂浓度-抑制率(log(inhibitor)vs response)的曲线拟合,并由软件根据拟合结果计算化合物抑制色素合成的IC50。
实施例298:本发明化合物抑制金黄色色素合成活性的IC50测定实验结果
对合成的吲哚烷基胺类化合物,选取金黄色葡萄球菌Newman,进行抑制金黄色色素合成活性的IC50测试,活性数据如表1所示,共发现了139个本发明化合物对抑制金黄色色素合成有强效活性,其中半数有效抑制浓度IC50<10nM的活性化合物有65个,半数有效抑制浓度5nM<IC50的活性化合物有45个。
表1.本发明化合物对金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50,nM)
由表1可以看出,本发明的式I化合物很多具有较强的对金黄色色素合成的抑制活性,说明本发明的化合物可以发展为新型的、靶向金黄色葡萄球菌毒力因子金黄色色素合成的抗菌药物。
其中,尤其是化合物IA-35,IF-2,IM-5表现出了极强的抑制效果(小于2nM)。
实施例299:化合物IF-2抑制耐药菌金黄色色素合成活性的IC50测定实验方法及结果
除了将金黄色葡萄球菌Newman换成USA400MW2、USA300LAC和Mu50之外,其余方法同实施例297。
测定结果如如表2所示,本发明的化合物IF-2,对于金黄色葡萄球菌金黄色色素的合成抑制不限于Newman菌株,同时对耐药菌株USA400MW2、USA300LAC和Mu50具有强效抑制作用。
表2.化合物IF-2对耐药菌株的金黄色色素合成的抑制活性数据(IC50,nM)
化合物 | USA400MW2 | USA300LAC | Mu50 |
42 | 2.3±0.1 | 6.1±1.1 | 0.6±0.0 |
实施例300:化合物IF-2对金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制活性的IC50测定实验方法及结果
1)底物diapophytoene乳液的制备
过夜培养的pet28a::crtM/E.coli(DE3)按1:100(菌液:培养基)的比例转接至50ml新鲜无菌的LB+卡那霉素kanamycin(终浓度:50μg/ml)培养基中,37℃,250rpm条件下培养24小时后,8000g,4min离心收集菌体,并用PBS缓冲液洗涤两次。向菌体中加入20ml丙酮液,涡旋混匀以提取色素及其中间产物,而后向提取液中加入10ml正己烷及10ml NaCl(10%,质量/体积)溶液,并剧烈振荡以除去提取液中的油脂成分,而后收集含色素及其中间产物的己烷层,并再加入10ml正己烷,重复该提取过程一次。合并两次的己烷提取液,并加入无水MgSO4进行干燥并称重。将获得的diapophytoene与磷脂酰胆碱按1:3的比例溶于200μl氯仿中,并真空浓缩至干燥。每8mg diapophytoene同24mg磷脂酰胆碱混合物中加入2ml 0.02M HEPES buffer(20mM HEPES,pH=7.5;500mM NaCl),而后在冰水中超声直至形成均匀乳液。
2)CrtN酶活分析
反应体系中相关成分母液配置:FAD 10mM,葡萄糖200mM,葡萄糖氧化酶2000U/ml,过氧化氫酶,用diapophytoene乳液溶解为20000U/ml。上述溶液均用0.02M HEPES buffer配置。
整个反应体系为700μL,在2ml EP管中进行。反应体系包含以下成分:50μLdiapophytoene乳液(含过氧化氫酶),70μL不同浓度化合物(蒸馏水配置)或蒸馏水,262.5μL 0.02M HEPES buffer,3.5μL FAD溶液,7μL葡萄糖溶液,7μL葡萄糖氧化酶溶液,最后加300μL pet28a::crtN/E.coli(DE3)全细胞裂解液(-1.41mg CrtN蛋白)开始反应。反应在37℃摇床中进行14小时,摇床转数250rpm/min。
3)反应产物提取与检测
反应完成后,加入500μL甲醇终止反应,并将反应液转移至15ml离心管中。反应液中加入700μL氯仿,充分震荡涡旋以提取反应的色素,而后7000rpm,3分钟离心,小心吸取氯仿层。在残余反应液中在加入500μL氯仿对反应产物进行提取,并合并反应提取液在真空中进行浓缩至干。浓缩产物加入200μL氯仿进行溶解,并吸入96-孔微孔板中,随后在450nm下测定其吸光度,用于CrtN产物diaponeurosporene的定量。IC50定义为实验条件下,抑制CrtN活性一半时对应的化合物的浓度,CrtN酶活量效关系曲线的绘制在Graphpad 5.0中进行。
如表3所示,化合物IF-2是强效的金黄色色素合成过程中关键酶CrtN的抑制剂。
表3.化合物IF-2在体外对CrtN的抑制(IC50,μM)
化合物 | IC50 |
IF-2 | 0.3±0.05 |
大多数本发明化合物展现出了较好的抑制金黄色色素合成活性,尤其是化合物IF-2对色素的半数抑制浓度达到个位数纳摩尔。
这表明这一系列新的化合物有望开发成新型的单一用药方式的抗菌药物,而且还可以开发成与现有抗生素组合给药方式的抗菌药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体:
式中,
R1为H、取代或未取代的C1-C10烷基;
R2为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的-(C=C)-p和取代或未取代的C2-C6炔基,其中p为2-5的正整数;
R3为H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂芳环基、取代或未取代的C6-C10芳环基;
X、Y各自独立地为碳原子或氧原子;
n为1-4的整数;
其中,所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基:C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳环基、卤素、硝基、氰基、-NH-(C=O)-C1-C6烷基、-(C=O)-O-C1-C4烷基C1-C4烷氧基。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,其特征在于,所述R1为甲基。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,其特征在于,所述X为碳原子且Y为氧原子;或者,
所述X为氧原子且Y为氧原子;或者
所述X为氧原子且Y为碳原子。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,其特征在于,所述R2为取代或未取代的C2-C6烯基或取代或未取代的-(C=C)-p,其中p为2-4的正整数。
5.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,其特征在于,所述R3选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7杂芳环基、或者取代或未取代的C6-C10芳环基。
6.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体,其特征在于,所述R3为取代的苯基,所述取代指具有1个、2个、3个或4个选自下组的取代基:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、甲酯基、-NH-(C=O)-C1-C6烷基、硝基或苯基。
7.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括:
(1)如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体;和
(2)药学上可接受的载体。
8.一种抗菌药物,其特征在于,所述抗菌药物包括:
(1)如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或如权利要求7所述的药物组合物;和/或
(2)选自下组的药物:青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、糖肽类、酰胺类、大环内酯类、四环素、磺胺类、喹诺酮类和硝咪唑类。
9.如权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备选自下组的药物中的应用:
(1)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂;和/或
(2)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成过程中关键酶CrtN抑制剂;和/或
(3)金黄色葡萄球菌金黄色色素合成抑制剂类抗菌药物;和/或
(4)如权利要求8所述的抗菌药物。
10.一种非治疗性地抑制金黄色葡萄球菌的金黄色色素合成的方法,包括步骤:将权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与金黄色葡萄球菌接触,从而抑制金黄色色素的合成。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611073277.2A CN108117534B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611073277.2A CN108117534B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108117534A true CN108117534A (zh) | 2018-06-05 |
CN108117534B CN108117534B (zh) | 2021-02-05 |
Family
ID=62225862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611073277.2A Active CN108117534B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108117534B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111387185A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-07-10 | 兰州大学 | 一种萘替芬类似物在防治农业植物病害中的用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85104330A (zh) * | 1984-06-09 | 1986-12-03 | 科研制药株式会社 | 胺衍生物的制备方法和含胺衍生物的杀真菌剂 |
US20100323999A1 (en) * | 2002-06-07 | 2010-12-23 | Eric Francis Morand | Therapeutic Molecules and Methods-1 |
CN104055756A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途 |
WO2015188309A1 (zh) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | 华东理工大学 | 6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-烷基胺类化合物及其用途 |
CN105579432A (zh) * | 2013-05-01 | 2016-05-11 | 尼奥酷里私人有限公司 | 治疗感染的化合物和方法 |
CN107531613A (zh) * | 2016-02-03 | 2018-01-02 | 华东理工大学 | 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 |
-
2016
- 2016-11-29 CN CN201611073277.2A patent/CN108117534B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85104330A (zh) * | 1984-06-09 | 1986-12-03 | 科研制药株式会社 | 胺衍生物的制备方法和含胺衍生物的杀真菌剂 |
US20100323999A1 (en) * | 2002-06-07 | 2010-12-23 | Eric Francis Morand | Therapeutic Molecules and Methods-1 |
CN105579432A (zh) * | 2013-05-01 | 2016-05-11 | 尼奥酷里私人有限公司 | 治疗感染的化合物和方法 |
CN104055756A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途 |
WO2015188309A1 (zh) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | 华东理工大学 | 6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-烷基胺类化合物及其用途 |
CN106414392A (zh) * | 2014-06-10 | 2017-02-15 | 华东理工大学 | 6,7,8,9‑四氢‑5h‑苯并[7]轮烯‑2‑烷基胺类化合物及其用途 |
CN107531613A (zh) * | 2016-02-03 | 2018-01-02 | 华东理工大学 | 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ACS: "STN检索报告", 《STN REGISTRY 数据库》 * |
ACS: "STN检索报告2", 《STN REGISTRY 数据库》 * |
ANTON STUTZ 等: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Naftifine-Related Allylamine Antimycotics", 《J. MED. CHEM.》 * |
BYUNG-HO CHUNG 等: "Synthesis and Biological Evaluation as a Potential Allylamine Type Antimycotics", 《YAKHAK HOEJI》 * |
WILSON CUNICO等: "Synthesis and anti-mycobacterial activity of novel amino alcohol derivatives", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
YOUXIN WANG等: "Discovery of Benzocycloalkane Derivatives Efficiently Blocking Bacterial Virulence for the Treatment of Methicillin-Resistant S. aureus (MRSA) Infections by Targeting Diapophytoene Desaturase (CrtN)", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
陈菲菲 等: "金黄色葡萄球菌重要毒力因子的功能及其抑制剂研究进展", 《科学通报》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111387185A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-07-10 | 兰州大学 | 一种萘替芬类似物在防治农业植物病害中的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108117534B (zh) | 2021-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3492483A1 (en) | Compounds and methods for treating bacterial infections | |
CN104903302B (zh) | 大环广谱抗生素 | |
CN102267924A (zh) | 抗菌剂 | |
CN103874698B (zh) | 抗菌的环戊二烯并[c]吡咯取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮 | |
CN112074507B (zh) | 作为抗菌素的化合物 | |
CN101835777A (zh) | 碳头孢烯β-内酰胺抗生素 | |
CN108003155A (zh) | 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢-1h[1,8]萘啶酮类 | |
CN108137574B (zh) | 羟烷基噻二唑衍生物 | |
EP3448375B1 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
CN108117534A (zh) | 苯并含氧脂肪环甲胺类化合物 | |
CN106749213B (zh) | 一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用 | |
Gillard et al. | Diels-Alder reactions of" pull-push" activated isoprenes | |
CN105566262B (zh) | 苯并呋喃‑7‑烷基胺类化合物及其用途 | |
RU2281284C2 (ru) | Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, фармацевтическая композиция, содержащая их, их применение при изготовлении лекарственных средств для лечения вич-1, промежуточные для их получения | |
CN106414392B (zh) | 6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-烷基胺类化合物及其用途 | |
WO2017132912A1 (zh) | 苯并脂肪环取代烷基胺类化合物及其用途 | |
CN114957153A (zh) | 一种qs抑制活性化合物、组合物及在制备抗菌制剂领域的应用 | |
WO2019232662A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物 | |
KR20230154231A (ko) | 클로스트리디움 디피실레의 치료에 유용한 디아제핀 유도체 | |
CN106167499A (zh) | 含吡啶离子的乙烯基头孢菌素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN101547906A (zh) | 抗菌喹啉衍生物 | |
CN106032367A (zh) | 香兰胺/香兰醇衍生物及其制备方法和应用 | |
JP6595509B2 (ja) | N−スルホニルホモセリンラクトン誘導体、その調製方法及び使用 | |
CN104487425A (zh) | 治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物 | |
CN113461753B (zh) | 2-炔基甘露糖衍生物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |