CN108088999A - 一种与结直肠癌相关的miRNA标志物及其应用 - Google Patents

一种与结直肠癌相关的miRNA标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种与结直肠癌相关的miRNA标志物及其应用，所述标志物为miR‑16、miR‑21和miR‑92a的组合；本发明还提供了一种用于诊断结直肠癌的试剂盒，其包含上述与结直肠癌相关的miRNA标志物，还包括PCR反应常用的酶和试剂；本发明还进一步提供了上述与结直肠癌相关的miRNA标志物在制备用于结直肠癌早期诊断药物中的应用。本发明提供的与结直肠癌相关的miRNA标志物对结直肠癌进行早期筛查具有操作简单、高特异性和高灵敏性的特点，其对结直肠癌诊断的灵敏度和特异性可分别达到88％和85％以上，有望作为新的肿瘤标志物应用于结直肠癌的无创诊断和病情监测。

Description

一种与结直肠癌相关的miRNA标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种与结直肠癌相关的miRNA标志物及其对结直肠癌筛查的应用。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是人类常见的消化道恶性肿瘤之一，总死亡率位居癌症死亡率的第4位。CRC起病隐匿、早期症状不典型且恶性程度高，预后较差。虽然癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等标志物对CRC的诊断具有一定的参考价值，但其敏感度和特异性均不高。因此，临床上迫切需要寻求更敏感、特异的肿瘤分子标志物，为CRC的诊断、病情监测及预后判断提供新的有效方法。近年来新发现的MieroRNA(miRNA)是一类非编码小RNA分子，在细胞生长、胚胎发育、细胞增殖及凋亡等诸多生理和病理过程中发挥了重要的作用。研究表明，miRNA在肿瘤中具有特定的表达模式，且在血液中有较高的稳定性和特异性，因此血清miRNA，有望成为肿瘤无创诊断的新型分子标志物。国内外研究发现，microRNA有结直肠癌组织中表达升高或降低的常见miRNAs有十几种，其中多篇研究报道miR-21、miR-29a、miR-92a、miR-16在结直肠癌组织中表达上调，miR-143表达下调。本发明选择在CRC组织中异常表达的这5个miRNAs作为候选分子标志物，采用实时荧光定量PCR技术分析CRC患者和健康对照者血清中这5个miRNAs表达水平，并比较CRC根治术患者术前和术后7大血清中miRNAs的变化，以评价血清miRNAs在CRC诊断和病情监测中的应用价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种与结直肠癌相关的miRNA标志物和试剂盒，以及该标志物或试剂盒在结直肠癌诊断和筛查中的应用。
为达此目的，本发明采用了以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种与结直肠癌相关的miRNA标志物，其特征在于，所述标志物为miR-16、miR-21和miR-92a的组合。
本发明采用病例对照研究方法，对2011年12月至2012年12月在广东医学院附属深圳南山医院住院的50例结直肠癌(CRC)患者及27例健康对照者进行研究，应用实时荧光定量PCR技术检测血清中miR-16、miR-21、miR-29a、miR-92a及miR-143的表达水平，并比较8例CRC根治术患者手术前1天和术后7天血清中miRNAs表达的变化情况；应用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析血清miRNAs的表达对CRC诊断的灵敏度和特异性。结果显示CRC患者血清中miR-16、miR-21、miR-92a的表达水平分别为(75.55士37.73)，(35.96士23.81)，(24.79士8.97)fmol/ml，明显高于健康对照组的(32.73士18.94)，(24.36士13.27)，(16.36士5.58)fmol/ml，差异均有统计学意义；而miR-29a、miR-143在CRC患者及健康对照血清中的表达，差异无统计学意义，miR-92a在低分化和中分化CRC患者血清中表达水平，差异无统计学意义，在CRC患者肿瘤切除后7天血清miR-16和miR-92a表达水平分别(36.02士19.95)，(14.82士7.78)fmol/ml，明显低于术前的(62.18士34.17)，(24.06士12.99)fmol/ml，差异均有统计学意义，miR-16、miR-21、miR-92a联合检测的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.877，对CPC诊断的敏感度和特异性分别达到88％和85％，均优于单一miRNA及传统肿瘤标志物CEA对CPC的诊断效能。
根据本发明，所述与结直肠癌相关的miRNA标志物miR-16、miR-21和miR-92a，其在至少一种靶血浆中与在至少一种对照血浆中差异表达，因此可以反映出在结直肠癌患者及健康者中的差异表达，体现了对结直肠癌诊断的高敏感度和高特异性。
第二方面，本发明还提供了一种用于诊断结直肠癌的试剂盒，该试剂盒包含与结直肠癌相关的miRNA标志物；所述标志物为miR-16、miR-21和miR-92a的组合。
本发明提供的用于诊断结直肠癌的试剂盒中，除了包含上述与结直肠癌相关的miRNA标志物外，其还包括PCR反应常用的酶和试剂。
具体地，试剂盒中还含有PCR酶、裂解液、TE缓冲液、超纯水以及Marker等，其中裂解液例如可以是由50mM Tris-base，EDTA 2mM，pH为8.0以及裂解液总体积5％的triton X-100组成的混合溶液；PCR酶例如可以含有10mM的Tris-base，50mM的KCl，3mM的MgCl2、25mM的dNTP Mixture以及0.5U的Taq DNApolymerase/μl。
本发明对于试剂盒中除了与结直肠癌相关的miRNA标志物以外的其它试剂不做特殊限定，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择。
第三方面，本发明还提供了根据第一方面所述的与结直肠癌相关的miRNA标志物在制备用于结直肠癌早期诊断药物中的应用。
根据本发明，所述与结直肠癌相关的miRNA标志物miR-16、miR-21和miR-92a对结直肠癌诊断的敏感度和特异性分别达到88％和85％，具有操作简单、高灵敏度和高特异性的优点，可以作为新的肿瘤标志物应用于结直肠癌的无创诊断和病情监测。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明提供了一组与结直肠癌相关的miRNA标志物，其对结直肠癌诊断的敏感度和特异性分别达到88％和85％，具有操作简单、高灵敏度和高特异性的优点，可以作为新的肿瘤标志物应用于结直肠癌的无创诊断和病情监测。
附图说明
图1是miR-16、miR-21和miR-92a的ROC曲线；
图2是miR-16、miR-21和miR-92a联合检测与血清CEA的ROC曲线。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例1
试验方法：
一、对象
收集2011年12月至2012年12月在广东医学院附属深圳南山医院住院的50例结直肠癌患者，其中男31例，女19例，年龄57(42-72)岁，均经病理确诊为腺癌，且未经任何放疗或化疗；其中结肠癌32例、直肠癌18例。病理学分型：中分化31例、低分化19例。有淋巴结转移30例、无淋巴结转移20例。同时选取27例同期健康体检者为健康对照，其中男性17例，女性10例，年龄59(48-70)岁，年龄、性别比例与病例研究对象相匹配。所有研究对象均签署知情同意书。
二、方法
1.试剂与仪器：总RNA提取采用mirVana PARIS Kit(美国Ambion公司)，逆转录及cDNA扩增采用Superscript III Reverse Transcriptase kit和Platinum SYBR GreenqPCR SuperMix-UDC kit(美国Invitrogen公司)，引物、miRNA标准品由广州锐博生物公司合成，采用ABI 7500实时荧光定量PCR仪进行检测。
2.血清样本的处理：采集研究对象的空腹静脉血5ml，30min内3000rpm离心5min分离血清，置于1.5ml离心管中，于4℃条件下16,000×g离心l0min，吸出上清液置新的离心管中，置-80℃冰箱低温保存。
3.RNA的提取：采用mirVana PARIS Kit从600μ1血清样本中提取富含miRNA的总RNA，置-80℃冰箱保存备用，具体操作参见试剂盒说明书。
4.基于特异性茎环(Stem loop)的逆转录：选择针对成熟miRNA的特异性茎环(Stem loop)逆转录引物，通过形成RT引物一成熟miRNA嵌合体的逆转录产物，作为PCR反应模板，再利用特异性的前向引物和通用逆向引物进行实时荧光定量PCR分析。逆转录反应体系为6μ1，先取总RNA 3.6μ1、逆转录引物0.8μ1，70℃放置10min，冰育2min，得到RNA temp；再取dNTP mix(10mmol/L)，RNaseInhibitor(40u/μ1)、RTase(200u/μ1)各0.12μ1、5×RTbuffer 1.2μ1、0.1mol/L DDT 0.3μ1、RNA temp 4.14μ1，42℃放置60min后，70℃放置10min，快速置冰上冷却，得到cDNA，置-80℃保存备用。
5.miRNAs的实时荧光定量PCR反应：PCR体系为SYBR Green Mix 10μ1、前向引物(5μmol/L)2μ1、逆向引物(5μmol/L)2μ1、Rox 0.4μ1、逆转录产物5.6μ1，总体积为20μ1；反应条件为50℃2min，95℃20s后，95℃15s，60℃30s，70℃5s，共40个循环，在循环结束后通过融解曲线分析产物的特异性。
6.miRNAs绝对定量的方法：采用化学合成的miR-16，miR-21，miR-92a等5个miRNA(1nmol)作为标准品，分别对其进行倍比稀释，得到4000～1.95fmol/ml共12个浓度的miRNAs标准品，与样本一起进行RT-PCR反应，得到扩增曲线，以Ct值为横坐标，相应标准品浓度为纵坐标，建立Ct值与标准品浓度关系的标准曲线，获得回归方程，将各样本的Ct值代入方程中，计算相应样本的miRNA定量浓度，结果以每ml血清中的miRNAs含量表示(fmol/ml血清)。
三、统计学分析
采用病例对照研究方法设计。miRNAs定量检测结果用(x±s)表示。采用SPSS19.0统计软件，Kolmogorov-Smirnov检验法作数据正态性检验，数据符合正态分布，两组间均值差异比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。诊断价值评价应用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析，其中3个miRNAs联合检测采用Logistic回归方法建立miR-16，miR-21，miR-92a的回归方程，得到联合检测的预测概率，再把预测概率作为检验变量进行ROC曲线分析，获得曲线下面积(AUC)、灵敏度和特异度等诊断效能参数。
结果分析：
一、5个候选miRNAs在结直肠癌患者血清中的表达水平
与健康对照相比，miR-16，miR-21及miR-92a在结直肠癌患者血清中的表达水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；而miR-29a和miR-143在结直肠癌患者和健康对照血清中的表达水平，差异无统计学意义(表1)。
依据病理诊断的结直肠癌不同分化程度，将CRC患者分为低分化组(n＝18例)和中分化组(n＝31例)，结果显示，miR-16，miR-21，miR-92a在低分化和中分化的CRC患者血清中表达水平，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
表1 miRNAs在结直肠癌患者及健康对照血清中的表达水平(fmol/ml)
组别 例数 miR-16 miR-21 miR-29a miR-92a miR-143
健康对照组 27 32.73±18.94 24.36±13.27 3.17±2.27 16.36±5.58 0.69±0.5
结直肠癌组 50 75.55±37.73 35.96±23.81 3.07±2.27 24.79±8.97 1.14±0.91
t值 2.77 2.34 -0.17 3.85 1.59
P值 0.010 0.020 0.860 0.001 0.110
表2不同分化程度结直肠癌患者血清miR-16，miR-21，miR-92a的表达水平(fmol/ml)
组别 例数 miR-16 miR-21 miR-92a
低分化CRC 19 79.86±54.15 42.31±26.82 27.59±11.89
中分化CRC 31 58.22±23.86 32.08±12.60 23.08±9.51
t值 1.72 1.49 1.48
P值 0.09 0.14 0.15
二、结直肠癌患者术前和术后血清中miRNAs的表达变化
对于进行结直肠癌根治术的8例患者，比较手术前1大和术后7大血清中miRNAs表达的改变情况。结果显示，miR-16和miR-92a在结直肠癌患者肿瘤切除后7大表达水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而miR-21在术后表达水平无明显变化(表3)。
表3结直肠癌患者术前和术后血清中miRNAs的表达(fmol/ml)
组别 例数 miR-16 miR-21 miR-92a
术前 8 62.18±34.17 16.85±17.07 24.06±12.99
术后 8 36.02±19.95 12.51±10.4 14.82±7.78
t值 3.59 1.21 2.6
P值 0.01 0.26 0.04
三、血清miRNAs单独与联合检测对结直肠癌的诊断价值
利用ROC曲线分析血清miRNAs的表达水平对结直肠癌诊断的检验效能，分析结果显示，miR-16，miR-21及miR-92a的曲线下面积(area undercurve，AUC)分别为0.835，0.691，0.796，AUC miR-16>AUC miR-92a>AUC miR-21，若将3个miRNAs组合形成联检标志谱，则AUC3miRNAs为0.877，大于单一miRNA的AUC，提示3个miRNAs联合检测有助于提高对结直肠癌诊断的效能(如图1所示)。
以最大约登指数(约登指数＝敏感性+特异性-1)所对应的miRNA表达水平作为最佳诊断界点，进一步分析血清miRNA对结直肠癌诊断的特异性和敏感性。结果表明，血清miR-16的特异性较高(85％)、敏感性也较高(72％)；血清miR-21的敏感性较高(94％)，但特异性低(44％)；而血清miR-92a敏感性(76％)和特异性(58％)均处于中间水平。3个miRNAs联合检测时，诊断的敏感性可提高至88％，特异性为85％(表4)。
表4 miR-16，miR-21，miR-92a对结直肠癌的诊断价值
分子 AUC 95％CI 诊断界点(fmol/ml血清) 敏感性(％) 特异性(％)
MiR-16 0.835 0.733～0.910 42.00 72 85
MiR-21 0.691 0.576～0.792 18.19 94 44
MiR-92a 0.796 0.689～0.880 20.32 76 58
3miRNAsa 0.877 0.790～0.964 - 88 85
注：a3miRNAs联合监测采用Logistic回归方法建立miR-16、miR-21、miR-92a的回归方程P(Y)＝1/[1+e-(0.044X1+0.141X2+0.012X3-4.396)]，(方程中的X1，X2，X3分别代表miR-16，miR-21，miR-92a的浓度)，将样本miRNA浓度代入回归方程得到联合检测的预测概率(Y)，以新拟合变量Y进行ROC曲线分析，其约登指数最大时对应的预测概率为诊断界点
四、3个miRNA联合检测与血清CEA对结直肠癌诊断效能的比较
ROC曲线显示血清CEA曲线下面积(AUC)为0.719，低于3个miRNA联合检测的AUC(0.877)，且血清CEA对结直肠癌诊断的敏感度和特异性分别为58％和85％，而3个miRNAs联合检测诊断结直肠癌的敏感度为88％，特异性为85％，优于血清CEA的诊断效能(如图2所示)。
通过以上结果可以看出，本研究对血清miRNA与CEA的ROC曲线分析显示，血清CEA的曲线下面积(AUC)为0.719，明显低于3个miRNA联合检测的AUC(0.877)；CEA对结直肠癌诊断的敏感度和特异性分别为58％和85％，而3个miRNAs联合检测诊断CRC的敏感度达88％，特异性为85％，提示3个miRNAs联合检测对CRC的诊断比CEA敏感性明显增加，具有较好的优势和临床应用前景。
综上所述，miR-16，miR-21，miR-92a在结直肠癌血清中表达水平显著上调，3个miRNAs联合检测对结直肠癌诊断的敏感度、特异性较好，有望成为新型的肿瘤分子标志物应用于结直肠癌的诊断和病情监测，具有潜在的临床应用价值。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细结构特征，但本发明并不局限于上述详细结构特征，即不意味着本发明必须依赖上述详细结构特征才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用部件的等效替换以及辅助部件的增加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种与结直肠癌相关的miRNA标志物，其特征在于，所述标志物为miR-16、miR-21和miR-92a的组合。
2.根据权利要求1所述的与结直肠癌相关的miRNA标志物，其特征在于，所述标志物在至少一种靶血浆中与在至少一种对照血浆中差异表达。
3.一种用于诊断结直肠癌的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含与结直肠癌相关的miRNA标志物；
所述标志物为miR-16、miR-21和miR-92a的组合。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括用于PCR反应的酶和试剂。
5.根据权利要求1或2所述的与结直肠癌相关的miRNA标志物在制备用于结直肠癌诊断药物中的应用。
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