CN108079001B - 木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病及癌症药物中的应用 - Google Patents

木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病及癌症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多种木聚糖酯化产物的制备，以及其在预防、缓解和/或治疗炎症性疾病药物中的应用。木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，
Figure DDA0001525322670000011
所述的木聚糖酯化产物的R基团取代度为1.0‑2.0，所述的取代度为：木聚糖每个木糖单元取代羟基的平均数，完全取代的木聚糖的取代度DS＝2.0；其中n＝2‑2632,R1或R2为C1‑C12脂肪酸。木聚糖酯化产物对炎症性疾病及由炎症性疾病导致癌症良好的治疗效果。

Description

木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病及癌症药物中 的应用
技术领域
本发明涉及多种木聚糖酯化产物的制备，以及其在预防、缓解和/或治疗炎症性疾病药物中的应用。
背景技术
炎症性疾病是一种常见的疾病，病因和发病机制十分复杂，并且尚未阐明，但是已就其致病的共因基本达成共识。外界环境因素的改变，多种基因水平遗传变异的影响，肠道菌群的变化，异常的固有和适应性免疫应答被认为可能是激发炎症性疾病的原因。炎症性疾病包括了消化系统炎症性疾病(包括肝炎、肠炎等)、泌尿系统炎症(包括肾炎等)、生殖系统炎症性疾病(包括妇科炎症、盆腔炎等)、神经系统、循环系统、呼吸系统炎症等。临床上多用前期抗生素或者激素治疗、后期手术等，初期有较好的治疗效果，但是抗生素治疗靶点过多，对人体正常的免疫系统会造成一定程度的伤害，长期服用会产生强烈的副作用，例如：细菌产生耐药性、患者免疫系统被损害进而引起机体各种并发症，导致药物的治疗效果不佳，后期炎症性疾病反复感染，给患者造成身体、财产的巨大损失；手术治疗风险大，给患者造成很大的痛苦。本专利采用从玉米芯(一种农业废弃料)中提取均一木聚糖，真正实现了绿色环保、废物利用，并用不同的酸酐加以修饰成为木聚糖酯化产物，通过口服即可实现靶向给药，给药方式方便，疗效好，能有效缓解、治疗炎症性疾病，特别是在缓解、治疗炎症性肠病以及肠癌(结肠癌、直肠癌)效果显著。
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是肠黏膜免疫保护效应和调节效应失衡所导致的慢性肠黏膜炎症性疾病。该病主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)，该病症状主要为腹泻、腹痛，甚至血便，频繁复发并伴随终身。近年来，随着生活水平的提高，中国的溃疡性结肠炎患者也持续增多，据临床研究该并的发病年龄曾年轻化趋势，严重影响患者的生活质量，患者需要长期的药物治疗和多次外科手术干预，因此日益受到重视。同时，炎症性肠病反复发作，是肠癌(结肠癌、直肠癌)的重要的风险因子，25年以上长期患有结肠炎的患者中，其患癌症的累积风险可以高达10-13％。
临床上治疗IBD的药物主要有抗炎药物、皮质类固醇、生物制剂、免疫抑制剂等西药，但其治疗目的主要是维持缓解症状，同时避免相关并发症，并不能完全治愈IBD。使用这些药物后，虽然炎症得到了一定的缓解，但随着使用周期的延长，药物的副作用显著增加，因此，不宜长期服用。因此，开发副作用较小的即安全的预防和治疗IBD的药物成为研究的热点。因为IBD的发病部位在大肠部位，所以应用普通口服给药的方法很难获得炎性病灶部位有效的药物浓度，目前临床上采用丁酸盐灌肠的治疗效果显著，但给药不方便，增加患者痛苦。
玉米芯、麸皮等多种农业废弃料中含有大量的木聚糖，其中玉米芯中木聚糖的含量为30％-34％。木聚糖在胃及小肠处能不被降解，保持原形，但在结肠、盲肠的厌氧菌作用下却可以降解，被微生物利用，具有调节人体生理机能，增加免疫力等作用。由于木聚糖具有不易降解的特点，查阅文献了解到至今未有它作为结盲肠靶向给药的载体的相关报道。
目前，木聚糖的化学修饰及衍生化主要是针对其分子中的羟基，已有多种方式可对木聚糖的羟基进行化学修饰。如硫酸化、磷酸化、乙酰化、羧甲基化、硒化、乙基化、烷基化、硬脂酰化修饰等，运用化学方法进行修饰，引入活性官能团，可能会提高多糖的活性，使其具有更多的生物活性或强化已有的生物活性，现已成为糖药物化学研究的一个重要分支，同时，也为其成为新型的可降解聚合物提供良好的发展空间。值得注意的是，在工业规模上出现的唯一的木聚糖衍生物是木聚糖硫酸酯，国外已有木聚糖硫酸钠治疗盆腔炎的药物上市。
木聚糖是α，β—D—木吡喃糖以1→4糖苷键连接的一种多聚糖，不同来源的木聚糖糖基组成、结构均有差异。木聚糖是以α，β－D－木吡喃糖以1,4糖苷键连接为主链，侧链含有葡萄糖基、阿拉伯糖基、半乳糖醛酸，聚合度(n)在2-2632之间，分子量在300Da-400kDa之间。
木聚糖的通式I如下：
Figure GDA0001608978710000021
发明内容
本发明采用本实验室提取的均一木聚糖，将其进行丁酸酯化修饰，制备成为木聚糖丁酸酯。用木聚糖作为高分子支架，在胃肠道不易降解，能够直接到达结肠。木聚糖丁酸酯被设计为通过口服给药方式靶向结肠，缓释丁酸，缓解或治疗炎症性肠病的发病程度。
木聚糖酯化产物在制备预防或治疗炎症性疾病药物中应用，其特征在于所述的木聚糖酯化产物结构如下通式II，
Figure GDA0001608978710000031
本发明中，木聚糖酯化产物的R基团取代度为1.0-2.0(取代度定义为：木聚糖每个木糖单元取代羟基的平均数，完全取代的木聚糖的取代度DS＝2.0。)聚合度(n)在2-2632之间，分子量在300Da-400kDa之间。其中R1或R2为C1-C12脂肪酸。
所述的R1或R2为乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸，或为碳链长度为6-12个中链脂肪酸任意一种。
所述的R1和R2为如下组合之一
(1)R1＝乙酸，R2＝乙酸
(2)R1＝乙酸，R2＝丁酸
(3)R1＝乙酸，R2＝异丁酸
(4)R1＝丁酸，R2＝丁酸
(5)R1＝丁酸，R2＝乙酸
(6)R1＝丁酸，R2＝异丁酸
(7)R1＝异丁酸，R2＝异丁酸
(8)R1＝异丁酸，R2＝乙酸
(9)R1＝异丁酸，R2＝丁酸。
所述的木聚糖酯化物的纯度不低于80％。
所述的炎症性疾病为炎症性肠炎。
所述的木聚糖酯化产物在制备治疗预防或治疗由炎症性疾病引起癌症药物中应用。其中所述的癌症为结肠癌或直肠癌。
具体原理如下：木聚糖酯化物以木聚糖为刚性结构，本发明将乙酸、丁酸等修饰于木聚糖，其被木聚糖保护，而在胃和小肠中不被分解利用，当它到达结肠、盲肠部位时，被其中的厌氧微生物所分解利用，释放出大量的乙酸、丁酸等，同时木聚糖作为一种益生元，可以刺激机体产生大量的短链脂肪酸，以乙酸、丙酸、丁酸为主，其中乙酸可以通过渗透到血液，进入肝脏、肾脏、泌尿系统等器官，调节脂代谢、糖代谢等；丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，是治疗炎症性肠炎的有效物质。
有益效果
1、本发明巧妙的将木聚糖与脂肪酸类通过化学键形成新的聚合物，通过口服方式，木聚糖被递送于盲肠处，被盲肠中的微生物缓慢降解，释放出乙酸、丁酸，可以实现动态缓释；其中乙酸、丁酸等临床上一般采用灌肠冲洗的方式治疗，并不能口服，原因在于酸性问题，会造成胃部酸性过高，加重胃肠疾病；本发明克服了现有技术中丁酸盐灌肠剂量大，给药不便的缺陷。同时利用盲肠中的微生物降解，可以实现靶向缓释效果，特别适合于慢性肠炎这样需要长期给药，本发明可以一次给药持续数天，这在临床上具有极大优势。同时本发明剂量相对于丁酸等冲剂大大减少，所以其毒副作用也相应减少，事实上本发明的由于是缓释，长期释放，其剂量要求很低，并且治疗效果显著。
2、虽然临床有木聚糖硫酸酯治疗盆腔炎，但其原理于本发明不一样，是利用木聚糖硫酸酯的抗菌效能治疗盆腔炎，而本发明首次采用肠道微生物降解木聚糖和木聚糖结合的脂肪酸，达到治疗目的。
3、本发明的木聚糖来源于玉米芯、麸皮等多种农业废弃料，可以变废为宝，将本来作为秸秆焚烧的废弃物，作为木聚糖加工原料，提高了农民收入，降低了环境的污染，使得废物综合再利用。
4、本发明不仅可以用丁酸，事实上其他脂肪酸同样可以实现本发明功能。
总之本发明三位一体，将靶向，缓释，低毒优势集中于一起，具有显著的技术进步。
附图说明
图1木聚糖丁酸酯的结构解析；A木聚糖丁酸酯的HPLC图；B为木聚糖丁酸酯的分子量分布；C为木聚糖丁酸酯的红外光谱；D为木聚糖丁酸酯的1H谱；E木聚糖丁酸酯的13C谱；
图2小鼠体征指数；A为小鼠给药进程图；B为体重、腹泻、便血评分；C为DAI指数；D为小鼠结肠长度直观图；
图3小鼠结肠组织组织学观察(苏木精-伊红染色)
图4小鼠血清中MPO(A)以及HDAC(B)活性测定
图5小鼠结肠内容物中短链脂肪酸含量测定(A)乙酸(B)丙酸(C)丁酸
图6小鼠结肠组织中炎症因子的表达，从上到下依次为COX-2、NF-κB、IL-1β(以β-actin为参照)
图7A0M/DSS诱发的小鼠肠癌模型造模周期图
图8肠癌模型给药周期指标图；其A为体重减少，B为便血评分，C为腹泻评分。
图9肠癌模型小鼠结肠直观图及长度，A为直观图，B为长度统计。(注：XylB＝UXY-But)
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作详细阐述，下述实施例是说明性的，不是限定性的，是为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的实施方式仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
1，均一木聚糖的制备
具体方法：参考2013在《药物生物技术》上，由王莹，屈清慧，王旻，尹鸿萍发表的《玉米芯来源的均一木聚糖的制备方法及其结构鉴定》，获得均一木聚糖。
2，利用均相修饰法实现木聚糖的丁酰化
精密称取100mg均一木聚糖(80℃烘干)，置于装有搅拌装置和冷凝管的三颈瓶中，分散在4mL N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，120℃搅拌回流2h，混合液冷却至100℃，加入175mgLiCl，不断搅拌直至所有木聚糖溶解；然后加入2.5mL丁酸酐、2.5mL吡啶和0.3gDMAP，50℃搅拌回流48h。反应结束后，将混合液缓慢倒入过量乙醇中(300mL)，生成沉淀，过滤分离，乙醇和蒸馏水分别洗涤沉淀3次，木聚糖经过均相酯化后，其在CHCl3中的溶解度显著提高，因此，将沉淀溶解在少量CHCl3中，乙醇中重结晶(重复3次)，经过纯化除杂后，得到产物，经冷冻干燥，得到均相木聚糖丁酸酯。
3，木聚糖丁酸酯结构解析
通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析,、核磁共振波谱(NMR)、分析取代度(DS)测定、分子量测定等方法对木聚糖丁酸酯进行结构解析。具体结构解析结果请见图1
4，建立木聚糖丁酸酯给药的DSS诱发的小鼠结肠炎模型
4.1DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎
构建DSS诱导的急性溃疡性结肠炎模型：将DSS用蒸馏水配制成3.5％的溶液，令小鼠自由饮用，连续7天。
4.2实验分组与给药
选用C57BL/6J小鼠，建立小鼠DSS结肠炎模型以≥18g(6-8周龄)小鼠为宜。C57BL/6J小鼠实验前适应一周，22℃±1℃，50％±5％湿度，12h光/暗周期，自由饮食、饮水。53只小鼠随机分为6组，即正常对照组(7只)、DSS模型组(11只)、UXY-But(即：木聚糖丁酸酯)低剂量组(50mg/kg、9只)、UXY-But(即：木聚糖丁酸酯)高剂量组(200mg/kg、9只)、SAHA(HDAC抑制剂)组(50mg/kg、9只)、美沙拉嗪组(200mg/kg、8只)，每组小鼠健康状况及体重均无统计学差异后，方可进行后续实验。空白组和模型组小鼠灌胃等量0.5％CMC-Na。开始给予DSS前7天给予药物干预，连续给药18天，第18天处死小鼠进行指标测定。造模18天后，所有小鼠均摘眼球取血，4000rpm离心10min，分离留取血清并保留在-20℃备用。处死所有小鼠，打开腹腔，暴露全结肠，截取从肛门处到回盲部大肠(10cm段的远端结肠，3cm近端肛门)，记录结肠长度，收集结肠内容物，沿肠系膜纵轴剪开肠腔，用预冷的无菌生理盐水冲洗干净，平铺于白纸上，记录结肠长度并拍照。将结肠标本分段储存于-80℃。
4.3检测指标
在给药过程中，每天记录小鼠的体重、便血、腹泻情况，并评分，按照Cooper的经典评分方法进行DAI指数评分。待给药结束处死小鼠，取小鼠结肠进行组织学观察以及进行炎性因子表达的测定、取小鼠血清炎症标记物髓过氧化物酶(MPO)活性的测定以及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的测定，取小鼠粪便进行结肠短链脂肪酸含量的测定；结果见图2-6。
4.4结果
由图2-6中发现:木聚糖丁酸酯(高剂量或低剂量)可以显著降低小鼠体重、减少、便血腹泻指数，结肠长度显著增长。初步药效学显示UXY-But高剂量组对溃疡性结肠炎的预防保护作用好于SAHA组。同时血清中MPO以及HDAC活性有显著降低，说明炎症情况显著降低。小鼠结肠内容物中短链脂肪酸含量测定乙酸、丙酸、丁酸的含量有明显升高，其中丁酸含量有极显著性升高，说明木聚糖丁酸酯可以在肠道内释放出侧链上富集的丁酸，提高肠道内丁酸含量。说明小鼠结肠组织中COX-2、NF-κB、IL-1β等炎症因子的表达量明显降低，可以显著的降低体内炎症反应。
5,建立木聚糖丁酸酯给药的A0M/DSS诱发的小鼠肠癌模型
5.1A0M/DSS诱发的小鼠肠癌模型
在雄性C57BL/6小鼠中诱导结肠直肠癌通过腹膜内注射偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)(12.5mg/kg)的同时进行小鼠保持正常饮食和饮用水7天，然后对小鼠进行3轮DSS处理，每个周期由3.5％DSS给药5天，然后是14天的恢复期，定期用水。见图7。
5.2实验分组与给药
选用C57BL/6J雄性小鼠，建立A0M/DSS诱发的肠癌模型以≥18g(6-8周龄)小鼠为宜。C57BL/6J小鼠实验前适应一周，22℃±1℃，50％±5％湿度，12h光/暗周期，自由饮食、饮水。53只小鼠随机分为6组，即正常对照组(8只)、DSS模型组(11只)、UXY-But(即：木聚糖丁酸酯)低剂量组(50mg/kg、15只)、UXY-But(即：木聚糖丁酸酯)高剂量组(200mg/kg、15只)，每组小鼠健康状况及体重均无统计学差异后，方可进行后续实验。空白组和模型组小鼠灌胃等量0.5％CMC-Na。造模结束后，所有小鼠均摘眼球取血，4000rpm离心10min，分离留取血清并保留在-20℃备用。处死所有小鼠，打开腹腔，暴露全结肠，截取从肛门处到回盲部大肠(10cm段的远端结肠，3cm近端肛门)，记录结肠长度，收集结肠内容物，沿肠系膜纵轴剪开肠腔，用预冷的无菌生理盐水冲洗干净，平铺于白纸上，记录结肠长度并拍照。将结肠标本分段储存于-80℃
5.3检测指标
在给药过程中，每天记录小鼠的体重、便血、腹泻情况，并评分。待给药结束处死小鼠，取小鼠结肠进行组织学观察、取小鼠血清炎症标记物髓过氧化物酶(MPO)活性的测定；结果见图8-9。
5.4结果
由图8-图9中发现:木聚糖丁酸酯(高剂量或低剂量)可以显著降低小鼠体重、减少、便血腹泻指数，结肠长度显著增长。药效学显示UXY-But高剂量组对肠癌的治疗、保护作用明显。

Claims (6)

1.木聚糖丁酸酯在制备预防或治疗炎症性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的木聚糖丁酸酯的纯度不低于80%。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的炎症性疾病为炎症性肠炎。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：木聚糖丁酸酯在制备预防或治疗由炎症性疾病引起癌症药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述的癌症为由肠炎引发的肠癌。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述的肠癌为结肠癌或直肠癌。
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