CN108066043B - 一种医用植入补片及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种医用植入补片及其制备方法与应用，涉及医用材料领域。医用植入补片包括脂质体层，以及覆盖于脂质体层两侧的纤维丝层或多孔的薄膜层，该医用植入补片不仅满足修复材料应具备的基本特点，而且可以诱导组织生长，具有防黏连效果，个体化给药，实现有针对性的治疗目的。医用植入补片的制备方法是取纤维丝层或薄膜层作为底膜片平铺；将脂质体均匀分散于底膜片之上，形成脂质体层；取另外的纤维丝层或薄膜层作为顶膜片覆盖于脂质体层之上；对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整，该制备方法简单。该医用植入补片的应用是作为医用植入材料，对硬脑(脊)膜缺损进行修补，且修补效果好。

Description

一种医用植入补片及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医用材料领域，且特别涉及一种医用植入补片及其制备方法与应用。
背景技术
硬脑(脊)膜作为保护脑组织的重要天然屏障，是中枢神经系统组织的一个重要解剖结构，硬脑(脊)膜缺损如不及时进行修补，可导致脑脊液漏、颅内感染、脑积水、脑膨出、癫痫、颅内出血脑皮下积液及骨窗疝等并发症。对于硬脑膜缺损较小的患者可采用自身组织修复，而对于硬脑(脊)膜缺损较大的患者则需采用人工硬脑(脊)膜材料。因此，人工硬脑(脊)膜修复术在临床神经外科中具有重要的临床应用价值。人工硬脑(脊)膜修复术有利于恢复硬脑(脊)膜的正常解剖功能，完善脑膜的生理状况。
现有的硬脑(脊)膜补片多为同种异体生物材料、异体生物材料、人工合成可降解材料、人工合成非降解材料等。以上材料在使用时可能产生以下问题：同种异体生物材料来源不易，有较高的感染病毒风险；异体生物材料有感染病毒风险，且质地较硬，使用时顺应性较差，有免疫排斥现象；人工合成降解材料多为非疏水性材料制备而成，其降解后，可能组织并未完全修复；人工合成非降解材料使用时作为异物存在于被移植部位，有免疫排斥反应。综合以上材料的特点及存在的各种缺陷，发现较好的硬脑(脊)膜缺损修复材料应具备以下特点：1、性能稳定，不发生黏连现象。2、组织相容性好，不产生免疫反应。3、拉伸强度足够，有一定韧性和弹性。4、材料来源易得，价格适中。5、密封性好，能保护脑组织。6、修补后脑脊液不渗漏。7、降解时间可控，硬脑(脊)膜修复后即可降解。
公开号102205151A的发明专利文件公开了一种固载抗菌药物疝补片及制备方法，该抗菌补片包括载药微球、补片和支撑剂，用于疝修补。公开号105194737A的发明专利文件公开了一种组织修复支架，由复合纤维层和亲水性材料形成的多孔三维网状结构。该组织修复支架用于脑膜修补、脊膜修补、组织工程支架材料、人造皮肤、创伤辅料、生物膜、伤口包覆材料、止血材料、术后防黏连材料或美容材料。公开号106310367A的发明专利文件公开了一种硬脑膜补片，该补片的超微结构能构建类细胞外基质结构，可利于细胞长入。以上举例的技术虽然能满足修复材料应具备的基本特点，但结构和使用范围仍存在缺陷，无法同时具备诱导组织生长，个体化给药的治疗目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医用植入补片，不仅满足修复材料应具备的基本特点，而且可以诱导组织生长，具有防黏连效果，个体化给药，实现有针对性的治疗目的。
本发明的另一目的在于提供一种医用植入补片的制备方法，方法简单。
本发明的另一目的在于提供一种医用植入补片的应用，作为医用植入材料，对硬脑(脊)膜缺损的修补效果好。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种医用植入补片，其包括脂质体层，以及覆盖于脂质体层两侧的纤维丝层或多孔的薄膜层。
进一步地，在本发明较佳实施例中，脂质体层的脂质体中加入有抗菌药、抗肿瘤药、细胞生长因子或抗体。
进一步地，在本发明较佳实施例中，纤维丝层是由静电纺丝、天然纤维丝或编织成的纤维丝线制成的纺丝层或者无纺布。
进一步地，在本发明较佳实施例中，纤维丝层的厚度控制在0.001mm～2.0mm之间；薄膜层的孔径为小于等于500μm。
进一步地，在本发明较佳实施例中，纤维丝层或薄膜层由以下材料中的至少一种制成：聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚氨酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、蚕丝纤维、甲壳素及衍生物、透明质酸及衍生物、纤维素及衍生物。
进一步地，在本发明较佳实施例中，脂质体膜是由磷脂和胆固醇中的至少一种制成，磷脂包括卵磷脂、脑卵磷脂、大豆磷脂和其它合成磷脂。
一种上述的医用植入补片的制备方法，其包括以下步骤：
取纤维丝层或薄膜层作为底膜片平铺；
将脂质体均匀分散于底膜片之上，形成脂质体层；
取另外的纤维丝层或薄膜层作为顶膜片覆盖于脂质体层之上；
对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整。
进一步地，在本发明较佳实施例中，还包括在碾压后进行的裁切、辐照或环氧乙烷灭菌步骤。
进一步地，在本发明较佳实施例中，脂质体的制备方法为：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法或超声波分散法；
纤维丝层的制备方法为：静电纺丝或无纺布方式；
多孔的薄膜层的制备方法为：采用熔融法、流延法或挤出法制成薄膜，再成孔。
一种上述的医用植入补片的应用，医用植入补片作为医用植入材料，用于对硬脑(脊)膜缺损进行组织修补。
本发明实施例的医用植入补片及其制备方法与应用的有益效果是：本发明实施例的医用植入补片包括脂质体层，以及覆盖于脂质体层两侧的纤维丝层或多孔的薄膜层，该医用植入补片不仅满足修复材料应具备的基本特点，而且可以诱导组织生长，具有防黏连效果，其中的脂质体层中可加入抗菌药和/或抗肿瘤药，根据病人需求进行个体化治疗，达到局部给药有针对性治疗的目的等。医用植入补片的制备方法是取纤维丝层或薄膜层作为底膜片平铺；将脂质体均匀分散于底膜片之上，形成脂质体层；取另外的纤维丝层或薄膜层作为顶膜片覆盖于脂质体层之上；对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整，该制备方法简单。该医用植入补片的应用是作为医用植入材料，对硬脑(脊)膜缺损进行修补，且修补效果好。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的医用植入补片及其制备方法与应用进行具体说明。
本发明实施例提供一种医用植入补片，其包括脂质体层，以及覆盖于脂质体层两侧的纤维丝层或多孔的薄膜层。该医用植入补片主要由三层膜片组成，外层膜片为纤维丝层和多孔的薄膜层，中间层为脂质体层，即医用植入补片是按以下组成方式层叠在一起：纤维丝层、脂质体层、纤维丝层；纤维丝层、脂质体层、薄膜层；薄膜层、脂质体层、薄膜层。该医用植入补片的外层为纤维丝层或薄膜层，可以将中间层的脂质体层和自体组织隔离开，避免发生黏连现象，另外，外层的纤维丝层或薄膜层具有空隙，以利于自体组织长入其中，脂质体层诱导人体自身组织生长，加速愈合，因此，该医用植入补片不仅满足修复材料应具备的基本特点，而且有效诱导自体组织长入，利于自体组织自我修复，还具有防黏连效果。
其中，纤维丝层可以是由静电纺丝、天然纤维丝或编织成的纤维丝线制成的纺丝层或者无纺布，纤维丝层的厚度控制在0.001mm～2.0mm之间。薄膜层的孔径为0.1μm～500μm。
纤维丝层或薄膜层由以下材料中的至少一种制成：聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚氨酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、蚕丝纤维、甲壳素及衍生物、透明质酸及衍生物、纤维素及衍生物。
其中，脂质体膜是由磷脂和胆固醇中的至少一种制成，磷脂包括卵磷脂、脑卵磷脂、大豆磷脂和其它合成磷脂如合成二棕榈酰DL-α磷脂酰胆碱、合成磷脂酰丝氨酸等。
脂质体层可以是纯脂质体，也可以是加入有药物的脂质体，如抗菌药、抗肿瘤药、生长因子、抗体等，可根据患者具体情况进行个性化治疗选择需要加入的成分。
脂质体层中加入的抗菌药包括但不限于以下几种：1、β-内酰胺类，包括青霉素类和头孢菌素类及其衍生物如硫酶素类等。2、氨基糖苷类如阿斯霉素等。3、酰胺醇类：包括氯霉素、甲砜霉素等。4、大环内酯类：如红霉素等。5、多肽类抗生素：如万古霉素等。6、硝基咪唑类：如甲硝唑等。7、作用革兰氏阴性菌其他抗生素，如多粘菌素、利福平等。8、作用于革兰氏阳性菌的其他抗生素，如杆菌肽等。9、抗真菌药：如烯丙胺类、氮唑类等。10、抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、阿霉素等。11、抗结核菌类：如利福平、利福布丁等。12、具有免疫抑制作用的抗生素：如环孢霉素等。13、四环素类：如四环素、强力霉素等。
脂质体层中加入的抗肿瘤药包括但不限于以下几种：1、抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。2、烷化剂，如环磷酰胺等；3、金属化合物中的顺铂等；4、抗肿瘤抗生素5、激素类药物，如氨鲁米特等。5、中药提取物，如紫杉醇等。6、其它抗肿瘤辅助药等。
脂质体层中加入的生长因子包括但不限于：成纤维细胞生长因子(FGFs)，表皮细胞生长因子(EGF)、神经生长因子等。
本发明实施例的医用植入补片具细胞长入的空隙，有利于自体组织修复；且具有可进行个体化给药(加入抗菌药或抗肿瘤药或细胞因子)或加入修复因子促进组织修复的脂质体层，实现局部给药增强用药效果及促进自体组织的修复，实现有针对性的治疗目的。
本发明实施例还提供一种上述的医用植入补片的制备方法，其包括以下步骤：
S1、取纤维丝层或多孔的薄膜层作为底膜片平铺于平板纸上。
S2、将脂质体均匀分散于底膜片之上，形成脂质体层。
S3、取另外的纤维丝层或多孔的薄膜层作为顶膜片覆盖于脂质体层之上。
S4、使用对辊机或其他器械对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整。
S5、根据需要裁切成适当大小。
S6、包装后进行辐照或环氧乙烷灭菌，得到医用植入补片。
其中，纤维丝层的制备方法为：采用静电纺丝或无纺布方式进行制备。静电纺丝的具体方法是：将材料溶解于溶剂中，溶剂可为甲醇、甲酸、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙醇、三氟乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧六环、六氟异丙醇、去离子、醋酸水溶液中的一种或几种的混合物，搅拌至完全溶解，得静电纺丝溶液。将静电纺丝溶液至于静电纺丝设备的推注器中，具体参数如下：电压：1kv-220kv、推注速度：0.5-500mL/h。静电纺丝喷头不限，可为单个或多个，得到静电纺丝层。无纺布制备方法根据材料性质选用但不限于以下方法进行制备：水刺法、热合法、气流成网法、纺黏法、喷融法、针刺法、缝编法等。
多孔的薄膜层的制备方法为：采用熔融法、流延法或挤出法制成薄膜，熔融法是将材料在熔融状态下制备成薄膜，流延法是将材料溶于溶剂中，流延法制备薄膜，待溶剂挥发，再在薄膜上打孔，制备成多孔的薄膜层，以利于自体组织长入。
脂质体的制备方法包括但不限于以下方法：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法或超声波分散法等。薄膜分散法是先将磷脂、胆固醇等类脂质(可加入药物等)溶于有机溶剂中，将溶液旋转蒸发，使其形成一层薄膜，然后加入水化液(可加入药物等)，旋转蒸发或冻干，得脂质体。逆向蒸发法是将磷脂等类脂质溶于有机溶剂中，加入水溶液(可加入药物)，进行短暂超声得W/O型乳状液，减压蒸发至胶状态，滴加缓冲液，旋转蒸发，得水性混悬液，最后使用凝胶色谱法或超速离心法得脂质体，最后干燥得固态脂质体。冷冻干燥法是将材料分散于缓冲液溶液中，经超声处理后冷冻干燥，将干燥物分散于水性介质(可加入药物等)中，得脂质体溶液，再将此脂质体溶液冷冻干燥。注入法是将磷脂等类脂质(可加入药物等)溶于有机溶剂中，将此溶液在搅拌下缓慢注入加热的磷酸盐缓冲液(可加入药物等)中，继续搅拌使有机溶剂挥发完全，得脂质体溶液，最后干燥得固态脂质体。超声波分散法是将磷酸盐缓冲液(可加入药物等)加至磷脂等类脂质(可加入药物等)溶于的有机溶剂中，搅拌蒸发除去有机溶剂后，超声波处理分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，得脂质体溶液，干燥得固态脂质体。以上制备方法中，可加入药物所指不仅仅为药物类成分，还可为其他成分，如细胞因子、辅助治疗成分、抗体或其他需要加入的成分等。
本发明实施例还提供一种上述的医用植入补片的应用，医用植入补片作为医用植入材料，用于对硬脑(脊)膜缺损进行组织修补。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
首先制备医用植入补片的膜片和材料，具体过程如下：
(1)纤维丝层：
Ⅰ、制备静电纺丝层：
将聚乳酸、聚己内酯以质量比8：2的比例溶解于六氟异丙醇中，浓度为25％质量比，搅拌至完全溶解，得静电纺丝溶液。
将静电纺丝溶液置于静电纺丝设备的推注器中，设置纺丝电压25kv，推注速度为10ml/h，接受距离为15cm，静电纺丝2h后取得静电纺丝层，规格50cm*50cm，厚度在0.01mm～2.0mm之间。
Ⅱ、制备无纺布层：
将聚氨酯制备成无纺布，厚度在0.01mm～2.0mm之间。
(2)多孔的薄膜层：
Ⅲ、制备熔融薄膜层：取聚己内酯，熔融状态下制备成薄膜，厚度为0.01mm～1.0mm之间，制备完成后打孔。
Ⅳ、制备流延薄膜层：取聚丙交酯-乙交酯共聚物，溶于二氯甲烷后，流延法制备薄膜，溶剂挥发后厚度保持在0.01mm～1.0mm之间，干燥后打孔。
(3)脂质体
Ⅴ、制备脂溶性药物脂质体：
将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿中，然后将氯仿溶液在烧瓶中旋转蒸发，使其在内壁上形成一层薄膜，干燥后取出得脂质体。
Ⅵ、制备水溶性药物脂质体：
将磷脂分散于缓冲液溶液中，经超声处理后冷冻干燥，将干燥物分散于含药物的水性介质中，得脂质体溶液。将此溶液冷冻干燥，得干燥后的脂质体。
Ⅶ、制备空白脂质体：
将磷脂与胆固醇等溶于乙醚中，将此溶液注于加热的磷酸盐缓冲液中，注入时搅拌，加完后搅拌至乙醚除尽，得空白脂质体。
实施例1～18
每个实施例提供一种医用植入补片，具体是采用上述的纤维丝层(静电纺丝层、无纺布层)、多孔的薄膜层(熔融薄膜层、流延薄膜层)和脂质体按照以下方法制得：
取纤维丝层或多孔的薄膜层作为底膜片平铺于平板载体上。将脂质体均匀分散于底膜片之上，形成脂质体层。取另外的纤维丝层或多孔的薄膜层作为顶膜片覆盖于脂质体层之上。使用对辊机或其他器械对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整。根据需要裁切成适当大小。包装后进行辐照或环氧乙烷灭菌，得到医用植入补片。
实施例1～9选用的纤维丝层、多孔的薄膜层和脂质体情况如表1所示，实施例10～18选用的纤维丝层、多孔的薄膜层和脂质体情况如表2所示：
表1实施例1～9的组成情况
Figure BDA0001519467040000101
表2实施例10～18的组成情况
Figure BDA0001519467040000102
Figure BDA0001519467040000111
对比例1～12
每个对比例提供一种医用植入补片，具体是采用上述的纤维丝层(静电纺丝层、无纺布层)和多孔的薄膜层(熔融薄膜层、流延薄膜层)按照以下方法制得：
取纤维丝层或多孔的薄膜层作为底膜片平铺于平板纸上。取另外的纤维丝层或多孔的薄膜层作为顶膜片覆盖于底膜片之上。使用对辊机或其他器械对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整。根据需要裁切成适当大小。包装后进行辐照或环氧乙烷灭菌，得到医用植入补片。
对比例1～12选用的纤维丝层和多孔的薄膜层情况如表3所示：
表3对比例1～12的组成情况
Figure BDA0001519467040000112
Figure BDA0001519467040000121
以下通过试验对实施例1～18和对比例1～12的医用植入补片进行检测。
一、细胞毒性试验：
取实施例1～18及对比例1～12的医用植入补片，参考GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行，试验方法如下：按照6cm2/ml(膜厚度小于等于0.5mm)或3cm2/ml(0.5mm-1.0mm)或1.25cm2/ml(大于1.0mm)的比例加入浸提介质。浸提介质为含血清MEM培养基，浸提温度为37℃±1℃，浸提时间为24h±2h。按照GB/T 16886.5-2003规定的方法进行取浸提液，按照美国药典进行评级。按照美国药典细胞毒性分级，细胞毒性1级表示没有细胞毒性；细胞毒性2级表示轻微细胞毒性；细胞毒性3级表示中度细胞毒性；细胞毒性4级表示重度细胞毒性。细胞毒性结果如表4和表5所示：
表4实施例1～18的细胞毒性结果
Figure BDA0001519467040000122
Figure BDA0001519467040000131
表5对比例1～12的细胞毒性结果
Figure BDA0001519467040000132
由以上结果可知，实施例1～18及对比例1～12的细胞毒性结果均为1级，表示没有细胞毒性，满足临床要求。
二、破裂强度试验：
取实施例1～18及对比例1～12的医用植入补片，使用破裂强度测试仪进行破裂强度测试，每个样品重复测量3次，取平均值。破裂强度结果与表6和表7所示：
表6实施例1～18的破裂强度结果
Figure BDA0001519467040000133
表7对比例1～12的破裂强度结果
Figure BDA0001519467040000134
Figure BDA0001519467040000141
人体正常脑脊液压力为0.78-1.76Kpa之间，由以上结果可以看出，实施例的医用植入补片所能承受的压力远远大于正常硬脑膜所承受的压力；对比例的医用植入补片所能承受的压力也远大于硬脑膜所承受的压力，但小于实施例的医用植入补片所能承受的压力。
三、纤维细胞增殖试验：
分组体外培养成纤维细胞，培养过程中，每组对应加入实施例1～18及对比例1～12的医用植入补片，观察每组的细胞增殖百分比情况。细胞增殖结果如表8和表9所示：
表8实施例1～18的细胞增殖结果(100％)
Figure BDA0001519467040000142
表9对比例1～12的细胞增殖结果(100％)
Figure BDA0001519467040000143
由以上结果可以看出，实施例的细胞增殖率均在100以上，对比例的细胞增殖率均在100以下，实施例的医用植入补片与对比例的医用植入补片相比，能更好地促进纤维细胞增殖。
综上所述，本发明实施例的医用植入补片不仅满足修复材料应具备的基本特点，而且可以诱导组织生长，具有防黏连效果，个体化给药，实现有针对性的治疗目的；该医用植入补片的制备方法简单；该医用植入补片的应用是作为医用植入材料，对硬脑(脊)膜缺损的修补效果好。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种医用植入补片在制备硬脑膜/硬脊膜缺损修补材料中的应用，其特征在于，所述医用植入补片包括脂质体层，以及覆盖于所述脂质体层两侧的纤维丝层或多孔的薄膜层，所有膜片经过均匀碾压，贴合均匀、平整；所述脂质体层用于诱导人体自身组织生长，所述脂质体层是由磷脂和胆固醇中的至少一种制成，所述磷脂包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和其它合成磷脂；两侧的所述纤维丝层或所述薄膜层具有空隙以供自体组织长入其中，所述纤维丝层是由静电纺丝、天然纤维丝或编织成的纤维丝线制成的纺丝层或者无纺布。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脂质体层的脂质体中加入有抗菌药、抗肿瘤药、细胞生长因子和/或抗体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维丝层的厚度控制在0.001mm～2.0mm之间；所述薄膜层的孔径为0.1μm～500μm。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维丝层或所述薄膜层由以下材料中的至少一种制成：聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚氨酯、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、蚕丝纤维、甲壳素及衍生物、透明质酸及衍生物、纤维素及衍生物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述医用植入补片的制备方法包括以下步骤：
取纤维丝层或薄膜层作为底膜片平铺；
将脂质体均匀分散于所述底膜片之上，形成脂质体层；
取另外的纤维丝层或薄膜层作为顶膜片覆盖于所述脂质体层之上；
对所有膜片进行均匀碾压，使之贴合均匀、平整。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，还包括在碾压后进行的裁切、辐照或环氧乙烷灭菌步骤。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述脂质体的制备方法为：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法或超声波分散法；
所述纤维丝层的制备方法为：静电纺丝或无纺布方式；
多孔的所述薄膜层的制备方法为：采用熔融法、流延法或挤出法制成薄膜，再打孔。
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