CN108047186A - 一种合成贝那他汀g的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成贝那他汀G的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基。本发明首次实现了贝那他汀G的化学合成，对实现贝那他汀G的工业化制备具有极强的实用价值，并且本发明的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。

Description

一种合成贝那他汀G的方法
技术领域
本发明是涉及一种合成贝那他汀G的方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
贝那他汀(Benastatin)是一种新型的天然他汀类药物，目前较为成熟的贝那他汀类化合物有贝那他汀A(Benastatin A，CAS#138968-85-1)、贝那他汀B(Benastatin B，CAS#138968-86-2)、贝那他汀C(Benastatin C，CAS#150151-88-5)、贝那他汀D(Benastatin D，CAS#150151-89-6)等。
Christian Hertweck等人分离得到了一种新的贝那他汀类化合物：贝那他汀G，并且研究发现：贝那他汀G对人宫颈癌细胞表现出良好的生物活性，其IC50为9.4μg/mL。贝那他汀G的结构式如下所示：
作为新型的天然他汀类药物，贝那他汀G具有广泛的应用前景，但由于贝那他汀G的化学结构复杂，以致化学合成贝那他汀G较为困难，目前得到的贝那他汀G通常是从链霉菌属中分离得到的，目前还没有化学合成贝那他汀G的相关报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种合成贝那他汀G的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成贝那他汀G的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：
其中，R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基(优选C1～C4烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)。
作为优选方案，所述的步骤⑴是由式1化合物在酸性条件下脱去R1、R2和R3的保护得到式2化合物。
作为进一步优选方案，步骤⑴的操作如下：将式1化合物溶于冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的混合溶剂中，于115～125℃进行脱烷基化反应，即得式2化合物。
作为更进一步优选方案，步骤⑴中，冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的体积比为(2～4):1。
作为更进一步优选方案，步骤⑴中，1mmol式1化合物需要加入(5～15)mL的冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的混合溶剂。
作为优选方案，所述的步骤⑵是由式1化合物在碱性条件下水解得到贝那他汀G。
作为进一步优选方案，步骤⑵中的碱为无机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，以氢氧化钾较佳。
作为进一步优选方案，步骤⑵中，式2化合物与碱的摩尔比为1:(2～15)。
作为进一步优选方案，步骤⑵中，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
作为更进一步优选方案，步骤⑵中，四氢呋喃与水的体积比为1:2～2:1。
作为进一步优选方案，步骤⑵中，水解温度为65～75℃。
作为优选方案，所述式1化合物的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基(优选C1～C4烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)，X为卤素(优选Cl、Br或I)。
作为进一步优选方案，所述的步骤①是由式3化合物与式4化合物经薗头偶联反应得到式5化合物。
作为更进一步优选方案，步骤①的操作如下：式3化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与式4化合物于40～50℃进行薗头偶联反应得到式5化合物。
作为更进一步优选方案，步骤①中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(2～3):1。
作为更进一步优选方案，步骤①中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
作为更进一步优选方案，步骤①中，所述的有机碱选自二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤①中，所述钯催化剂为四三苯基膦钯。
作为更进一步优选方案，步骤①中，式3化合物与式4化合物的摩尔比为1:1～2:3。
作为进一步优选方案，所述的步骤②是由式5化合物先与氢气进行还原反应然后与卤代试剂进行卤代反应得到式6化合物。
作为更进一步优选方案，步骤②的操作如下：式5化合物在有机溶剂A中，在钯催化剂的催化下与氢气进行还原反应直至式5化合物中的炔基被还原成烷基，得到中间产物；将所得中间产物直接加入有机溶剂B中，在碱性催化剂的催化下与卤代试剂进行卤代反应得到式6化合物。
作为更进一步优选方案，步骤②中，所述有机溶剂A为四氢呋喃或二氧六环，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤②中，所述钯催化剂为钯/碳。
作为更进一步优选方案，步骤②中，所述碱性催化剂为N,N,N,N-四甲基乙二胺碱式氯化铜。
作为更进一步优选方案，步骤②中，卤代反应温度为35～45℃。
作为更进一步优选方案，步骤②中，式5化合物：钯催化剂：卤代试剂：碱性催化剂的摩尔比为10:(1～3)：(10～15):(10～15)。
作为进一步优选方案，所述的步骤③是由式6化合物在碱存在下和光照下发生自由基环化反应得到式1化合物。
作为更进一步优选方案，步骤③中，所述的碱为有机碱，所述的有机碱选自2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤③中，式6化合物与碱的摩尔比为1:(2～15)。
作为更进一步优选方案，步骤③中，反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。
作为进一步优选方案，所述式3化合物的制备包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
作为更进一步优选方案，所述的步骤a是由式7化合物经维尔斯迈尔-哈克甲酰化反应得到式8化合物。
作为更进一步优选方案，步骤a的操作如下：将式7化合物溶于二取代甲酰胺中，在0～5℃下加入三氯氧磷，然后于85～95℃进行反应，得到式8化合物。
作为更进一步优选方案，步骤a中，1mmol式7化合物需要加入(1～10)mL的二取代甲酰胺。
作为更进一步优选方案，所述二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。
作为更进一步优选方案，步骤a中，式7化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，所述的步骤b是由式8化合物在钛化合物类催化剂的催化下与式9化合物进行[4+2]环加成反应得到式10化合物。
作为更进一步优选方案，所述钛化合物类催化剂选自四异丙氧基钛酸酯、四正丁基钛酸酯、四(三甲基硅烷氧基)钛、二异丙氧基-双(乙酰丙酮基)钛中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤b中，在紫外灯的光照下、钛化合物类催化剂的催化下，式8化合物与式9化合物进行[4+2]环加成反应得到式10化合物。
作为更进一步优选方案，步骤b中，式8化合物：式9化合物：四异丙氧基钛酸酯的摩尔比为1：(5～7)：(2～4)。
作为更进一步优选方案，所述的步骤c是由式10化合物在有机溶剂中与氧化剂进行β羟基酮的氧化反应得到式11化合物。
作为更进一步优选方案，步骤c中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
作为更进一步优选方案，步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、环己烷、二氧六环、二氯乙烷中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤c中，反应温度为65～85℃。
作为更进一步优选方案，步骤c中，式10化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，所述的步骤d是由式11化合物在五价碘化合物和卤代试剂存在下发生芳构化及卤代反应得到式12化合物。
作为更进一步优选方案，步骤d中，所述五价碘化合物为碘酸钾。
作为更进一步优选方案，步骤d中，反应温度为133～155℃。
作为更进一步优选方案，步骤d中，反应过程中使用的反应溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯啉酮中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤d中，有机溶剂与水的体积比为(4～6)：1。
作为更进一步优选方案，步骤d中，1mmol式11化合物需要加入(5～15)mL的有机溶剂与水的混合溶剂。
作为更进一步优选方案，步骤d中，式11化合物：五价碘化合物：卤代反应的摩尔比为2：(6～8)：(7～9)。
作为更进一步优选方案，所述的步骤e是由式12化合物在碱存在下与R3烷基化试剂进行反应得到式3化合物。
作为更进一步优选方案，步骤e中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤e中，反应温度为50～70℃，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤e中，式12化合物：碱：R3烷基化试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。
作为进一步优选方案，所述式4化合物的制备包括如下合成路线中的步骤H或步骤G～H或步骤F～G～H或步骤E～F～G～H或步骤D～E～F～G～H或步骤C～D～E～F～G～H或步骤B～C～D～E～F～G～H或步骤A～B～C～D～E～F～G～H：
其中：Ra选自C1～C8烷基。
作为更进一步优选方案，所述的步骤A是由式13化合物在碱存在下与Ra烷基化试剂进行反应得到式14化合物。
作为更进一步优选方案，步骤A中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤A中，反应温度为50～70℃，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤A中，式13化合物：碱：Ra烷基化试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。
作为更进一步优选方案，所述的步骤B是由式14化合物在脱烷基试剂存在下选择性的脱去Ra烷基保护得到式15化合物。
作为更进一步优选方案，步骤B中，所述的脱烷基试剂为路易斯酸，例如：三氯化铝、三氯化硼、氯化铁、五氟化锑，其中以三氯化硼较佳。
作为更进一步优选方案，步骤B中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤B中，式14化合物与脱烷基试剂的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，所述的步骤C是由式15化合物与三异丙基硅基乙炔进行薗头偶联反应得到式16化合物。
作为更进一步优选方案，步骤C的操作如下：式15化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与三异丙基硅基乙炔于75～85℃进行薗头偶联反应得到式16化合物。
作为更进一步优选方案，步骤C中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(4～6):1。
作为更进一步优选方案，步骤C中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
作为更进一步优选方案，步骤C中，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤C中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯。
作为更进一步优选方案，步骤C中，式15化合物与三异丙基硅基乙炔的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，所述的步骤D是由式16化合物在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应得到式17化合物。
作为更进一步优选方案，步骤D中，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤D中，式16化合物：三氟甲磺酸酐：碱的摩尔比为1：(1～2)：(2～4)。
作为更进一步优选方案，步骤D中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
作为更进一步优选方案，所述的步骤E是由式17化合物与1-戊炔进行薗头偶联反应得到式18化合物。
作为更进一步优选方案，步骤E的操作如下：式17化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与1-戊炔于75～85℃进行薗头偶联反应得到式18化合物。
作为更进一步优选方案，步骤E中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(4～6):1。
作为更进一步优选方案，步骤E中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
作为更进一步优选方案，步骤E中，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，步骤E中，所述钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯。
作为更进一步优选方案，步骤E中，式17化合物与1-戊炔的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，所述的步骤F是由式18化合物在铟催化剂存在下发生环化反应得到式19化合物。
作为更进一步优选方案，步骤F中，反应溶剂为1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的混合溶剂。
作为更进一步优选方案，步骤F中，1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的体积比为(3～5):1。
作为更进一步优选方案，步骤F中，1mmol式18化合物需要加入(5～15)mL的1,2-二氯乙烷与三氟乙酸的混合溶剂。
作为更进一步优选方案，步骤F中，所述铟催化剂为三溴化铟。
作为更进一步优选方案，步骤F中，式18化合物与铟催化剂的摩尔比为2:1～4:1。
作为更进一步优选方案，所述的步骤G是由式19化合物在季铵盐存在下脱去炔烃上的TIPS(即：三异丙基硅基)保护得到式20化合物。
作为更进一步优选方案，步骤G中，所述季铵盐为四丁基氟化铵。
作为更进一步优选方案，步骤G中，式19化合物与季铵盐的摩尔比为1:1～1:2。
作为更进一步优选方案，步骤G中，反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。
作为更进一步优选方案，所述的步骤H是由式20化合物在脱烷基试剂存在下脱去Ra烷基保护得到式4化合物。
作为更进一步优选方案，步骤H中，所述的脱烷基试剂为路易斯酸，例如：三氯化铝、三氯化硼、氯化铁、五氟化锑，其中以三氯化硼较佳。
作为更进一步优选方案，步骤H中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。
作为更进一步优选方案，步骤H中，式20化合物与脱烷基试剂的摩尔比为1:1～1:2。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明首次实现了贝那他汀G的化学合成，对实现贝那他汀G的工业化制备具有极强的实用价值，并且本发明的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义；另外，本发明制备贝那他汀G的过程中生成的中间产物(如：式1、2、3、4化合物)的可改造位点较多，也为合成贝那他汀G的衍生物或其它类似结构的天然产物提供了新的化学合成途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：制备式3所示化合物：
步骤a：制备式8所示化合物：
将式7化合物(3.51g,19.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后于0℃、氮气保护下缓慢滴加三氯氧磷(2.68mL,29.23mmol)，滴加完毕后，于90℃下搅拌反应3小时，结束反应，反应液冷却至室温后缓慢倒入冰水中，得到的混合溶液用20wt％的氢氧化钠溶液调节pH至10，然后用乙醚萃取，合并有机相，得到的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱层析(8％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式8化合物(2.74g,产率为68％)，Rf＝0.30(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),4.10(hept,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.80,165.25,164.78,155.48,116.16,103.53,94.94,55.77,55.30,28.41,23.45(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C12H16O3,208.1099；found,208.1101。
步骤b：制备式10所示化合物：
将式8化合物(472.3mg，2.27mmol)在干燥的光反应管(石英管)中，在氮气保护下，加入47mL(10mg/mL)干燥且鼓泡除氧的1,4-二氧六环，混合均匀后，依次加入四异丙氧基钛酸酯(1.32mL,13.61mmol)和式9化合物(1.94mL,6.81mmol)，混合均匀后，于波长为300nm的光反应器中照射8.5小时，结束反应，反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌半小时，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和食盐水各洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱层析(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式10化合物(444.5mg,产率为64％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝2.3Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.16–3.13(m,1H),3.09(d,J＝6.1Hz,1H),2.80(ddd,J＝16.2,12.2,7.7Hz,1H),2.53–2.39(m,2H),2.17–2.00(m,1H),1.85–1.75(m,3H),1.43(s,3H),1.15(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ213.90,160.23,158.46,145.47,117.62,102.23,95.87,62.10,55.44,55.24,49.71,46.55,41.29,36.68,33.77,27.59,24.31,21.88ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H24O4,304.1675；found,304.1677。
步骤c：制备式11所示化合物：
将式10化合物(600mg，1.97mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，在0℃、氮气保护下加入2-碘酰基苯甲酸(728.3mg,2.56mmol)，加料完毕后回流反应13小时，结束反应，反应液自然冷却至室温后短硅胶柱过滤，滤液浓缩，残余物用柱色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式11化合物(499.0mg,产率为84％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ16.75(s,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.50(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),2.36–2.33(m,2H),1.97–1.90(m,2H),1.63–1.46(m,1H),1.35–1.27(m,4H),0.94(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ186.90,181.75,163.88,162.11,156.39,113.20,106.97,101.46,96.29,55.99,55.18,41.41,37.96,31.01,24.27,23.59,23.22,20.65ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H22O4,302.1518；found,302.1519。
步骤d：制备式12所示化合物：
将式11化合物(909.6mg,2.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)与水(3mL)的混合溶剂中，依次加入碘酸钾(2.56g,11.96mmol)和碘(2.66g，10.5mmol)，然后于150℃下搅拌反应2.5小时，结束反应，反应液自然冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠搅拌20分钟后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和食盐水各洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，残余物用柱色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式12化合物(747.1mg,产率为59％)，Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.78(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),1.65(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.31,165.01,163.75,161.63,155.88,150.74,143.86,118.02,115.98,112.35,103.87,96.89,82.77,56.38,55.50,39.01,33.92(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C18H17O4I,424.0172；found,404.0170。
步骤e：制备式3所示化合物：
将式11化合物(796.4mg,1.88mmol)溶于丙酮(19mL)中，加入碳酸钾(518.9mg,3.76mmol)和硫酸二甲酯(0.19mL,2.25mmol)，然后于60℃下搅拌反应10.5小时，结束反应，反应液自然冷却至室温，旋干溶剂后，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式2所示化合物(563.4mg,产率为68％)，Rf＝0.18(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),1.61(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.20,163.35,160.98,158.36,152.93,150.80,141.57,129.46,121.76,117.15,101.69,96.56,92.08,62.66,56.19,55.38,39.31,32.19(2C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C19H19O4I,438.0328；found,438.0330。
实施例2制备式4所示化合物：
步骤A：制备式14所示化合物：
将式13化合物(8.08g,25.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(64mL)中，加入碳酸钾(7.78g,56.27mmol)、硫酸二甲酯(5.09mL,53.72mmol)，然后于60℃下反应21.5小时，结束反应，反应液冷却至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相依次用水洗涤两次、饱和氯化钠洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式14化合物(7.74g,产率为88％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.46(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,6H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3δ165.45,158.06,151.22,118.61(q,J＝320.8Hz),112.81,97.85,56.39,52.69ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C11H11F3O7S,344.0178；found,344.0176。
步骤B：制备式15所示化合物：
将式14化合物(7.77g,22.58mmol)溶于(113mL)二氯甲烷中，在-78℃、氮气保护下，逐滴滴加三氯化硼的正己烷溶液(1.0M，22.58mL)，滴加完毕，于室温下反应10.5小时，结束反应，饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式15化合物(5.21g,产率为70％)，Rf＝0.63(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.82,164.89,162.28,153.75,118.60(q,J＝320.7Hz),102.94,102.92,96.18,56.56,52.76ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C10H9F3O7S,330.0021；found,330.0019。
步骤C：制备式16所示化合物：
将式15化合物(5.21g,15.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(65mL)与三乙胺(15mL)的混合溶剂中，加入双三苯基膦二氯化钯(554.5mg,0.79mmol)和碘化亚铜(150.5mg,0.79mmol)，液氮冷冻除氧三次后，加入三异丙基硅基乙炔(7.08mL,31.60mmol)，然后于80℃下反应0.5小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式16化合物(5.47g,产率为96％)，Rf＝0.63(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.52(s,1H),6.72(s,1H),6.47(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),1.13(s,21H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.22,163.22,160.48,129.88,113.86,105.91,105.46,103.16,94.28,56.29,52.55,18.62(6C),11.23(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C20H30O4Si,362.1913；found,362.1914。
步骤D：制备式17所示化合物：
将式16化合物(5.45g，15.04mmol)溶于干燥的二氯甲烷(75mL)中，在0℃、氮气保护下，加入三乙胺(6.25mL,45.12mmol)，搅拌5分钟后，逐滴滴加三氟甲磺酸酐(2.54mL,18.05mmol)，滴加完毕后于室温下反应4小时，结束反应，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式17化合物(6.95g,产率为94％)，Rf＝0.42(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.15–1.10(m,21H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.01,158.01,146.53,127.54,118.42(t,J＝317.5Hz,1C),117.37,117.02,114.43,104.11,95.63,56.65,52.84,18.60(6C),11.20(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C21H29O6SiSF3,494.1406；found,494.1404。
步骤E：制备式18所示化合物：
将式17化合物(6.95g,14.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)与三乙胺(12mL)的混合溶剂中，加入双三苯基膦二氯化钯(986.9mg,1.41mmol)和碘化亚铜(267.8mg,1.41mmol)，液氮冷冻除氧三次，加入1-戊炔(2.77mL，28.12mmol)，然后于80℃下反应1小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(2％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式18化合物(5.30g，产率为91％)，Rf＝0.42(5％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),1.58(h,J＝7.2Hz,2H),1.12(s,21H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,155.82,128.07,126.05,125.53,122.96,113.42,105.55,94.71,92.37,77.03,56.01,52.39,21.95,21.35,18.59(6C),13.41,11.19(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C25H36O3Si,412.2434；found,412.2432。
步骤F：制备式19所示化合物：
将式18化合物(2.0g，4.85mmol)溶于1,2-二氯甲烷(20mL)与三氟乙酸(5mL)的混合溶剂中，加入三溴化铟(516.0mg,1.46mmol)，然后于室温下反应4天，结束反应，反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％-10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式19化合物(1.86g，产率为96％)，Rf＝0.50(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝1.3Hz,1H),6.89(d,J＝1.3Hz,1H),6.09(s,1H),3.99(s,3H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(h,J＝7.4Hz,2H),1.17–1.12(m,21H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.22,159.37,159.14,140.41,130.58,120.73,112.01,108.56,105.57,102.42,95.34,56.38,35.17,20.02,18.62(6C),13.43,11.22(3C)ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C24H34O3Si,398.2277；found,398.2284。
步骤G：制备式20所示化合物：
将式19化合物(1.83g,4.58mmol)溶于干燥的四氢呋喃(23mL)中，在氮气保护下，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃，4.82mL)，然后于室温下反应1小时，结束反应，反应液中加入甲醇淬灭，再加入碳酸钙(2.29g,22.9mmol)和离子交换树脂(3.03g)搅拌15分钟，硅藻土过滤，浓缩，残余物用柱色谱(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式20化合物(841.9mg,产率为77％)，Rf＝0.24(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),6.09(d,J＝0.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.26(s,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.65(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.24,159.38,159.24,140.52,129.23,120.71,112.27,109.03,102.39,82.36,80.59,56.40,35.20,20.07,13.46ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C15H14O3,242.0943；found,242.0942。
步骤H：制备式4所示化合物：
将式20化合物(750mg,3.10mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，在-78℃、氮气保护下，逐滴滴加三氯化硼溶液(1M正己烷，3.41mL)，滴加完毕，于室温下反应0.5小时，结束反应，反应液加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(5％-10％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式4所示化合物(688.8mg,产率为97％)，Rf＝0.75(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),6.99(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.3Hz,1H),6.21(s,1H),3.26(s,1H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.72(q,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.37,161.19,158.19,137.84,130.80,118.82,117.68,105.85,103.62,82.19,80.88,35.14,20.10,13.43ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C14H12O3,228.0786；found,228.0787。
实施例3制备式1所示化合物：
步骤①：制备式5所示化合物：
将式3化合物(907mg,2.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)与二异丙胺(3mL)的混合溶剂中，加入四三苯基膦钯(239.2mg，0.207mmol)、碘化亚铜(19.7mg,0.104mmol)，液氮冷冻除氧后，加入2.5mL冷冻除氧的式4化合物(496.2mg,2.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，然后于45℃下反应3小时，结束反应，反应液冷却至室温后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用蒸馏水洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式5化合物(837.0mg,产率为75％)，Rf＝0.5(20％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝1.4Hz,1H),6.97(d,J＝1.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.16(s,3H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.73(q,J＝7.4Hz,2H),1.66(s,6H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.20,166.34,163.29,161.12,160.99,160.65,158.01,152.84,151.29,137.79,135.69,132.08,129.04,119.64,118.15,117.22,116.81,116.14,105.26,103.65,101.73,96.53,92.58,89.30,62.70,56.11,55.31,39.44,35.06,32.11(2C),20.02,13.36ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C33H30O7,538.1992；found,538.2005。
步骤②：制备式6所示化合物：
将式5化合物(53.6mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下加入10％钯/碳(10.7mg,0.02mmol)，通入氢气，然后于室温下反应6小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，浓缩，即得氢化的中间产物；将中间产物溶于二氯乙烷(1mL)中，加入碘(50.1mg,0.39mmol)和四甲基乙二胺碱式氯化铜(46.0mg,0.20mmol)，在50℃、氧气氛围下反应24小时，结束反应，反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式6化合物(58.7mg,产率为89％)，Rf＝0.1(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.98(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.19(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.24–3.06(m,2H),3.04–2.88(m,2H),2.47(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(p,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,6H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ184.75,166.05,163.14,160.79,160.47,158.06,157.44,154.75,153.34,148.72,137.30,132.89,132.78,128.18,119.43,117.87,116.31,103.70,103.61,101.60,96.50,87.47,62.65,56.16,55.36,42.53,39.26,35.14,32.29(2C),29.95,20.02,13.40ppm；
HRMS–ESI(m/z):[M+Na]+calcd for C33H33INaO7,691.1163；found,691.1166。
步骤③：制备式1所示化合物：
将式6化合物(87.5mg,0.131mmol)置于15mL光反应管中，在氮气保护下，加入除氧的乙腈(13.1mL)和2,6-二甲基吡啶(140.3mg,1.31mmol)，摇匀后置于366nm的光反应器中光照3小时，结束反应，反应液中加入1N盐酸中和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得芳香聚酮类化合物：式1化合物(50.3mg,产率为71％)，Rf＝0.3(30％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.24(s,1H),8.60(s,1H),6.77(s,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.26(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.92(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),2.82(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.80–1.74(m,2H),1.73(s,6H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.95,167.51,163.05,161.03,159.21,157.99,155.55,153.77,150.11,147.61,137.23,135.56,130.01,126.77,120.40,120.08,117.70,114.84,105.00,104.14,101.76,96.60,62.16,56.13,55.33,39.43,35.12,32.57(2C),30.67,20.55,20.13,13.42ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C33H32O7,540.2148；found,540.2152。
实施例4：制备贝那他汀G
步骤1)：制备式2所示化合物：
将式1化合物(46.7mg,0.086mmol)溶于冰醋酸(9mL)与55wt％氢碘酸水溶液(3mL)的混合溶剂中，于120℃下反应6小时，结束反应，反应液冷却至室温后倒入冰水中，氯仿萃取，合并有机相，得到的有机相依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用柱色谱(15％乙酸乙酯/石油醚)分离，即得式2化合物(40.7mg,产率为95％)，Rf＝0.6(40％乙酸乙酯/石油醚)。
经测试：1H NMR(500MHz,THF-d8)δ13.06(s,1H),12.89(s,1H),12.50(brs,1H),9.59(brs,1H),8.43(brs,1H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(s,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),2.87(s,4H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.77–1.74(m,2H),1.71(s,6H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,THF-d8)δ191.56,168.21,167.32,166.73,160.95,159.83,159.55,156.23,151.47,149.86,140.01,139.22,123.95,120.52,118.71,116.15,113.19,108.57,107.54,106.20,104.97,102.14,39.81,35.95,34.56(2C),31.42,21.19,20.53,13.89ppm；
HRMS–EI(m/z):[M]+calcd for C30H26O7,498.1679；found,498.1688。
步骤2)：制备贝那他汀G：
将式2化合物(11mg,0.022mmol)溶于四氢呋喃(0.25mL)与水(0.25mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(12.4mg，0.221mmol)，然后于70℃反应7小时，结束反应，反应液冷却至室温后，用1N稀盐酸调pH＝5，乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用制备型硅胶板分离(10％甲醇/二氯甲烷)，即得贝那他汀G(7mg,产率为62％)，Rf＝0.5(10％甲醇/二氯甲烷)。
经测试：1H NMR(500MHz,THF-d8)δ13.02(s,1H),12.93(s,1H),8.47(s,1H),6.69(s,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.22(d,J＝2.2Hz,1H),2.85(m,2H),2.79(m,2H),2.11(t,J＝8.0Hz,2H),1.70(s,6H),1.57(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)ppm；
13C NMR(125MHz,THF-d8)δ191.42,167.07,166.42,159.60,156.09,149.41,140.83,140.31,123.55,121.14,118.62,112.70,108.39,107.27,101.93,43.97,39.61,34.41(2C),30.76,20.48,17.76,14.38ppm；
HRMS–ESI(m/z):[M-H]-calcd for C30H27O7,515.1711；found,515.1686。
另外，需要说明的是：本发明也可以参照实施例1所述的方法，通过选择其他的1-异丙基-3,5-二烷氧基苯代替实施例1步骤a中的1-异丙基-3,5-二甲氧基苯(式7所示化合物)，通过选择其他的卤代试剂代替实施例1步骤d中的碘，通过选择其他的烷基化试剂代替实施例1步骤e中的硫酸二甲酯，从而制得R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素的本发明所述的式3化合物；本发明也可以参照实施例2所述的方法，通过选择其他的烷基化试剂代替实施例2步骤A中的甲基化试剂：硫酸二甲酯，通过选择其他的试剂代替实施例2步骤E中的1-戊炔，从而制得R4为C1～C8烷基的本发明所述的式4化合物的衍生物然后由式3化合物和式4化合物或式4化合物的衍生物就可制得贝那他汀G的衍生物或与贝那他汀G结构相类似的化合物，具体制备方法可参照本发明上述实施例。
综上所述，本发明首次实现了贝那他汀G的化学合成，对实现贝那他汀G的工业化制备具有极强的实用价值，并且本发明的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种合成贝那他汀G的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤⑴是由式1化合物在酸性条件下脱去R1、R2和R3的保护得到式2化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：将式1化合物溶于冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的混合溶剂中，于115～125℃进行脱烷基化反应，即得式2化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤⑵是由式1化合物在碱性条件下水解得到贝那他汀G。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1化合物的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的步骤①是由式3化合物与式4化合物经薗头偶联反应得到式5化合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的步骤②是由式5化合物先与氢气进行还原反应然后与卤代试剂进行卤代反应得到式6化合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的步骤③是由式6化合物在碱存在下和光照下发生自由基环化反应得到式1化合物。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式3化合物的制备包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：
其中：R1、R2、R3各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式4化合物的制备包括如下合成路线中的步骤H或步骤G～H或步骤F～G～H或步骤E～F～G～H或步骤D～E～F～G～H或步骤C～D～E～F～G～H或步骤B～C～D～E～F～G～H或步骤A～B～C～D～E～F～G～H：
其中：Ra为C1～C8烷基。
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