CN108024917A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了口腔护理组合物及其制备和使用方法，所述口腔护理组合物包含：碱性氨基酸、锌离子源的组合和约0.75重量％至约2重量％的螯合体系。

Description

口腔护理组合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月24日提交的PCT/CN2016/086994的优先权权益，其内容全文据此以引用方式并入。

背景技术

大多数牙膏的粘度曲线在生产时稳定或随着时间的推移显示出粘度增加和/或在产品的保质期内稳定。然而，某些含有阳离子金属离子例如锌的基于精氨酸的口腔护理组合物表现出粘度下降，然后在生产后的四至八周内稳定。将配方粘度保持在一定范围内是至关重要的，因为粘度影响物理稳定性和可加工性。

因此，仍然需要调和物理稳定性与可加工性。本发明的某些实施方案被设计为解决该需求和其他需求。

发明内容

本发明的一些实施方案提供口腔护理组合物，其包含游离或盐形式的碱性氨基酸，其中该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸及其组合；锌离子源的组合；以及约1重量％至约2重量％的螯合体系。在一些实施方案中，螯合体系包含焦磷酸四钠。

在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物表现出在长时段内，例如在13周后避免粘度损耗的能力。

在一个方面，本发明是一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

a.游离或盐形式的碱性氨基酸，其中所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸及其组合(例如，游离形式的精氨酸)；

b.氧化锌和柠檬酸锌；

c.氟化物源(例如氟化钠)；以及

d.在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料(例如，抛光二氧化硅(prophy silica))。

例如，本发明构思了以下组合物中的任一种(除非另外指明，否则数值均按照组合物的总重量的百分比来给出)：

1.01组合物1.0，其中在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料为抛光二氧化硅。

1.02前述组合物中的任一种，其中在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料为Sylodent 783。

1.03前述组合物中的任一种，其中二氧化硅磨料在磨料的水性浆液中表现出3.5-4.5的pH。

1.04前述组合物中的任一种，其中在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料以2重量％至35重量％的量存在。

1.05前述组合物中的任一种，其中在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料以3重量％至15重量％的量存在。

1.06前述组合物中的任一种，其中在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料以选自2重量％、3重量％、4％重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％的量存在。

1.07前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸具有L构型(例如，L-精氨酸)。

1.08前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是游离形式的精氨酸或赖氨酸。

1.09前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸以包含精氨酸或赖氨酸或其盐的二肽或三肽的形式来提供。

1.10前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是精氨酸或赖氨酸，并且其中所述精氨酸或赖氨酸以对应于总组合物重量的1％至15％，例如3重量到10％，例如约1.5％、4％、5％或8％的量存在，其中碱性氨基酸的重量以游离形式计算。

1.11前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是0.1重量％-6.0重量％(例如，约1.5重量％)的精氨酸。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约1.5重量％的精氨酸。

1.13前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是4.5重量％-8.5重量％(例如，5.0％)的精氨酸。

1.14前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约5.0重量％的精氨酸。

1.15前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是3.5重量％-9重量％的精氨酸。

1.16前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约8.0重量％的精氨酸。

1.17前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是L-精氨酸。

1.18前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是游离形式的精氨酸。

1.19前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸是赖氨酸(例如，2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％)(例如，4重量％)。

1.20前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是1.0重量％-6.0重量％的赖氨酸。

1.21前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约1.5重量％的赖氨酸。

1.22前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是约4.0重量％的赖氨酸。

1.23前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是L-赖氨酸。

1.24前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是游离形式的赖氨酸。

1.25前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是部分地或完全地为盐形式的精氨酸或赖氨酸。

1.26组合物1.25，其中所述氨基酸是精氨酸磷酸盐。

1.27组合物1.25，其中所述氨基酸是精氨酸盐酸盐。

1.28组合物1.25，其中所述氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。

1.29组合物1.25，其中所述氨基酸是赖氨酸磷酸盐。

1.30组合物1.25，其中所述氨基酸是赖氨酸盐酸盐。

1.31组合物1.25，其中所述氨基酸是赖氨酸碳酸氢盐。

1.32前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸是通过用酸或酸的盐中和而离子化的精氨酸或赖氨酸。

1.33前述组合物中的任一种，其中所述组合物是无乙醇的。

1.34前述组合物中的任一种，还包含氟化物源，其选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N＇-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.35组合物1.34，其中所述氟化物源是氟化亚锡。

1.36前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟磷酸盐。

1.37前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是单氟磷酸钠。

1.38组合物1.34，其中所述氟化物源是氟化钠。

1.39前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化物盐，以组合物的总重量计所述氟化物盐的存在量为0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)(例如，氟化钠(例如，约0.32重量％)或单氟磷酸钠)。

1.40前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是以组合物的重量计以约0.32％的量存在的氟化钠。

1.41前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是可溶性氟化物盐，所述可溶性氟化物盐提供量为50到25,000ppm(例如750-2000ppm，例如1000-1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的氟离子。

1.42前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠，所述氟化钠提供量为750-2000ppm(例如约1450ppm)的氟化物。

1.43前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源选自氟化钠和单氟磷酸钠，并且其提供量为1000ppm-1500ppm的氟化物。

1.44前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，并且其提供量为约1450ppm的氟化物。

1.45前述组合物中的任一种，其中pH在6.0与10.5之间，例如7.0至9.0，例如约8.0。

1.46前述组合物中的任一种，其还包含碳酸钙。

1.47 1.46的组合物，其中所述碳酸钙是高吸收性沉淀碳酸钙(例如以组合物重量计20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.48 1.47的组合物，其还包含轻质沉淀碳酸钙(例如约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如约10％的天然碳酸钙)。

1.49前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，按组合物的重量计，其量为0.1-20％，例如0.1-8％，例如0.2至5％，例如0.3至2％，例如0.3至1％，例如约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％。

1.50前述组合物中的任一种，其包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。

1.51前述组合物中的任一种，其中所述组合物还包含焦磷酸亚锡，其中焦磷酸亚锡为组合物的0.1重量％-3重量％(例如，组合物的约1重量％)。

1.52前述组合物中的任一种，其包含多磷酸盐。

1.53 1.49的组合物，其中所述多磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.54 1.53的组合物，其中所述焦磷酸四钠为.1重量％-1.0重量％(例如约.5重量％)。

1.55前述组合物中的任一种，其还包含第二磨料或微粒(例如二氧化硅)。

1.56前述组合物中的任一种，其中所述第二磨料二氧化硅为合成无定形二氧化硅(例如1重量％-28重量％)(例如8重量％-25重量％)。

1.57前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅磨料是硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.58前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的得自PQ Chemicals，Warrington，United Kingdom的Sorbosil AC43)。

1.59前述组合物中的任一种，其中组合物中二氧化硅总量的20-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.60前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.61前述组合物中的任一种，其还包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂的量为从0.5-5％(例如1-2％)，其选自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

1.62前述组合物中的任一种，其中所述泊洛沙姆非离子表面活性剂具有3000至5000克/摩尔的平均聚氧丙烯分子量(Mw)和60至80摩尔％的聚氧乙烯含量，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。

1.63前述组合物中的任一种，还包含甘油，其中所述甘油的总量为25-40％(例如约35％)。

1.64 1.63的组合物，其中所述甘油的量为组合物的约35重量％。

1.65 1.63的组合物，其中所述甘油的量为组合物的约26重量％。

1.66前述组合物中的任一种，还包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的总量为10-40％(例如约23％)。

1.67 1.66的组合物，其中所述山梨糖醇的量为组合物的约13重量％。

1.68 1.63-1.67中任一项的组合物，其中所述甘油的量为约26重量％，并且所述山梨糖醇的量为约13重量％。

1.69前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如重量％)与柠檬酸锌的量(例如重量％)的比率为1.5∶1到4.5∶1(例如2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1)。

1.70前述组合物中的任一种，其中以口腔护理组合物的重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25至1.0重量％(例如0.5重量％)，并且氧化锌可以按0.75重量％至1.25重量％(例如1.0重量％)的量存在。

1.71前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％。

1.72前述组合物中的任一种，其中所述氧化锌为约1.0重量％。

1.73前述组合物中的任一种，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％并且所述氧化锌为约1.0重量％。

1.74前述组合物中的任一种，其还包含选自以下的另外成分：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。

1.75前述组合物中的任一种，其中所述苄醇以0.1重量％-0.6重量％(例如0.1重量％-0.4重量％)，例如约0.1重量％、约0.2重量％或约0.3重量％存在。

1.76前述组合物中的任一种，其中所述苄醇为约0.1重量％。

1.77前述组合物中的任一种，其中所述苄醇被视为防腐剂。

1.78前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。

1.79前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.80 1.65的组合物，其中所述调味剂是糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。

1.81前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、黄原胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.82前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％-1.5重量％)

1.83前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约15％、25％、30％和35％的水。

1.84前述组合物中的任一种，其包含另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯基醚(例如，三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和厚朴酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如，西吡氯铵氯化物(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如锌盐和锌化合物，例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、氧化锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphenbromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.85前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自辅酶Q-10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。

1.86前述组合物中的任一种，其包含美白剂。

1.87前述组合物中的任一种，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.88前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

1.89前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如精氨酸乙基月桂酯(ELA)或壳聚糖。

1.90前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的L-精氨酸

d.约0.32％的氟化钠；

e.约3重量％至15重量％的在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料(例如，抛光二氧化硅)(例如，Sylodent 783)

1.91前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约5％的L-精氨酸

d.约0.32％的氟化钠

e.约10重量％至15重量％的在作为水性浆液测量时表现出酸性pH二氧化硅磨料(例如，抛光二氧化硅)(例如，Sylodent 783)，以及

1.92前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约5％的L-精氨酸

d.约0.32％的氟化钠；

e.约3重量％至15重量％的在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料(例如，抛光二氧化硅)(例如，Sylodent 783)

1.93前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中所述二氧化硅为Zeodent114。

1.94前述组合物中的任一种，当施加到口腔时(例如通过漱洗，任选地结合刷动)有效地：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏反应，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产生酸的细菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，(xi)减少牙斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能。

1.95前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.96一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.97一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.98一种用于如前述组合物中的任一种中阐述的用途的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种用于改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，例如，用于以下方面的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，

ii减小或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iii.减少牙齿的过敏反应，

iv减少或抑制齿龈炎，

v.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vi.降低产生酸的细菌的水平，

vii提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

viii.抑制口腔中微生物生物膜形成，

ix.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，

x.减少牙斑的蓄积，

xi.治疗口干，

xii增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能，

xiii.美白牙齿，

xiv.减少牙齿腐蚀，

xv.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvi.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、甲基异噻唑啉酮和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适用范围。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以为任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物被提供为双相组合物，其中当从单独的隔室分配器分配时，将单独的组合物组合。

碱性氨基酸

可用于本发明的组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于此类用途来说应当是安全的。适合的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，药学上可接受的盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些，例如由形成生理学可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐；以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如衍生自诸如钾和钠的碱金属或诸如钙和镁的碱土金属的那些。生理学上可接受的盐可使用本领域中已知的标准程序来获得，例如通过使诸如胺的足够碱性的化合物与适合的酸反应，从而提供生理学上可接受的阴离子。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利No.3,535,421、授予Parran，Jr.等人的美国专利No.4,885,155和授予Widder等人的美国专利No.3,678,154，这些专利中的每一份以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可以在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或，例如月桂基聚氧乙醚-2硫酸钠(CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意思是例如C_6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于制剂的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如，1.5重量％)存在。

适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓及其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利No.3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利以引用方式并入。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及此类物质的混合物。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(诸如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及此类材料的混合物。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示例性两性离子表面活性剂包括：脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族基可为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)。表面活性剂或可相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。用于本发明的实践中的风味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量％，例如0.1重量％至2重量％，例如0.1重量％至1重量％，例如0.2重量％至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水活性的效果而有助于保存组合物。

聚合物

本发明的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)还任选地包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或酸与另一可聚合的烯属不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的具有约30,000至约1,000,000的分子量(M.W.)的1∶4至4∶1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利No.4,842,847中有所描述，该专利以引用方式并入本文。

另一类适用的聚合剂包括聚氨基酸，尤其是含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的那些，所述氨基酸诸如为天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如Sikes等人的美国专利No.4,866,161(以引用方式并入本文)中所公开的。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

一般来讲，在洁齿剂制剂中包含磨料对于通过刷牙来有效清洁牙齿是必要的。已确定，通过在组合物中包含具有酸性pH的磨料二氧化硅，得到了具有增强的粘度稳定性的组合物。可得自Grace的、作为Sylodent^TM而提供的抛光二氧化硅可与本发明的各种实施方案(例如组合物1.0以及下列等等)一起使用。

酸性二氧化硅磨料以约2重量％至约35重量％、约3重量％至约20重量％、约3重量％至约15重量％、约10重量％至约15重量％的浓度包含于洁齿剂组分中。例如，酸性二氧化硅磨料可以按选自以下的量存在：2重量％、3重量％、4％重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％。

市售的酸性二氧化硅磨料为得自W.R.Grace&Company，Baltimore，Md.的Sylodent783。当作为5重量％的水浆液测量时，Sylodent 783具有3.4-4.2的pH值。为了用于本发明，二氧化硅材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。

所述组合物还可以包含适合于口腔护理组合物的任何二氧化硅，诸如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，得自PQ Corporation，Warrington，UnitedKingdom的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

本发明还可以在本发明的某些实施方案(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中包含市售清洁二氧化硅。由J.M.Huber Finland Oy Telakkatie 5 FIN-49460Hamina提供的Zeodent 114是一种这样的市售二氧化硅。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的5重量％至45重量％，例如10重量％至20重量％，例如25-35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。卡尔费歇尔方法是计算游离水的一个措施。

湿润剂

在口腔组合物(例如组合物1.0以及下列等等)的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占组合物重量的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(组合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，诸如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

在一些实施方案中，本发明提供一种口腔护理组合物，其包含：游离或盐形式的碱性氨基酸，其中该氨基酸选自精氨酸、赖氨酸及其组合；锌离子源的组合；以及约0.75重量％至约2重量％的螯合体系。在一些实施方案中，螯合体系包含磷酸盐。在一些实施方案中，磷酸盐包含焦磷酸四钠。

一些实施方案提供了进一步包含增稠体系的组合物，所述增稠体系包含：约0.1重量％至约2重量％的非离子纤维素醚；和约0.25重量％至约1重量％的多糖胶。

在一些实施方案中，非离子纤维素醚包括羟乙基纤维素。在另外的实施方案中，该口腔护理组合物包含约0.5重量％至约1重量％的羟乙基纤维素。另外的实施方案提供包含约0.6重量％至约0.8重量％的羟乙基纤维素的口腔护理组合物。在一些实施方案中，羟乙基纤维素具有在25℃下以2％溶于水中测量的约4500至6500cps的粘度。在一些实施方案中，具有在25℃下以2％溶于水中测量的约4500至6500的粘度的羟乙基纤维素以口腔护理组合物的约0.1重量％至约0.3重量％的量存在。在一些实施方案中，具有在25℃下以2％溶于水中测量的约150至450cps的粘度的羟乙基纤维素以约0.5重量％至约1重量％的量存在。

在一些实施方案中，多糖胶是黄原胶。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物包含约0.3重量％至约0.8重量％的黄原胶。

在一些实施方案中，所述口腔护理组合物包含约1.0重量％的氧化锌；约0.5重量％的柠檬酸锌；约1.5重量％的L-精氨酸；约0.75重量％至约2重量％的焦磷酸四钠。

在另外的实施方案中，所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约45％。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约40％。在其他实施方案中，所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约35％。在另外其他实施方案中，所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约30％。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约25％、20％、15％、10％、5％或3％。

在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有大于0.5的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有大于0.75的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有大于1的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有大于1.5的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有小于2的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有小于1.5的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有小于1的G’/G”比率。

在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有介于约0.5与约2之间的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有介于约0.5与约1.5之间的G’/G”比率。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物具有介于约0.5与约1之间的G’/G”比率。定量弹性模量(G’)、损耗模量(G”)和G’/G”比率的方法描述于例如WO 2013/089734 A1中，其内容全文据此以引用方式并入本文。

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此以引用的方式整体并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。应当理解，在描述制剂时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的制剂中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施方案。实施例仅仅为说明而给出，而不应被视为限制本发明，因为可以进行许多变化而不会背离其精神和范围。

实施例

实施例1

本文的实施例详细描述如何将以下两者随时间流逝的稳定性进行比较：表现出粘度快速下降问题的组合物(运行A)，和本发明所提供的显示出稳定化粘度的五种组合物(表1中的组合物1-5)。

粘度在使用V74桨式转子的Brookfield HADV2粘度计上测量。该粘度计向转子施加由用户控制的角速度(通常以每秒钟的转数(RPM)度量)，并报告转子轴上的扭矩。然后使用两个转换参数SRC(剪切速率常数)和SMC(转子乘子常数)从RPM和扭矩计算粘度，如在Brookfield手册(操作说明)中所阐释。转换参数限定如下：SMC＝290，SRC＝0.2723。测试在室温下进行，并在22与25摄氏度之间变化。在测试期间，转子的RPM以12步每步10秒从200至0.5扫描。所报告的粘度读数在RPM＝1时获取。

如下表1中所述制备包含氧化锌、柠檬酸锌、精氨酸和氟化物源的组合物。使用0-0.35％的磷酸将所有组合物配制成提供8-8.5的10％pH。标为运行A的组合物不含在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料。在表1(下文)标为组合物1-5的组合物包含在作为水性浆液以不同量测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料(抛光二氧化硅-Sylodent783)，如下文详细描述。

表1.洁齿剂制剂

标为运行A的组合物显示出最初为500,000cps至600,000cps的高初始粘度，但在2周内降低到400,000cps以下，在6周时降低到200,000cps以下。令人惊讶的是，包含在作为水性浆液测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料(抛光二氧化硅-Sylodent 783)的组合物(表1(上文)中的组合物1至5)没有这种不可取的特性，而是产生随着时间的流逝稳定或增加的粘度(参见下表2)。

表2.粘度数据

经过进一步研究，据发现在作为水性浆液二氧化硅测量时表现出酸性pH的二氧化硅磨料是酸性的(pH 3.4-4.2)，不需要磷酸来调节产品的pH。其他磨料二氧化硅和高清洁力二氧化硅的pH为约中性(pH 7-8)，因此需要磷酸来调节pH。

表3

经过进一步研究，当将磷酸从另外的制剂(上表3中的组合物6-8)移除时，这些制剂表现出粘度稳定性的改善，并且在室温、40℃和49℃下测量时，该粘度趋势从第1天至第4周保持相对稳定。数据在下表4中进一步详细描述。

表4

实施例2

表5(下文)描述了本发明的三种示例性组合物(组合物9-12)的配方和两种比较性配方(比较例I和II)。

表5

实施例3

表6(下文)描述了对本发明的示例性组合物和两种参考配方进行的粘度评估的结果。根据本文段落[0053]中描述的方法测量粘度。

表6

表6(上文)中描述的数据证实了本发明的磷酸盐体系提供的出乎意料的稳定效应。

实施例4

表7(下文)描述了本发明的两种附加示例性组合物(组合物13和14)的配方。

表7

实施例5

表8(下文)描述了本发明的两种示例性组合物(组合物13和14)的粘度损耗的百分比变化。根据上文段落[0053]中描述的方法测量粘度。

表8

表8(上文)中描述的数据显示本发明的组合物在长时间段内表现出最小的粘度损耗。

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外规定，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (25)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

a.游离或盐形式的碱性氨基酸，其中所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸及其组合；

b.锌离子源的组合；以及

c.约0.75重量％至约2重量％的螯合体系。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其包含约1重量％至约2重量％的螯合体系。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的口腔护理组合物，其包含约0.75重量％、约1重量％、约1.25重量％、约1.5重量％、约1.75重量％或约2重量％的螯合体系。

4.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述螯合体系包含磷酸盐。

5.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述螯合体系包含焦磷酸四钠。

6.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其还包含含有多糖胶的增稠体系。

7.根据权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述多糖胶是黄原胶并且以所述口腔护理组合物的总重量的约0.3重量％至约0.8重量％的量存在。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述增稠体系还包含约5重量％至约10重量％的二氧化硅。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述增稠体系占所述口腔护理组合物的约0.5重量％至约15重量％。

10.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源包含氧化锌和柠檬酸锌。

11.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述氨基酸是精氨酸，并且以所述口腔护理组合物的约1.5重量％、5重量％或约8重量％存在。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的重量比为约2∶1。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中以所述口腔护理组合物的总重量计，所述柠檬酸锌的量为约0.5重量％，并且氧化锌以约1.0重量％的量存在。

14.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其还包含选自氟化钠、单氟磷酸钠和氟化亚锡的氟离子源。

15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源以所述口腔护理组合物的总重量的约0.1重量％至2重量％的量存在。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源提供量为50至25,000ppm氟化物的可溶性氟化物。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源提供量为约1450ppm的可溶性氟化物。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源是氟化钠，并以约0.32重量％的量存在。

19.根据权利要求14至17中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟离子源包含氟化亚锡。

20.根据权利要求14至19中任一项所述的口腔护理组合物，其包含：

a.约1.0重量％的氧化锌；

b.约0.5重量％的柠檬酸锌；

c.约1.5重量％的L-精氨酸；和

d.约0.75重量％至约2重量％的焦磷酸四钠。

21.根据权利要求20所述的口腔护理组合物，其还包含约0.3重量％至约0.6重量％的黄原胶。

22.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为选自以下的形式：牙膏、漱口水和口腔凝胶。

23.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物在13周后损耗其初始粘度的不到约5％。

24.根据任一项前述权利要求所述的口腔护理组合物，其具有大于1且小于2的G＇/G＇比率。

25.一种改善口腔健康的方法，其包括将有效量的根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物施用于有需要的受试者的口腔，其中所述方法有效地：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，

iii.减小或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减少牙齿的过敏反应，

v.减少或抑制齿龈炎，

vi.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vii.降低产生酸的细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，

xi.减少牙斑的蓄积，

xii.治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿腐蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。