CN108002996A - 一种医药中间体β-二酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种医药中间体β‑二酮化合物的制备方法，所述方法包括：式Ⅰ酮化合物和式Ⅱ酯化合物，在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，反应得到式Ⅲβ‑二酮化合物，R1‑CO‑CHR2R3式Ⅰ，R4‑CO‑OR5式Ⅱ，R1‑CO‑C(R2R3)‑CO‑R4式Ⅲ，该方法能够有效提高产品的选择性和反应收率，反应收率可以达到72.4%，同时降低了反应后处理的难度，减小了对环境的污染，降低了生产成本，提高了生产的经济效力和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体二酮化合物的制备方法，更具体的是涉及一种高收率的β-二酮化合物的制备方法。
背景技术
β-二酮化合物是一类重要的化合物，其常作为有机合成中的重要合成单元以构建其它药物化合物或功能材料。β-二酮化合物也是一类具有广泛用途的化合物，例如可以用于金属提取和聚合物稳定化。因此，研究二酮类化合物的合成方法在药品生产中极具现实意义，对化学化工和医药领域有很大的价值。
使用克莱森缩合的方法是普遍公知的制备β-二酮化合物的方法。
1-环丙基-1,3-丁二酮是合成杀菌剂嘧菌环胺的重要中间体。J. Org. Chem, 17,685,1952文献报道了以环丙基甲基酮与乙酸乙酯反应，在氢化钠碱存在下反应制备，US3507958也报道以环丙基甲基酮与乙酸乙酯反应，在氢化钠碱存在下反应制备，上述两种方法制备的产品产其收率为40-75 %，产品的含量为75-82% ，不能满足合成嘧菌环胺的质量要求。以及使用的氢化钠和氨基钠易燃，不利于大规模安全生产。
EP-A-0410726 报道以环丙基甲基酮与乙酸乙酯反应，在甲醇钠碱存在下反应制备1-环丙基-1,3-丁二酮，收率仅为21%，产品纯度仅为75%。该方法制备的1-环丙基-1，3-丁二酮同样不能满足合成嘧菌环胺的质量要求。
3 ,5-庚二酮是合成3,5-庚二醇的关键中间体。己有文献报道了制备3, 5-庚二酮的方法，但该方法收率较低，生产可操作性不强。其中，ZhurnalObshcheiKhimil, 28, 2845~6, 1958报道了丙二酰氯与格利雅试剂EtMgBr反应得到收率为51% 的3,5-庚二酮产物。该方法必须在-70℃的极低温度下反应，而且处理非常困难，在工业实践中难于实现。
CN1636422A报道了通过利用克莱森缩合法，以叔丁醇钾作催化剂，以DMF为溶剂制备2, 2, 6,6-四甲基-3,5庚二酮，收率为52% 。CN1805916A公开了制备2,6-二甲基-3,5-庚二酮，其在DMF溶剂体系下用叔丁醇钾作为催化剂，制备3, 5-庚二酮，收率是45%。
文献J. Am .Chem.soc，27，1036 (1 962) 报道了用NaH作为催化剂制备2, 2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮，反应收率也较低。
J.Org.Chem. 50，26，1985，5598~5604报道了制备3,5-庚二酮。该文献报道，以四氢呋喃为溶剂，在氢化钠的催化作用下，丙酸乙酯与甲乙酮缩合，得到3, 5 庚二酮粗产物，再利用乙酸铜与3, 5 庚二酣鳖合得到配合物，过滤，提纯，得到3, 5 庚二酮产物。在该文献中报道丙酸乙酯与丁酬的摩尔比为丙酸乙酯:丁酮=1 :1. 03 ，丙酸乙酯与氢化钠的摩尔比为丙酸乙酯:氢化钠=1: 1. 95 。然而，由于大量的氢化钠存在，在实际生产中，由于大量的氢化钠未反应完全，因而存在着危险。另外，大量的高含量有机物废水对环境造成不利影响，而且生产3, 5 庚二酮的成本也很高。
如上可知，β-二酮化合物在化学化工和医药领域均有着广泛的用途，在现有技术中，大量的企业和研究院所均对其开展了深入的研究，然而，对于能够实际生产的工艺而言，普遍存在的很多问题，例如反应的收率较低，反应所得产品的纯度不够高，反应过程中存在不安全不稳定因素，反应产生的废物对环境有着较大的污染。因此，工业和产业上仍急需提供一种针对上文问题的改进型制备工艺。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种反应收率和原料转化率高、产品纯度高，反应安全性好以及对环境污染小的制备医药中间体β-二酮化合物的方法。
用于解决问题的技术方案
申请人通过对相关技术的深入研究，并发现:克莱森酯缩合的过程中，往往需要强碱作为反应的催化剂，现有技术中的强碱主要为无机强碱，例如氨基钠，氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾等，所用的溶剂主要为有机惰性溶剂，例如甲苯、氯苯、醇、脂肪醚或DMF等，由于上述无机强碱催化剂在有机惰性溶剂中的溶解性较差，导致催化反应的能力较低，反应的选择性也会随之变差，例如丙酸甲酯和2-丁酮的反应制备3,5-庚二酮的过程中，由于催化剂在惰性有机溶剂中的溶解性较差，导致强碱催化剂会活化2-丁酮中的1位和3位的活性氢，从而会得到较多的副产物并加大了反应的分离难度。
基于上述分析，本发明提供了一种β-二酮化合物的制备方法，所述的方法包括：式Ⅰ酮化合物和式Ⅱ酯化合物，在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，反应得到β-二酮化合物Ⅲ。
R1-CO-CHR2R3式Ⅰ
R4-CO-OR5式Ⅱ
R1-CO-C(R2R3)-CO-R4式Ⅲ
其中，R1，R2，R3，R4分别独立地选自氢，C1~C6的烷基（优选为甲基或乙基）或芳基，所述的芳基为苯基或取代的苯基，R5独立的选自C1~C6的烷基（优选为甲基或乙基）或芳基。
所述的有机溶剂为惰性有机溶剂，进一步优选为苯、甲苯、氯苯、醇、脂肪醚或DMF，所述的脂肪醚为乙醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚等；进一步优选为甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚，更进一步优选为甲基叔丁基醚，本发明所采用的惰性有机溶剂既不会进行质子传递反应，也不与溶质发生溶剂化作用。
更优选的，所述的式Ⅰ酮化合物为丁酮，式Ⅱ酯化合物丙酸甲酯或丙酸乙酯，式Ⅲβ-二酮化合物为3,5-庚二酮。
所述的碱性催化剂为氨基钠，氢化钠和醇钠，所述的醇钠为甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选为叔丁醇钠和叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钾。碱性催化剂与原料式Ⅰ酮化合物的摩尔比为1:1-3，优选为1:1-1.5。
在添加酯的过程中，通常是在溶剂回流条件下通过蒸馏去除所生成的β-二酮化合物。因此该克莱森缩合的方法反应温度宜比该醇的沸点高至少15℃。反应温度至少为30℃。在本发明的一种特别适宜的实施方案中，反应温度范围为35℃至200℃，以40℃至150℃较好，压力为常压。对本方法而言压力并非不是非常重要，但选择特定压力可在一定程度上促进反应介质中产生的产品二酮化合物的快速去除。如果反应在减压下进行，则较适宜的反应温度范因为30℃至140℃。
式Ⅰ酮化合物和式Ⅱ酯化合物的摩尔比宜小于1，优选为1:1.1-5，更优选为1:1.2-4。通常，酯要比酮过量10-300%。
本发明相对于现有技术而言，取得的有益效果为：
1、本发明采用了特定的催化剂叔丁醇钾和特定的反应溶剂甲基叔丁基醚，由于叔丁醇钾的有机基团较大能够较好地溶剂当中，而甲基叔丁基醚具有相对较大的极性，能够较好地溶解催化剂叔丁醇钾，并且也能够较好地溶解反应原料酮化合物和酯化合物，从而提高了反应体系的均一性，避免了反应体系中因为溶解性的问题，从而产生大量副产物，有效提高了产品的选择性和反应收率，反应收率可以达到72.4%，同时降低了反应后处理的难度，减小了对环境的污染，大大降低了生产成本，提高了生产的经济效力。
2、由于反应所采用的催化剂为叔丁醇钾，避免了现有技术中所采用的氨基钠，氢化钠等高度危险的催化剂，提高了生产的安全性，降低了对反应设备等的要求，从而可以降低生产的成本。
具体实施方式
以下通过范例性具体实施例来进一步描述本发明的制备工艺。但这些实施例仅是用于说明本发明，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其具体实施方式进行多种等价修饰、替换和变化，这些均应落入本发明的保护范围内。
实施例1
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为72.4%（以丁酮计）。
实施例2
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水乙醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为44.6%（以丁酮计）。
实施例3
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水二乙二醇二甲醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为62.3%（以丁酮计）。
实施例4
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水乙二醇二甲醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为58.7%（以丁酮计）。
实施例5
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水苯中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为38.9%（以丁酮计）。
实施例6
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水DMF中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为46.2%（以丁酮计）。
实施例7
在三口烧瓶中，将9.6g叔丁醇钠（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为60.8%（以丁酮计）。
实施例8
在三口烧瓶中，将8.4g乙醇钾（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为52.6%（以丁酮计）。
实施例9
在三口烧瓶中，将2.4g氢化钠（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为46.%（以丁酮计）。
实施例10
在三口烧瓶中，将3.9g氨基钠（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为48.7%（以丁酮计）。
实施例11
在三口烧瓶中，将11.2g叔丁醇钾（0.1mol）加入50mL无水甲基叔丁基醚中，加热搅拌回流30 分钟，降温到35℃，将0.3mol 丙酸甲酯和0.1mol 丁酮依次慢慢滴加到反应瓶中，加完后反应2 小时。然后降温至室温，在N 2保护下滴加30mL水，用稀盐酸调PH值中性，反应液静置分层，分出有机层，对有机层用气相色谱进行分析可知，产品3,5-庚二酮的反应收率为72.4%（以丁酮计）。
表1 不同催化剂和惰性有机溶剂的反应收率情况
| 催化剂 | 惰性有机溶剂 | 反应收率（%） |
| 叔丁醇钾 | 甲基叔丁基醚 | 72.4 |
| 叔丁醇钾 | 乙醚 | 44.6 |
| 叔丁醇钾 | 二乙二醇二甲醚 | 62.3 |
| 叔丁醇钾 | 乙二醇二甲醚 | 58.7 |
| 叔丁醇钾 | 苯 | 38.9 |
| 叔丁醇钾 | DMF | 46.2. |
| 叔丁醇钠 | 甲基叔丁基醚 | 60.8 |
| 甲醇钾 | 甲基叔丁基醚 | 52.6 |
| 氢化钠 | 甲基叔丁基醚 | 46.3 |
| 氨基钠 | 甲基叔丁基醚 | 48.7 |
通过表1可以发现，催化剂叔丁醇钾在甲基叔丁基醚溶剂的存在下，产品3,5-庚二酮的产品收率最高可以达到72.4%，原因可能是由于无机催化剂在有机惰性溶剂中的溶解性较差，催化剂的局部浓度过高，而原料2-丁酮、丙酸甲酯和产品3,5-庚二醇中均存在至少一个活性氢，即反应中可能会产生不同的副产物，因此，在反应初期即可获得较高的选择性对该反应直观重要，本发明中创造性地选择用叔丁醇钾和甲基叔丁基醚的组合很好的解决了该问题，反应的选择性和产品收率得到了大幅提高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (7)
1.一种医药中间体β-二酮化合物的制备方法，所述方法包括：式Ⅰ酮化合物和式Ⅱ酯化合物，在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，反应得到式Ⅲβ-二酮化合物，
R1-CO-CHR2R3式Ⅰ，
R4-CO-OR5式Ⅱ，
R1-CO-C(R2R3)-CO-R4 式Ⅲ，
其中，R1，R2，R3，R4分别独立地选自氢，C1~C6的烷基（优选为甲基或乙基）或芳基，R5独立的选自C1~C6的烷基（优选为甲基或乙基）或芳基，其特征在于：所述的有机溶剂为惰性有机溶剂，进一步优选为苯、甲苯、氯苯、醇、脂肪醚或DMF，所述的脂肪醚为乙醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚等；进一步优选为甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚，更进一步优选为甲基叔丁基醚，所述的碱性催化剂为氨基钠，氢化钠或醇盐。
2.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于:所述惰性有机溶剂既不会进行质子传递反应，也不与溶质发生溶剂化作用。
3.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于:所述的惰性有机溶剂为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的醇盐为甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾等，优选为叔丁醇钠或叔丁醇钾，更优选为叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于:反应温度为至少为30℃，优选反应温度范围为35℃至200℃，压力为常压。
6.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于:式Ⅰ酮化合物和式Ⅱ酯化合物的摩尔比宜小于1，优选为1:1.1~5。
7.根据权利要求1所述的一种β-二酮化合物的制备方法，其特征在于:所述的式Ⅰ酮化合物为丁酮，式Ⅱ酯化合物丙酸甲酯或丙酸乙酯，式Ⅲβ-二酮化合物为3,5-庚二酮。
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