CN107998127B - 2h-1-苯并吡喃-2-酮在制备抑制淋巴细胞增殖药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药学领域,通过对2H‑1‑苯并吡喃‑2‑酮的实验研究,首次发现2H‑1‑苯并吡喃‑2‑酮可明显对抗刀豆蛋白A(ConA)诱导的T淋巴细胞增殖、脂多糖(LPS)诱导的B淋巴细胞增殖及巨噬细胞毒性,可降低LPS诱导的B淋巴细胞表面B细胞活化因子受体(BAFF‑R)CD268的表达及髓来源DC细胞和LPS诱导的原代DC细胞表面共刺激分子CD86的表达,具有免疫抑制作用及抗炎作用。同时对多种癌细胞系的增殖具有明显抑制作用,可用于制备免疫抑制剂及抗炎、抗癌药物。
Description
本专利申请是2015104140852号专利申请的分案申请,2015104140852号专利申请的申请日是:2015年7月15日,其发明创造名称为:2H-1-苯并吡喃-2-酮在制备药物中的应用。
技术领域
本发明属于医药领域,涉及化合物在制备免疫抑制剂及抗炎、抗癌药物方面的应用。
背景技术
免疫抑制剂是针对免疫系统具有抑制作用的药物,不同的具体药物分别作用于免疫反应及免疫调节的不同环节,在临床上可用于自身免疫性疾病的治疗和防止器官移植手术产生的排斥反应。免疫抑制剂主要分为以下几种:(1)化学制剂类,如烷化剂类的氮芥;(2)激素类,如糖皮质激素;(3)真菌代谢产物,如环孢素A(cyclosporinA,CsA);(4)中药及其有效成分。[参考文献:Mann,J.Natural products as immunosuppressiveagents.Nat.Prod.Rep.2001,18,417-430.]
CD268(BAFF-R)是B细胞活化因子(BAFF)的特异性受体,BAFF属于肿瘤坏死因子(TNF)家族中的成员,研究发现BAFF在B细胞的成熟和存活、免疫应答、自身免疫性疾病中发挥重要的作用。BAFF属于II型跨膜蛋白,以同源三聚体的形式发挥生物学作用,BAFF主要在外周血单个核细胞、淋巴结、脾脏和胸腺中表达。BAFF可通过激活NF-κB途径介导B细胞存活,NF-κB能诱导Bcl-2的生成,而Bcl-2家族成员能控制细胞凋亡进程,进一步介导自身反应性细胞的生存,产生自身抗体。[参考文献Mackay F,Browning JL.BAFF:a fundamentalsurvival factor for B cells.Nat Rev Immunol.2002Jul;2(7):465-75.]
CD86(B7-2)主要表达于抗原递呈细胞:如单核巨噬细胞,树突状细胞(Dentriticcells,DCs)及B细胞等细胞表面,通过与T细胞表面的CD28分子结合,为T细胞的活化提供第二信号,促进T细胞增殖分化。初始T细胞表面的CD28与APC上的CD86结合后能够为T细胞激活提供共刺激信号,可促进T细胞增殖、阻止T细胞凋亡、产生T细胞趋化因子;可以上调IL-2,增强细胞因子分泌;上调CD40L表达和CTLA-4的mRNA水平,还可增强T细胞对超抗原的敏感性,介导CTL对靶细胞的效应功能及介导T、B细胞间的粘附,促进体液免疫应答等。[参考文献:David M.Sansom.What's the difference between CD80and CD86?Trends inImmunology.2003,24(6):313-318.]
炎症本身也是一种免疫反应,因此,免疫抑制剂多具有抗炎作用。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞是常见研究炎症反应的模型。巨噬细胞在脂多糖LPS刺激下,可促使炎症因子如一氧化氮(nitric oxide,NO)的分泌。一氧化氮(NO)是细胞之间信息传递的调节因子,具有介导细胞免疫和炎症反应的作用。当机体发生炎症反应,致炎物质和炎症介质会增加NO的合成和释放。过量的NO及其稳定性衍生物过氧亚硝基阴离子对细胞具有毒性作用。[参考文献:Gang Chen,Kai-KaiLi Chak-HeiFung.Er-Miao-San,a traditional herbal formula containing RhizomaAtractylodis and Cortex Phellodendri inhibits inflammatory mediators in LPS-stimulated RAW264.7macrophages through inhibition of NF-κB pathway and MAPKsactivation.[J]Journal of Ethnopharmacology.2014,154,711-718.]
Toll样受体做为一种重要的模式识别受体,在生物体免疫反应中,是先天免疫和后天免疫的纽带。Toll样受体参与生物体的先天性免疫反应和炎症反应,并且在组织修复方面发挥着重要作用。目前研究发现,TLR4在生物体中具有多种功能。TLR4在体内能识别外源性或内源性等多种病原相关分子模式,如脂多糖(LPS),热休克蛋白(heat-shockproteins,HSP),紫杉醇,肽聚糖等。同时针对不同的病原相关分子模式激活下游不同的免疫效应。早期研究认为TLRs特异性参与免疫反应,但最新研究表明,在多种肿瘤组织和肿瘤细胞系中TLR4表达不一致。Kell等研究发现TLR4激活后可以促进肿瘤细胞分泌多种炎症因子,避免CTL和NK细胞的免疫攻击,造成肿瘤细胞的免疫逃避,促进肿瘤细胞生长;抑制TLR4的激活则会延缓肿瘤生长[参考文献:Kelly MG,Alvero AB,Chen R,Silasi DA,AbrahamsVM,Chan S,et al.TLR-4signaling promotes tumor growth and paclitaxelchemoresistance in ovarian cancer[J].Cancer research,2006,66:3859-3868.]。
香豆素是一类重要的杂环化合物,主要存在于天然产物及微生物的代谢产物中。香豆素衍生物具有良好的活性,广泛的应用于生物、医药、分析、染料及光学领域。实验研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多种生物活性,具有潜在的药用价值。其中,滨蒿内酯是香豆素的一种,其具有平喘止咳、利胆、消炎镇痛、降血压、调血脂等多种生物活性。本发明所述化合物为滨蒿内酯的衍生物,具有免疫抑制,抗炎,抗癌的生物活性。[参考文献:郝光,王振国,付文艳.香豆素类化合物抗肿瘤作用研究进展[J]中国中药杂志.2008,18,2016-2019.]
发明内容
本发明的目的是提供2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)在制备药物中的应用,具体是在制备免疫抑制剂及抗炎、抗癌药物方面的应用,还包括在制备抑制T、B淋巴细胞增殖的药物中的应用、在制备促进T、B淋巴细胞凋亡的药物中的应用、在制备抑制T、B淋巴细胞活化的药物中的应用、在制备抑制TLR4受体表达的药物中的应用、在制备抑制炎性因子NO、TNF-α分泌的药物中的应用。
本发明所研究的2H-1-苯并吡喃-2-酮的化学结构如下,可通过全合成或半合成制备得到。合成路线如下:
分子式:C13H12O5分子量:248
本发明通过刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠T淋巴细胞增殖实验及脂多糖(LPS)诱导小鼠B淋巴细胞增殖实验,首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮对T、B淋巴细胞增殖具有抑制作用;通过PI染色后流式分析,确定其能剂量依赖性的增加T、B细胞的凋亡,并能降低LPS诱导的B淋巴细胞表面B细胞活化因子受体(BAFF-R)CD268的表达及髓来源DC细胞和LPS诱导的原代DC细胞表面共刺激分子CD86的表达,从而抑制T、B细胞活化,能用于未来制备免疫抑制剂。本发明通过脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞毒性实验,首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能通过抑制TLR4的激活对抗脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞损伤,并剂量依赖性的减少NO、TNF-α的分泌,能用于制备抗炎药物。本发明通过MTT实验,首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能抑制胰腺癌细胞系BXPC-3,肝癌细胞系HepG2,宫颈癌细胞系Hela的细胞增殖,能用于制备抗癌药物,还能用于制备抑制T、B淋巴细胞增殖的药物、用于制备促进T、B淋巴细胞凋亡的药物、用于制备抑制T、B淋巴细胞活化的药物、用于制备抑制TLR4受体表达的药物以及用于制备抑制炎性因子NO、TNF-α分泌的药物等。
附图说明
图1:ADMC样品的HPLC图谱,由图可知,ADMC的出峰时间为7.7min,且含量最高。根据各种物质的峰面积求得ADMC的纯度为83.26%。
图2:ADMC的1H-NMR图谱,即为化合物ADMC的核磁共振氢谱,由图谱分析各质子信号的化学位移如下图所示:
图3:细胞存活率折线图,为环孢素(CsA)、霉酚酸酯(MMF)、2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对T、B淋巴细胞生存率的影响,ADMC对T、B淋巴细胞的毒性与两种阳性药相比均较小。
图4:T、B淋巴细胞PI染色流式图,为FACS测定2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对T、B细胞周期及凋亡的影响,ADMC对周期基本无影响,但可以剂量依赖性的诱导T、B细胞的凋亡。
图5:B淋巴细胞表型流式图,为FACS测定2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对B淋巴细胞表面抗原分子CD268表达的影响,高剂量的ADMC可抑制CD268的表达,进而抑制B细胞的活化,诱导B细胞的凋亡。
图6:髓来源DC细胞表型流式图,为FACS测定2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对髓来源DC及LPS诱导DC表面抗原分子CD86、MHC-II表达的影响。结果显示LPS诱导的DC表面CD86、MHC-II均有相应的高表达,ADMC对两种DC的MHC-II表达基本无影响,但在较高剂量下可抑制两种DC表面CD86的表达。而CD86参与T细胞的活化相关信号,因此ADMC可抑制T细胞的活化,发挥免疫抑制作用。
图7.细胞因子NO、TNF-α的含量柱状图,即为细胞因子试剂盒检测2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7分泌NO、TNF-α的水平,这两种细胞因子均在炎症的发生、发展中起到关键作用,因此,ADMC具有显著的抗炎作用。
图8:RAW264.7细胞蛋白表达图,为蛋白印迹法测定2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7中TLR4蛋白表达的影响,结果显示LPS可使细胞内TLR4表达量增加,但给与ADMC药物后可降低细胞内TLR4的表达量,因此,2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)可通过阻断TLR4发挥抗炎作用。
图9:药物对不同癌细胞的抑制率折线图,为2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对人胰腺癌细胞系BXPC-3,人肝癌细胞系HepG2,人宫颈癌细胞系Hela,具有抑制作用,而对人正常胰腺导管上皮细胞系HPDE6C7抑制作用较小,因此,2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)具有一定的抗胰腺癌、肝癌、宫颈癌的活性。
具体实施方式
实施例1
2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成及结构鉴定
1材料
1.1试剂
2-羟基-4,5-二甲基苯甲醛购自韶远科技(上海)有限公司;乙酰乙酸乙酯,甲醇(高效液相色谱法),哌啶,氘代甲醇购自国药集团有限公司;纯净水,购自哇哈哈集团有限公司。
1.2仪器
Bruker AM-400(400MHz)型核磁共振仪,购自瑞士布鲁克股份公司;高效液相色谱仪(G4288C,1220LC系统VL),购自美国安捷伦科技有限公司
2方法
2.1合成方法
2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛(2g)与过量的乙酰乙酸乙酯混合,加入冷却的哌啶0.5ml,在室温以下的温度反应,24h后在乙酸乙酯中析出黄色物质即为产物。
2.2高效液相色谱(HPLC)测定纯度
色谱条件:色谱柱Agilent TC-C18柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为水(A)-甲醇(B),等度洗脱,水:甲醇=48:52;柱温25±0.8℃;体积流量0.8ml/min;检测波长340nm;洗脱时间20min;进样量20μl。样品重复测定3次。
样品准备:用100%甲醇溶解成0.25mg/ml的溶液,用0.22μm的微孔滤膜过滤。
2.3 1H核磁共振法验证化合物结构
样品准备:11mg化合物溶于1ml氘代甲醇中。
3实验结果
3.1纯度测定:根据HPLC方法测得化合物ADMC纯度为83.26%。具体结果见图1。
3.2结构验证:化合物ADMC为黄色结晶粉末,进行核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz,CD3OD)分析得化学位移:δ:2.34(3H,S),9.92(1H,S),6.84(1H,S),3.87(3H,S),3.89(3H,S),7.36(1H,S)。分别位于化合物ADMC3位,4位,5位,6位,7位,8位上。具体结果见图2。
实施例2
2H-1-苯并吡喃-2-酮对小鼠淋巴细胞增殖和凋亡及B淋巴细胞、原代DC表面抗原的影响
1材料
1.1动物
BALB/c小鼠,C57BL/6小鼠,从华中科技大学同济医学院动物中心购得,6~8周龄,雄性。
1.2试剂
刀豆蛋白A(Con A),脂多糖(LPS),环孢素A(CsA),霉酚酸酯(MMF)噻唑蓝(MTT)购自美国Sigma公司;RPMI-1640培养基,购自美国HyClone公司,胎牛血清(FBS),双抗,购自美国Gibco公司;PI试剂盒,购自湖北百奥斯公司;GM-CSF,购自美国SAB公司;APC标记的Anti-CD11c流式抗体,FITC标记的Anti-CD86流式抗体,PE标记的Anti-MHC-II流式抗体,购自美国eBioscience公司;FITC标记的Anti-CD19流式抗体,PE标记的Anti-CD268流式抗体,购自德国美天旎公司,DMSO(二甲基亚砜),购自北京鼎国昌盛生物技术有限公司;2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成,用DMSO配制。
1.3仪器
酶联免疫检测仪(MK型,Thermo公司,芬兰),CO2培养箱(HF90型,力康发展有限公司),超净工作台(SW-CJ-2FD双人型(苏州安泰空气技术有限公司),流式细胞仪(美国BD公司)等。
2方法
BALB/c小鼠颈椎脱臼处死,无菌取脾脏无菌滤网研磨过滤,离心5min(4℃,1000r·min-1),弃上清,用红细胞裂解液裂解红细胞后用PBS洗涤2次;用1640培养液(含10%FBS)悬浮脾细胞,使用台盼蓝染色法进行细胞计数,并将细胞调至2×106个/mL,以每孔200μl铺至96孔板。
以丝裂原刀豆蛋白(ConA,5μg·mL-1)刺激T细胞使其增殖或以脂多糖(LPS,10μg·mL-1)刺激B细胞增殖。分组:细胞对照组(含等浓度的DMSO),Con A刺激组或LPS刺激组,2H-1-苯并吡喃-2-酮样品组,环孢素A组(CsA),霉酚酸酯组(MMF)(浓度统一定为2.5,5,10,20,40,80μg·mL-1),各设3个复孔,重复3次。培养44h(37℃,5%CO2,饱和湿度)后加入MTT20μl(0.5mg·mL-1),培养4h,离心6min(1500r·min-1),弃上清后各孔均加DMSO150μl轻微振荡10min,酶标仪492nm测吸光度值(A值)。
根据上述方法刺激T、B淋巴细胞增殖,以2×105个/孔铺至6孔板。分组:0,2.5,10,40μg·mL-1的2H-1-苯并吡喃-2-酮样品组。培养24h(37℃,5%CO2,饱和湿度)后收集细胞,按照PI试剂盒说明书及CD19、CD268流式抗体说明书处理细胞后经流式细胞仪检测。
C57BL/6小鼠颈椎脱臼处死,75%酒精浸泡10min。无菌取股骨与胫骨,浸泡在预先盛有PBS的平皿中。剪去骨两端,用1mL注射器吸取PBS冲洗骨髓腔至骨干变白.将细胞悬液吹匀,并离心6min(1500r·min-1)后用含20ng/ml GM-CSF的1640培养基混悬细胞。调整细胞液的量接种到6孔板中,于37℃,5%CO2,饱和湿度培养箱中培养。48h后全量换液.以后每两天半量换液。培养的第7天收集悬浮细胞即为不成熟的DC,1μg/mL的LPS刺激24~48h,可获得成熟的DC。培养7天后加入0,2.5,10,40μg·mL-1浓度2H-1-苯并吡喃-2-酮作用24h后,收集细胞,按照Anti-CD86,Anti-MHC-II流式抗体说明书加入流式抗体,经流式细胞仪检测。
抑制率(%)=(Con A组A均值-样品组A均值)/(Con A组A均值-细胞对照组A均值)×100%
存活率(%)=样品组A均值/细胞对照组A均值)×100%
SPSS19.0计算IC50值。
3实验结果
首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能明显抑制Con A诱导的T细胞增殖及LPS诱导的B细胞增殖,其IC50值分别是3.500μg/ml,11.272μg/ml。抑制T细胞增殖的阳性药CsA的IC50值是0.063μg/ml,抑制B细胞增殖的阳性药MMF的IC50值是1.653μg/ml。同时,通过三种药物对细胞存活率的影响发现2H-1-苯并吡喃-2-酮对细胞的毒性与两种阳性药相比均较小,具体结果见表1,图3。同时,2H-1-苯并吡喃-2-酮可呈剂量依赖性的诱发T、B细胞的凋亡,较高剂量的2H-1-苯并吡喃-2-酮能降低B淋巴细胞表面CD268,及DC表面CD86的表达。具体结果见图4,图5,图6。
表1各药物抑制T、B细胞的IC50值的比较表
表1为环孢素(CsA)、霉酚酸酯(MMF)、2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)对T、B淋巴细胞抑制作用的IC50值的比较,2H-1-苯并吡喃-2-酮表现出较好的T、B淋巴细胞抑制作用。
实施例3
2H-1-苯并吡喃-2-酮对LPS诱导RAW264.7细胞分泌NO及TNF-α的影响
1材料
1.1细胞系
小鼠单核巨噬细胞RAW264.7细胞系,购自华中科技大学同济医学院细胞实验平台。
1.2试剂
脂多糖(LPS),购自美国Sigma公司;RPMI-1640培养基,购自美国HyClone公司,胎牛血清(FBS),双抗,购自美国Gibco公司;一氧化氮检测试剂盒,购自中国碧云天生物技术研究院;小鼠TNF-α定量分析酶联免疫检测试剂盒,购自上海巧伊生物科技有限公司。TLR4蛋白抗体,购自美国Santa Cruz公司;DMSO(二甲基亚砜),购自北京鼎国昌盛生物技术有限公司;2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成,地塞米松(DXMS),购自美国Sigma公司,均用DMSO配制。
1.3仪器
酶联免疫检测仪(MK型,Thermo公司,芬兰),CO2培养箱(HF90型,力康发展有限公司),超净工作台(SW-CJ-2FD双人型,苏州安泰空气技术有限公司)等。
2方法
取对数期生长的RAW264.7细胞,用细胞刮刮下贴壁细胞,吹打混匀制成细胞悬液,按照每孔2×105个细胞数铺至24孔板,每孔0.5ml。分组:细胞对照组(含等浓度的DMSO),LPS刺激组,2H-1-苯并吡喃-2-酮样品组及地塞米松样品组(浓度统一定为2.5,5,10,20,40,80μg·mL-1),各设3个复孔,重复3次。培养24h(37℃,5%CO2,饱和湿度)后,以LPS诱导巨噬细胞毒性,并与药物同时作用24h。根据一氧化氮检测试剂盒说明书测定样品组NO抑制率及含量,根据TNF-α检测试剂盒说明书测定样品中TNF-α的含量。
将2H-1-苯并吡喃-2-酮作用浓度为0,2.5,5,10μg·mL-1组及LPS刺激组提取细胞总蛋白,用于Western Blot检测TLR4蛋白的表达水平。
NO抑制率(%)=(LPS刺激组A均值-样品组A均值)/(LPS刺激组A均值-细胞对照组A均值)×100%
3实验结果
首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮可明显抑制LPS诱导的巨噬细胞NO及TNF-α的分泌,其中抑制NO分泌的IC50值为31.47μg/ml,并且呈浓度依赖性的抑制TLR4蛋白的表达水平。具体结果见表2,图7,图8。
表2.地塞米松(DXMS)、2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)抑制NO分泌的IC50值比较表
药物名称 | DXMS | ADMC |
NO抑制IC<sub>50</sub>值 | 0.26μg/ml | 31.47μg/ml |
实施例4
2H-1-苯并吡喃-2-酮对BXPC-3,HepG2,Hela细胞增殖的影响
1材料
1.1细胞系
人胰腺癌细胞系BXPC-3,人肝癌细胞系HepG2,人宫颈癌细胞系Hela,人正常胰腺导管上皮细胞系HPDE6C7,购自华中科技大学同济医学院细胞实验平台。
1.2试剂
噻唑蓝(MTT)购自美国Sigma公司;RPMI-1640培养基,购自美国HyClone公司,胎牛血清(FBS),双抗,0.25%胰酶,购自美国Gibco公司;DMSO(二甲基亚砜),购自北京鼎国昌盛生物技术有限公司;2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成,5-氟尿嘧啶(5-FU),购自美国Sigma公司,用DMSO配制。
1.3仪器
酶联免疫检测仪(MK型,Thermo公司,芬兰),CO2培养箱(HF90型,力康发展有限公司),超净工作台(SW-CJ-2FD双人型,苏州安泰空气技术有限公司)等。
2方法
取对数生长期的BXPC-3,HepG2,Hela细胞,胰酶消化细胞,吹打混匀,按每孔5000个细胞数铺至96孔板,每孔200μl。分组:细胞对照组(等浓度DMSO),2H-1-苯并吡喃-2-酮样品组,5-FU样品组(浓度统一定为2.5,5,10,20,40,80μg·mL-1),培养基空白组。培养24h(37℃,5%CO2,饱和湿度)后吸去培养基,加入含不同浓度样品的培养基,继续培养20h后,加入MTT20μL(0.5mg·mL-1),培养4h,离心6min(1500r·min-1),弃上清后各孔均加DMSO150μL轻微振荡10min,酶标仪492nm测吸光度值(A值)。
同样方法检测2H-1-苯并吡喃-2-酮对HPDE6C7细胞系的细胞毒性作用。
抑制率(%)=(细胞对照组A均值-样品组A均值)/(细胞对照组A均值-培养基空白组A均值)×100%
3实验结果
首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能明显抑制BXPC-3,HepG2,Hela细胞的增殖,且对人正常胰腺导管上皮细胞系HPDE6C7毒性较小。因此,2H-1-苯并吡喃-2-酮(ADMC)具有一定的抗胰腺癌、肝癌、宫颈癌的活性。具体结果见图9。
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