CN107998073B - 一种稳定的川陈皮素液体制剂及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的川陈皮素液体制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稳定的川陈皮素液体制剂及其制备方法，它由以下体积份数的成分组成：浓度为1‑10mg/ml的川陈皮素乙醇溶液1‑10份；浓度为10‑50mg/ml的多酚水溶液0.5‑3份；pH＝7‑8的缓冲液50‑150份。本发明利用多酚物质在弱碱性条件下发生的的氧化聚合反应，使其在疏水药物川陈皮素的表面形成一层均匀的亲水性薄膜，不仅起到包埋疏水药物的作用，同时自身是一种热力学稳定体系，从而有效地提高了川陈皮素在水溶液中的稳定性，防止了药物析出产生沉淀。

Description

一种稳定的川陈皮素液体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的川陈皮素液体制剂及其制备方法。
背景技术
一些疏水性极强的药物如川陈皮素等天然多甲氧基黄酮类物质(PMFs)，因为其具有广泛的生物活性，如抗炎症，抗癌，抗氧化，抑制血栓形成，抗动脉硬化，抑制肥胖和改善胰岛素耐受性等作用，近年来引起了化学家和药物化学家的极大关注，尽管这类物质具有良好的生物活性和营养价值，但由于PMFs含有较多的甲氧基团，疏水性较高，导致其水溶性极低且易结晶，从而导致其经口服后生物可利用率低，经口服摄入体内，在小肠中难以被小肠上皮细胞吸收而进入血液循环，大大限制了其营养功效的发挥。
多酚广泛存在于自然界植物组织中，是生物和环境中的重要化合物之一，由于其强抗氧化活性，防止辐射损伤，以及降低慢性和退行性疾病的风险的能力而被广泛应用于生物医药领域。单宁酸和表没食子儿茶素没食子酸酯是最重要的天然多酚，其邻苯三酚结构中的邻位酚羟基很容易被氧化成醌类结构，具有很强的捕捉自由基能力，因此，它们能够自发发生氧化聚合反应，所产生的涂层可以自发地沉积在各种有机和无机基质形成一层均匀的亲水性薄膜。
近年来，多酚和金属离子的交联膜被广泛应用于生物医药领域，作为药物递送的载体。申桂芝(Shen et al,2016)制备了单宁酸-铁离子的交联膜，包埋紫杉醇纳米粒子，有效提高了其抗癌活性，CN106310977A公开了一种用单宁酸和Fe3+共涂制备复合纳米滤膜的方法，CN105949330A公开了一种利用单宁酸和氯化铁溶液处理纳米微晶纤维素，得到一种纳米微晶纤维素疏水化改性的方法。
李真顺(Li，2015)制备的羧甲基纤维素-溶菌酶体系用来包载疏水药物，梁宏闪(Liang et al,2015)利用玉米醇溶蛋白和壳聚糖制备的纳米粒子包载疏水药物，这些方法都存在负载容量低的缺点，在已公开的研究文献和专利中，还未见采用多酚直接包埋疏水药物以提高稳定性的报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种疏水性药物川陈皮素的液体制剂及其制备方法，旨在克服目前川陈皮素在液体中的稳定性差，生物利用率低的缺陷。
本发明提供的一种稳定的川陈皮素液体制剂，它由以下体积份数的成分组成：
浓度为1-10mg/ml的川陈皮素乙醇溶液 1-10份
浓度为10-50mg/ml的多酚水溶液 0.5-3份
pH＝7-8的缓冲液 50-150份。
优选地，所述液体制剂由以下体积份数的成分组成：
浓度为1-10mg/ml的川陈皮素乙醇溶液 5份
浓度为10-50mg/ml的多酚水溶液 1份
pH＝7-8的缓冲液 100份。
优选地，所述多酚为柿子单宁、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶多酚、没食子酸、焦儿茶酚中的一种或一种以上的组合。
进一步优选地，所述多酚为单宁酸。
优选地，所述川陈皮素乙醇溶液的浓度为7mg/ml。
优选地，所述多酚水溶液的浓度为40mg/ml。
优选地，所述缓冲液的pH＝7.7。
本发明的有益效果是：
(1)本发明利用多酚物质在弱碱性条件下发生的的氧化聚合反应，使其在疏水药物川陈皮素的表面形成一层均匀的亲水性薄膜，不仅起到包埋疏水药物的作用，同时自身是一种热力学稳定体系，从而有效地提高了川陈皮素在水溶液中的稳定性，防止了药物析出产生沉淀。
(2)本发明提供的川陈皮素液体制剂在室温条件下静置6个月后溶液仍保持澄清透明，而普通的川陈皮素溶液2天后就产生了沉淀，5天后溶液发生混浊。
(3)由于天然多酚物质大多具有的优良的抗氧化、抗辐射等功能特性，因此本发明提供的川陈皮素液体制剂可广泛应用于生物医药领域以扩大川陈皮素的应用范围。
(4)本发明还具有制备工艺简单、周期短、成本低等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
将川陈皮素溶无水乙醇溶解，制成浓度为7mg/ml川陈皮素乙醇溶液；分别取柿子单宁、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶多酚、没食子酸、焦儿茶酚用超纯水溶解，制成浓度为40mg/ml的多酚水溶液；在磁力搅拌的条件下，将500μl川陈皮素乙醇溶液以移液枪滴加的方式快速打入pH＝7.7的10ml的磷酸盐缓冲液中，再加入100μl 多酚水溶液，放置于25℃的空气摇床中，摇晃48h以达到平衡。
检测：(1)将所得的溶液通过动态光散射仪检测平均粒径，粒径越小则溶解性越好，药物越不容易析出；(2)采用动态光散射仪测定聚合物分散性指数(PDI)，PDI越大，分子量分布越宽则溶液越不稳定；PDI越小，分子量分布越均匀则溶液越稳定。(3)将溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法测定川陈皮素的包封率，包封率越高溶液越稳定。
表1不同种类的多酚对川陈皮素溶液的粒径、PDI和包封率的影响
Figure BDA0001450165800000031
从以上检测数据可以看出，本发明制备的川陈皮素液体制剂平均粒径在280-390nm 之间，PDI小于0.5，川陈皮素的包封率高于70％，属于热力学稳定体系。
实施例2
将川陈皮素溶无水乙醇溶解，制成浓度为7mg/ml川陈皮素乙醇溶液；取单宁酸用超纯水溶解，制成浓度为40mg/ml的多酚水溶液；在磁力搅拌的条件下，将500μl川陈皮素乙醇溶液以移液枪滴加的方式快速打入pH＝7.7的10ml的磷酸盐缓冲液中，再分别加入50、100、150、200、250、300μl多酚水溶液，使川陈皮素乙醇溶液与多酚水溶液的体积比分别为10：1、10：2、10：3、10：4、10：5、10：6，放置于25℃的空气摇床中，摇晃48h以达到平衡。
表2不同用量的多酚对川陈皮素溶液的粒径、PDI和包封率的影响
多酚用量 平均粒径(nm) PDI 包封率(％)
10：1 314 0.27 88.3
10：2 282 0.23 91.7
10：3 306 0.25 92.1
10：4 319 0.29 92.4
10：5 337 0.33 92.6
10：6 342 0.37 92.9
实施例3
将川陈皮素溶无水乙醇溶解，制成浓度为7mg/ml川陈皮素乙醇溶液；取单宁酸用超纯水溶解，制成浓度为40mg/ml的多酚水溶液；在磁力搅拌的条件下，将500μl川陈皮素乙醇溶液以移液枪滴加的方式分别快速打入pH＝7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0 的10ml的磷酸盐缓冲液中，再加入150μl多酚水溶液，放置于25℃的空气摇床中，摇晃48h以达到平衡。
表3不同pH对川陈皮素溶液的粒径、PDI和包封率的影响
pH 平均粒径(nm) PDI 包封率(％)
7.0 347 0.37 85.7
7.2 334 0.34 88.3
7.4 313 0.28 90.3
7.6 289 0.24 92.4
7.8 293 0.25 92.1
8.0 322 0.29 86.9
实施例4
将川陈皮素溶无水乙醇溶解，制成浓度分别为1、3、5、7、9mg/ml川陈皮素乙醇溶液；取单宁酸用超纯水溶解，制成浓度为40mg/ml的多酚水溶液；在磁力搅拌的条件下，将500μl川陈皮素乙醇溶液以移液枪滴加的方式分别快速打入pH＝7.7的10ml的磷酸盐缓冲液中，再加入150μl多酚水溶液，放置于25℃的空气摇床中，摇晃48h以达到平衡。
表4不同川陈皮素乙醇溶液浓度对川陈皮素溶液的粒径、PDI和包封率的影响
川陈皮素乙醇溶液浓度 平均粒径(nm) PDI 包封率(％)
1mg/ml 334 0.34 88.1
3mg/ml 328 0.31 89.7
5mg/ml 319 0.29 91.6
7mg/ml 306 0.25 92.1
9mg/ml 315 0.30 91.8
实施例5
将川陈皮素溶无水乙醇溶解，制成浓度分别为7mg/ml川陈皮素乙醇溶液；取单宁酸用超纯水溶解，制成浓度分别为10、20、30、40、50mg/ml的多酚水溶液；在磁力搅拌的条件下，将500μl川陈皮素乙醇溶液以移液枪滴加的方式分别快速打入pH＝7.7的 10ml的磷酸盐缓冲液中，再加入150μl多酚水溶液，放置于25℃的空气摇床中，摇晃 48h以达到平衡。
表5不同多酚溶液浓度对川陈皮素溶液的粒径、PDI和包封率的影响
多酚溶液浓度 平均粒径(nm) PDI 包封率(％)
10mg/ml 327 0.38 86.1
20mg/ml 319 0.35 88.6
30mg/ml 312 0.31 91.3
40mg/ml 306 0.25 92.1
50mg/ml 308 0.24 92.3

Claims (2)

1.一种稳定的川陈皮素液体制剂，其特征在于由以下体积份数的成分组成：
浓度为7mg/ml的川陈皮素乙醇溶液 5份
浓度为40mg/ml的单宁酸水溶液 1份
pH＝7.7的缓冲液 100份。
2.如权利要求1所述川陈皮素液体制剂的制备方法，其特征在于：将浓度为7mg/ml的川陈皮素乙醇溶液加入到pH＝7.7的缓冲液中，再加入浓度为40mg/ml的单宁酸水溶液，使单宁酸在弱碱性条件下发生氧化聚合反应，并在疏水药物川陈皮素的表面形成一层均匀的亲水性薄膜，不仅起到包埋疏水药物的作用，同时自身是一种热力学稳定体系，从而有效地提高了川陈皮素在水溶液中的稳定性，防止了药物析出产生沉淀。
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