CN107973781A - 具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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时蕾
徐晶晶
杜鸿志
袁胜涛
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Abstract

本发明公开了具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用，该新型喹啉类化合物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为：

Description

具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明属于具有逆转肿瘤细胞耐药活性的化合物技术领域，具体涉及一种具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内的危害人类健康的疾病，美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布的最新数据显示，2017年美国将出现新发癌症病例1688780例，癌症死亡病例600920例，位居美国第二大死因。2016年1月25日，《CA：A Cancer Journal for Clinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。在中国，癌症已成为疾病死因之首，癌症已成为非常重要的公共健康问题。
化疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但是多药耐药(multidrug-resistance，MDR)现象的产生限制了许多抗癌药物的临床使用。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他的结构不同、作用机理不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也会产生耐药性现象。研究表明MDR是导致50％以上肿瘤患者化学治疗失败的原因，是困扰肿瘤药物治疗的关键性难题[2]，如何逆转肿瘤细胞的多药耐药成为提高化疗效果亟待解决的问题。
P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)于20世纪70年代在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢 (Chinese hamster ovary cells，CHO)细胞中发现，它是ATP结合盒(ATP-bindingcassette,ABC) 膜转运系统超家族成员之一[3]。P-糖蛋白的分子量为170kD，其中1220个氨基酸构成2 个对称的串联重复序列，另60个氨基酸构成的多肽为两者之间的连接区。P-糖蛋白是ATP 偶联的跨膜蛋白，能利用ATP水解释放的能量将疏水性药物转运至细胞外，或直接从细胞膜排除药物，使得细胞内药物浓度低于杀伤浓度而产生多药耐药。对P-gp逆转剂的作用机制研究可为逆转P-gp机制导致的肿瘤多药耐药性提供一定思路。
随着对MDR尤其是P-糖蛋白分子基础和作用机制研究的不断深入，新的MDR逆转剂不断在实验和临床上被应用。目前针对P-糖蛋白的抑制剂的开发己历经三代[4]。
20世纪80年代人们发现了第一代P-糖蛋白抑制剂，主要包括他莫昔芬、环孢素A、氯丙嗪、维拉帕米、奎宁、硝苯地平、噻吩嗪、三茴香基氯乙烯等，其中环孢素A与钙通道阻滞剂维拉帕米是典型代表。在体外实验中，第一代P-糖蛋白抑制剂可以较好逆转肿瘤细胞MDR。但在体内试验中，仅有少数药物对肿瘤耐药有效，且毒性很大，不能达到有效抑制MDR所需的浓度。此类药物通常缺乏P-糖蛋白的特异性，会产生较严重的副作用，如维拉帕米的心脏毒性、环孢素A的肾毒性及免疫抑制作用等。因此，第一代P-糖蛋白抑制剂作为逆转剂的临床应用受到很大程度的限制[5]。
为降低毒性和提高疗效，研究者对第一代P-糖蛋白抑制剂结构进行修饰，开发出了第二代耐药逆转剂。第二代P-糖蛋白抑制剂分为两种：其中一种是第一代P-糖蛋白抑制剂的同系物，如环孢菌素类似物伐司朴达(valspodar，PSC833)、比利考达(VX710)、右旋维拉帕米(dexverapamil)、右旋尼古地平(dexniguldipine)以及奎尼丁类似物MS-209和托瑞米芬 (toremifene)。另一种是新结构化合物，如S-9788、GF-12918、VX-710等。PSC833和P-糖蛋白的亲和力较高，但是P-糖蛋白转运PSC833的速度非常慢，尽管PSC833对P-糖蛋白是一个有效的抑制剂，但PSC833同时也是人体中主要药物代谢酶－细胞色素氧化酶 P4503A4(CYP3A4)的底物，它在抑制P-糖蛋白的同时，对CYP3A4降解的药物底物的清除有额外的影响，因此，与PSC833联用能够加强这些抗癌药物的毒性反应，需要降低剂量以保证病人的安全。PSC833的主要毒性是病人站立不稳(运动失调)。这些毒副作用和不可预知的药代动力学反应制约了第二代P-糖蛋白抑制剂的临床应用[6]。
近年来，随着化学信息学、计算化学、分子药理学及组合化学的发展，多药耐药抑制剂的研究获得飞速发展，现已研制出第三代P-糖蛋白抑制剂，其对P-糖蛋白更具特异性，作用更强。第三代P-糖蛋白抑制剂的主要代表物有Tariquidar(XR9576)、 Zosuquidar(LY335979)、S9788、FC020326、粉防己碱(Tetrandrine)、Laniquidar(R101933) 和Elacridar(GFl20918)等。与第二代P-糖蛋白抑制剂相比，基本消除了上述两个缺陷，即对细胞色素P450同工酶3A4没有影响，其与细胞毒药物同时使用时对药物代谢没有影响并且由于第三代P-糖蛋白抑制剂对P-糖蛋白有高度的特异性，所以不会对其它ABC家族的转运蛋白产生抑制作用，从而避免产生其它副作用[7]。更为重要的是，在临床使用过程中，多数第三代P-糖蛋白抑制剂能够很大程度地降低由于影响其它转运蛋白的活性而导致的抗癌药物药理活性的改变。这类非竞争性P-糖蛋白抑制剂的出现，极大地促进了多药耐药逆转剂的研究，有效提高了抗癌药物的化疗药效。由于前3代P-gp小分子抑制剂的临床功效不甚理想，至今尚无专用于逆转肿瘤MDR的P-gp抑制剂获准上市，国内外学者对肿瘤MDR逆转剂研发策略的探索也呈现多元化趋势[8]。
我们设计的喹啉衍生物是在第三代PGP抑制剂的结构基础上进行了结构调整和修饰，初步活性实验数据表明此类结构具有较好的逆转肿瘤细胞耐药活性。
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发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物及其合成方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物，其特征在于该新型喹啉类化合物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为： 其中R为Me-或OMe-。
本发明所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：
本发明所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：
(1)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a的合成
在氮气保护下将2-溴吡啶加入到含有干燥乙醚的三颈瓶中，将体系降温至-78℃，再向体系中滴加正丁基锂反应，然后将溶解在干燥四氢呋喃的1a化合物滴加到反应体系中，升温至-70℃反应，反应结束后加水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到2a化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物2a化合物；
(2)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3a的合成
将2a化合物溶解到无水乙醇中，加入硼氢化钠于0℃反应，反应结束后，加入水淬灭反应，体系有白色沉淀析出，抽滤并真空干燥得到产物3a化合物；
(3)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)甲醇4a的合成
将3a化合物溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护和冰浴条件下加入氢化钠搅拌10min，再滴加碘甲烷，然后升温至25℃搅拌反应1h，反应结束后加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到4a的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物4a化合物；
(4)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5a的合成
将4a化合物溶解到甲醇中，加入二氧化铂和浓盐酸，在氢气下反应，反应结束后抽滤得到5a化合物的甲醇滤液，减压蒸馏得到产物5a化合物；
(5)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6a1、6a2的合成
将5a化合物溶解到四氢呋喃中，冰浴下滴加三乙胺和二碳酸二叔丁酯后于室温搅拌反应过夜，反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，采用柱色谱分离化合物得到一对非对映异构体6a1化合物或6a2化合物，极性小的命名为 6a1化合物，极性较大的命名为6a2化合物；
(6)4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉7a1、7a2的合成
将6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加盐酸于30℃进行脱保护基反应，反应结束后蒸干溶剂后抽滤，将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体7a1化合物或7a2化合物的水解产物。
本发明所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物作为抑制剂用于逆转肿瘤细胞多药耐药活性，该新型喹啉类化合物与抗癌药物长春藤新碱VCR联合用药具有良好的抗肿瘤活性。
本发明所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物具有结构简单、合成路线简便、原料易得及反应条件温和等优点，该新型喹啉类化合物具有良好的逆转肿瘤耐药活性，与已知的常用抗癌药物一起能够起到降低癌细胞的耐药性，从而提高化疗药物杀死癌细胞的效率，进而可能延长癌症患者的生存时间。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
1、新型喹啉类化合物的合成
具体实验步骤(以如下化合物为例)：
1.1(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a的合成：
在氮气保护下将2-溴吡啶(4.0eqv)加入含有干燥乙醚的三颈瓶中，将体系降温至-78℃，再向体系中滴加正丁基锂(2.5mol/L，4.0eqv)，反应约30min，然后将溶解在干燥四氢呋喃的1a化合物(1.0eqv)缓慢滴加到反应体系中，此时升温至-70℃反应，反应结束后加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到2a 化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物(石油醚：乙酸乙酯＝9:1)得到产物2a化合物，产率80％。
1.2(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3a的合成：
将2a化合物(1.0eqv)溶解到无水乙醇中，加入硼氢化钠(2.0eqv)，于0℃反应，反应结束后加入水淬灭反应，体系有白色沉淀析出，抽滤并真空干燥得3a产物，产率98％。
1.3(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)甲醇4a的合成：
将3a化合物(1.0eqv)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护和冰浴条件下加入氢化钠(1.5eqv)搅拌10min，再缓慢滴加碘甲烷(1.2eqv)，然后缓慢升温至25℃搅拌反应1 h，反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到4a化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到产物4a化合物，产率85％。
1.4 2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5a的合成：
将4a化合物(1.0eqv)溶解到甲醇中，加入二氧化铂(0.3eqv)和浓盐酸，在氢气下反应，反应结束后抽滤得到5a化合物的甲醇滤液，减压蒸馏得到产物5a化合物，产率95％。
1.5 2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6a1，6a2的合成：
将5a化合物(1.0eqv)溶解到四氢呋喃中，冰浴条件下滴加三乙胺和二碳酸二叔丁酯后室温下搅拌反应过夜。反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，采用柱色谱分离化合物(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得到一对非对映异构体6a1 化合物或6a2化合物，极性小的命名为6a1化合物，极性较大的命名为6a2化合物，产率75％。
1.6 4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉7a1、7a2的合成：
将6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加盐酸(2mol/L，1eqv)于30℃进行脱保护基反应，反应结束后蒸干溶剂后抽滤，将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体7a1 化合物或7a2化合物的水解产物，产率为97％。
已获得的化合物结构：
化合物的数据表征：
4-(甲氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(4a)
White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(dd,J＝16.6,7.2 Hz,4H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.18 (dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.08(s,1H),3.90(s,3H),3.55(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.87(s),159.97(s),156.78(s),149.06(s),148.70(s),146.40(s), 137.01(s),132.36(s),130.18(s),129.23(s),129.01(s),125.96(s),124.76(s),124.07(s), 122.94(s),121.63(s),115.80(s),114.21(s),83.65(s),77.28(s),77.06(s),76.85(s),57.70(s), 55.42(s)。
(甲氧基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6a1，6a2)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(dd,J＝22.3,8.5 Hz,3H),7.81(s,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H), 5.10(s,1H),4.63(s,1H),4.11(dt,J＝17.4,8.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),3.23–3.11 (m,1H),2.12(d,J＝11.6Hz,1H),1.78(s,1H),1.71(d,J＝11.9Hz,2H),1.52(d,J＝79.2Hz, 9H),1.20(s,1H),0.96(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.08(s), 154.82(s),148.94(s),145.88(s),139.46(s),137.19(s),130.60(s),129.68(s),129.35(s), 127.69(s),126.16(s),125.92(s),124.11(s),81.84(s),79.48(s),77.48(s),77.16(s),76.84(s), 57.85(s),28.09(s),27.05(s),25.14(s),21.49(s),19.69(s)。
4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(7a1、7a2)
Yellow solid.M.p.＝177-179℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.72(d,J＝8.4 Hz,1H),8.62(d,J＝7.8Hz,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.09(s,1H),8.02(t,J＝7.8Hz,1H), 7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),5.90(s,1H),5.75(s,1H),3.90(s,3H),3.49(d, J＝13.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.23(d,J＝11.8Hz,1H),3.03–2.91(m,1H),1.73–1.57(m, 4H),1.46(d,J＝12.2Hz,1H),1.33–1.21(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.45(s), 154.22(s),131.05(s),128.24(s),124.85(s),124.61(s),114.74(s),78.24(s),58.16(s),55.73(s), 44.08(s),21.81(s),21.69(s),21.27(s).HRMS(ESI):ExactMass for C23H26N2O2[M+H]+ requires m/z 363.2067,found m/z 363.2071。
4-(甲氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-(对甲苯基)喹啉(4b)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.3Hz,1H),8.22(d,J＝6.8Hz,2H),8.16(t,J＝8.6Hz,3H),7.69–7.57(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(dd,J＝6.8,5.4Hz,1H),6.11(s,1H),3.55(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.03(s),157.23(s),149.09(s),148.76(s),146.53(s),139.50(s),137.03(d,J＝1.8 Hz),130.37(s),129.60(s),129.27(s),127.60(s),126.17(s),125.01(s),124.14(s),122.97(s), 121.65(s),116.15(s),83.70(s),77.48(s),77.16(s),76.84(s),57.72(s),21.42(s)。
(甲氧基(2-(对甲苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6b1、6b2)
White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(s,1H),7.71(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.5 Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(s,1H),4.63(t,J＝5.0Hz,1H),4.10(s,1H),3.30(s,3H), 3.18(td,J＝13.1,3.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.12(d,J＝10.8Hz,1H),1.80(d,J＝12.4Hz,1H), 1.70(d,J＝17.6Hz,2H),1.61(d,J＝12.6Hz,1H),1.56–1.45(m,2H),1.05(s,8H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ157.08(s),154.82(s),148.94(s),145.88(s),139.46(s),137.19(s),130.60 (s),129.68(s),129.35(s),127.69(s),126.16(s),125.92(s),124.11(s),81.84(s),79.48(s), 77.48(s),77.16(s),76.84(s),57.85(s),28.09(s),27.05(s),25.14(s),21.49(s),19.69(s)。
4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(对甲苯基)喹啉(7b1、7b2)
Yellow solid.M.p.＝134-136℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(d,J＝8.4Hz,1H), 8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝9.6Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz, 2H),8.06(s,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.87 (s,1H),5.75(s,1H),3.48(d,J＝11.0Hz,1H),3.43(s,3H),3.23(d,J＝11.8Hz,1H),2.97(d,J ＝11.4Hz,1H),2.43(s,3H),1.63(dd,J＝25.0,12.6Hz,4H),1.42(d,J＝12.6Hz,1H),1.33– 1.19(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.96(s),131.87(s),129.75(s),128.53(s), 127.98(s),125.04(s),124.36(s),117.39(s),58.18(s),58.08(s),54.99(s),44.08(s),21.70(s), 21.27(s),21.08(s).HRMS(ESI):Exact Mass forC23H26N2O[M+H]+requires m/z 347.2118, found m/z 347.2118。
2、新型喹啉化合物的逆肿瘤细胞多药耐药活性研究
2.1肿瘤细胞耐药性的确定
细胞株：敏感性和耐药性人源性口腔表皮样癌细胞，KB和KB/VCR；
实验方法：MTT法；
实验步骤：
(1)取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25wt％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(2～4)×104个/mL，制成细胞悬液；
(2)取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养；
(3)24小时后，加入受试药物(20μL/孔)，培养72小时；
(4)将MTT试剂加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中孵育4小时；
(5)吸去上清液，加入DMSO(150-200μL/孔)，平板摇床上振摇至甲瓒完全溶解；
(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算相应的细胞抑制率。
实验结果见表1：
表1KB、KB/VCR的细胞抑制率
结论：KB/VCR细胞株的耐药倍数为55-65倍。
2.2逆转肿瘤多药耐药化合物的筛选
实验方法：流式细胞术；
实验步骤：
(1)取处于指数生长期状态良好的细胞，加入0.25wt％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(2～4)×104个/mL，制成细胞悬液；
(2)取细胞悬液接种于12孔板上，1mL/孔，置恒温CO2培养箱中培养；
(3)24小时后，更换无血清的培养基，并加入受试药物和阳性药(Verapamil维拉帕米)100μL/ 孔，培养4小时；
(4)然后加入5μg/ml rhodamine 123，避光37℃孵育1小时；
(5)用4℃预冷的PBS缓冲液洗涤细胞，0.25％胰蛋白酶消化使贴壁细胞脱落后，用4℃预冷的PBS缓冲液重悬细胞；
(6)使用流式细胞仪进行检测。
实验结果见表2：
表2 7a1化合物、7a2化合物、7b1化合物对rhodamine 123的胞内蓄积作用
结论：使用流式细胞术从第二批化合物中筛选出抑制rhodamine 123的胞内蓄积作用：其中7a1化合物、7b1化合物、7b2化合物抑制rhodamine 123的胞内蓄积作用显著大于阳性对照药Verapamil维拉帕米，其作用超过维拉帕米60倍以上。
2.3验证化合物的耐药逆转作用
2.3.1测试化合物的抗肿瘤活性及确定其耐药活性实验的的浓度。
实验方法：MTT；
实验步骤：
(1)取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25wt％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(2～4)×104个/mL，制成细胞悬液；
(2)取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养；
(3)24小时后，加入受试药物(20μL/孔)，培养72小时；
(4)将MTT试剂加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中孵育4小时；
(5)吸去上清液，加入DMSO(150-200μL/孔)，平板摇床上振摇至甲瓒完全溶解；
(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算相应的细胞抑制率。
通过MTT实验法测试了甲基喹啉化合物7系列在不同浓度下(1.0μM、2.5μM、5μM、10μM)的抗肿瘤活性见下表3，根据实验结果选择化合物抗肿瘤抑制率≤10％的浓度进行下一步逆转肿瘤耐药倍数的实验。其中选择7a1的测试浓度为2.5μM，7b1的测试浓度为10 μM。
表3甲基喹啉化合物7系列在不同浓度下的抗肿瘤活性
2.3.3 7a1化合物和7b1化合物逆转肿瘤耐药倍数的测定
实验方法：MTT；
实验步骤：
(1)取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25wt％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(2～4)×104个/mL，制成细胞悬液；
(2)取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养；
(3)24小时后，分别加入候选化合物和化疗药物(20μL/孔)，培养72小时；
(4)将MTT试剂加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中孵育4小时；
(5)吸去上清液，加入DMSO(150-200μL/孔)，平板摇床上振摇至甲瓒完全溶解；
(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算相应的细胞抑制率。实验结果见表4：
表4两个化合物联合长春新碱(VCR)逆转肿瘤耐药倍数，n>3
实验结论：实验结果表明7a1化合物和7b1化合物逆转肿瘤耐药的作用高于阳性药Verapamil的化合物，其联合长春新碱VCR逆转肿瘤耐药倍数在6.92-10.11之间，具有较显著的逆肿瘤耐药活性。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物，其特征在于该新型喹啉类化合物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为：
其中R为Me-或OMe-。
2.一种权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：
3.根据权利要求2所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：
(1)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲酮2a的合成
在氮气保护下将2-溴吡啶加入到含有干燥乙醚的三颈瓶中，将体系降温至-78℃，再向体系中滴加正丁基锂反应，然后将溶解在干燥四氢呋喃的1a化合物滴加到反应体系中，升温至-70℃反应，反应结束后加水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到2a化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物2a化合物；
(2)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡啶-2-基)甲醇3a的合成
将2a化合物溶解到无水乙醇中，加入硼氢化钠于0℃反应，反应结束后，加入水淬灭反应，体系有白色沉淀析出，抽滤并真空干燥得到产物3a化合物；
(3)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(哌啶-2-基)甲醇4a的合成
将3a化合物溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护和冰浴条件下加入氢化钠搅拌10min，再滴加碘甲烷，然后升温至25℃搅拌反应1h，反应结束后加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到4a的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物4a化合物；
(4)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5a的合成
将4a化合物溶解到甲醇中，加入二氧化铂和浓盐酸，在氢气下反应，反应结束后抽滤得到5a化合物的甲醇滤液，减压蒸馏得到产物5a化合物；
(5)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6a1、6a2的合成
将5a化合物溶解到四氢呋喃中，冰浴下滴加三乙胺和二碳酸二叔丁酯后于室温搅拌反应过夜，反应结束后加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，采用柱色谱分离化合物得到一对非对映异构体6a1化合物或6a2化合物，极性小的命名为6a1化合物，极性较大的命名为6a2化合物；
(6)4-(甲氧基(哌啶-2-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉7a1、7a2的合成
将6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加盐酸于30℃进行脱保护基反应，反应结束后蒸干溶剂后抽滤，将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体7a1化合物或7a2化合物的水解产物。
4.权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的新型喹啉类化合物作为抑制剂用于逆转肿瘤细胞多药耐药活性，该新型喹啉类化合物与抗癌药物长春藤新碱VCR联合用药具有良好的抗肿瘤活性。
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